CN101035521A - 用于治疗cns障碍的新型环状或非环状丙烯酮 - Google Patents
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Abstract
本发明的涉及新的环状或非环状丙烯酮的衍生物及其药物可接受的盐。本发明的进一步涉及制备此类化合物的方法。本发明化合物可用作药物。
Description
发明领域
本发明涉及新型亲代谢性谷氨酸盐受体(mGluR)调节剂，其合成的方法和通过施用该物质来治疗和/或预防神经障碍的方法。
发明背景
神经刺激(Neuronal stimuli)由中枢神经系统(CNS)通过由神经元释放的神经递质的交互作用来传导，神经递质对另一神经元的神经受体具有特异性作用。
L-谷氨酸被认为是哺乳类动物CNS中的主要兴奋神经递质，从而在很多生理进程中发挥决定性作用。谷氨酸依赖性刺激受体分成两种主要类型。第一类包含配体控制的离子通道，而第二类包含亲代谢性谷氨酸盐受体(mGluR)。亲代谢性谷氨酸盐受体是G蛋白偶联受体(GPCR)的亚族。在CNS外例如慢性痛状态中，有越来越多的证据证明离子移变的(ionotropic)和亲代谢性谷氨酸盐受体的外周作用。
目前，已知这些mGluR有8种不同的成员。根据结构参数例如序列同源性，通过这些受体而利用的第二信使系统以及其对低分子量化合物的不同的亲合力，可将这八种受体能分成三种类型：mGluR1和mGluR5属于I型，它们可正性地与磷酯酶C偶联并且其激活作用导致细胞内钙离子活动化。mGluR2和mGluR3均属于II型，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III型，其都负性地与腺嘌呤环化酶偶联，即其激活作用引起第二信使cAMP地减少，以及同样的引起神经元活性的抑制。
已经证明I型mGluR调节剂通过经由突触后机制调节突触前释放地神经递质谷氨酸的作用。此外，作为这种调节剂，I型mGluR调节剂可以是正性和/或负性的，该调节剂可以增加或抑制这些亲代谢性受体的作用。由于认为影响CNS的多种病理生理学过程和疾病状态与异常的谷氨酸神经传递有关，并且证明了I型mGluR在CNS的多个区域表达，因此，这些受体的调节剂在CNS疾病治疗中会有有益的治疗效果。
因此，可以施用I型mGluR调节剂以在急性和慢性病理病症，例如AIDS相关的痴呆、阿耳茨海默氏病、Creutzfeld-Jakob综合征、牛海绵状脑病(BSE)或其他朊病毒相关的感染、涉及线粒体功能障碍的疾病、涉及β-淀粉状蛋白和/或τ病(tauopathy)的疾病例如唐氏综合征、肝性脑病、亨延顿氏病、运动神经元疾病例如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、橄榄体脑桥小脑萎缩、术后认知缺陷(POCD)、帕金森氏症、帕金森氏痴呆、轻微的认知缺损、拳击手痴呆、血管和额叶痴呆、认知缺损、眼睛损伤和疾病(例如青光眼、视网膜病变、黄斑变性)、头和脊髓损伤/创伤、低血糖、低氧症(例如围产期的)、局部缺血(例如心脏停搏、脑卒中、分流手术或移植导致的局部缺血)、惊厥、胶质瘤和其他肿瘤、内耳损伤(例如耳鸣、声音或药物引起的内耳损伤)、左旋多巴诱发的和迟发性的运动障碍中提供神经保护。
在上下文中其他适应症包括对以下病症的症状学(symptomatological)作用：成瘾(尼古丁、酒精、阿片、可卡因、安非他明、肥胖症和其他)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、焦虑和惊恐性障碍、注意缺陷障碍(ADHD)、腿多动综合征、儿童多动症、孤独症、惊厥/癫痫、痴呆(例如，阿耳茨海默氏病、科萨科夫综合征、血管性痴呆、HIV感染)、严重的抑郁性障碍或忧郁症(包括Borna病毒感染引起的)和两极躁郁症、药物耐受(例如阿片样物质)、运动失调、张力障碍、运动障碍(例如左旋多巴诱发的、迟发性运动障碍或亨延顿舞蹈病)、脆性X染色体综合征、亨廷顿舞蹈症、肠道易激综合征(IBS)、偏头痛、多发性硬化症、肌肉痉挛、疼痛(慢性和急性，例如炎性痛、神经性疼痛、异常性疼痛、痛觉过敏、伤害性疼痛)、帕金森氏症、外伤性后应激障碍、精神分裂症(阳性和阴性症状)、痉挛状态、耳鸣、Tourette综合征、尿失禁和呕吐、瘙痒症(例如瘙痒)、睡眠障碍、排尿障碍、下泌尿道神经肌肉障碍、胃食管反流病(GERD)、食道下端括约肌(LES)疾病、功能性胃肠道障碍、消化不良、反流、呼吸道感染、神经性贪食、慢性喉炎、哮喘(例如反流有关的哮喘)、肺部疾病、进食障碍、肥胖症和肥胖症有关的障碍。
然而I型mGluR调节剂的其他适应症包括在特定病症中不是必然存在但是通过施用本发明的化合物能够改善特定的生理学参数的适应症，例如认知的提高。
最后，在本领域中已经公开了丙烯酮。例如，Meng等(US2003/0236298)公开了用于治疗VCAM-1介导的障碍的特定的1，3-二-芳烃-丙-2-烯-1-酮。Anderson等(US 6,864,264)公开了治疗增生性障碍的特定的1-金刚烷基-3-芳基/杂芳基-丙烯酮。Beckers等公开了特定的2-酰基吲哚及其作为抗肿瘤药的用途(WO 03/037861和WO01/082909)。Hayakawa等公开了特定的4-羟基-3-甲基-6-苯基苯并呋喃-2-基酮和4-羟基-3-甲基-6-苯基吲哚-2-基酮作为抗肿瘤药。没有证明这些化合物具有亲代谢活性。
本发明
我们确定了某些环状或非环状丙烯酮是I型mGluR调节剂。因此，这些物质在治疗涉及异常谷氨酸神经传递的病症中具有治疗益处，或者在I型mGluR受体调节中产生治疗益处。这些物质优选以药物组合物的形式使用，其中它们可与一种或多种药学可接受的稀释剂、载体或赋形剂一起存在。
发明目的
本发明的一个目的在于提供新颖的为环状或非环状丙烯酮的I型mGluR调节剂的药物化合物及其药物组合物。本发明的进一步的目的在于提供一种新颖的通过使用本发明的化合物或包含同样化合物的药物组合物治疗、消除、缓解、减轻或改善涉及异常谷氨酸神经传递的不希望的CNS障碍。
本发明的另外的目的在于提供制备环状或非环状丙烯酮有效成分的方法。然而，另外的目的在下文中将变得显而易见，而且进一步的目的对于本领域中技术人员是显而易见的。
发明概述
因此，特别地可以使用以下文字对我们的发明所包含的我们所相信的内容进行概述
式I的化合物
其中
R1表示C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C3-6环烷基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基、杂芳基C2-6烯基、2，3-二氢-1H-茚基、或C3-12环烷基或C3-12环烷基C1-6烷基，其中C3-12环烷基部分是任意不饱和的和/或其中C3-12环烷基部分的一个或多个碳原子可被氧原子或NR7-部分任意取代；
R2表示氢或C1-6烷基；
X表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或二-(C1-6烷基)氨基(例如二甲氨基)；
Y表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
或X和Y一起形成选自OCR9R10、CH2CR9R10、氧、CH2和N(R8)的二价基；
Q表示氮或R3-C；
T表示氮或R4-C；
W表示氮或R5-C；
Z表示氮或R6-C；
其中
R3、R4、R5和R6各自独立的表示氢原子、卤素原子或选自羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基、C1-6烷氧基、C3-12环烷氧基、芳基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C3-12环烷基氨基、C3-12环烷基C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳氨基、芳基C1-6烷基氨基、N-芳基-N-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基羰基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、4-C1-6烷基哌嗪子基、吗啉代、六亚甲基亚氨基、吡咯烷基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基氨基磺酰基和二-(C1-6烷基)氨基磺酰基的基团；
或R4和R5一起形成选自-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)3O-、-OCH2O-、-O(CH2)2O-和-O(CH2)3-的二价基；
R7表示氢、C1-6烷基、芳基或C3-12环烷基C1-6烷基；
R8表示氢、C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基羰基；和
R9和R10表示氢或C1-6烷基；
和其光学异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂化物及多晶型；
其中前述的术语“芳基”指苯、萘基或用一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基和C1-6亚烷基二氧基取代的苯，术语″杂芳基″指芳香族的含有一至四个选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环或包含与苯环或另外的此类5-6元杂芳环稠合的此类5-6元杂芳环的二环基团，所述杂芳基任意的被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基和二-(C1-6烷基)氨基取代；
条件是：
如果Y表示氢或C1-6烷基且R1表示芳基，那么包含符号Q、T、W和Z的环不表示苯基或取代的苯基；
如果R8表示氢，那么R1不表示C1-6烷基；苯基或由一个或多个选自卤素、烷氧基、三氟甲基、烷基、硝基和氨基的基团取代的苯基；萘基；异喹啉基；2-吡啶基或2-噻吩基；
且式I化合物不表示：
环丙基-(5-甲氧基-1H-2-吲哚基)-1-甲酮，
环丁基-(5-甲氧基-1H-2-吲哚基)-1-甲酮，
1-金刚烷-1-基-3-喹啉-3-基-丙烯酮，
(6-甲氧基-2-苯并呋喃-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮，
1-环丙基-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酮，
1-(3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基戊-1-烯-3-酮或
1-金刚烷-1-基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮。
式I的化合物可以用式IA表示
其中
X′表示氧或CH2且剩余的符号如上述定义；
和其光学异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂化物及多晶型。
式I的化合物可用式IB表示
其中
A表示氧，CH2或NR8且剩余的符号如上述定义；
和其光学异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂化物及多晶型。
式I的化合物可用式IC表示
其中
X表示氢、C1-6烷基、卤素、氰基、C1-6烷氧基、硝基或二-(C1-6烷基)氨基(例如二甲氨基)；
Y表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
和剩余的符号如上述定义；
和其光学异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂化物及多晶型。
本发明另外的实施方案可用式I′表示
其中
R1表示C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、芳基C1-6烷基，芳基C2-6烯基、芳基C3-6环烷基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基、杂芳基C2-6烯基、2，3-二氢-1H-茚基、或C3-12环烷基或C3-12环烷基C1-6烷基，其中C3-12环烷基部分是任意不饱和的和/或该C3-12环烷基部分的一个或多个碳原子可被氧原子或NR7-部分任意取代；
R2表示氢或C1-6烷基；
X表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或二-(C1-6烷基)氨基；
Y表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
或X和Y一起形成选自OCR9R10、CH2CR9R10、氧、CH2和N(R8)的二价基；
Q表示氮或R3-C；
T表示氮或R4-C；
W表示氮或R5-C；
Z表示氮或R6-C；
其中
R3、R4、R5和R6各自独立的表示氢原子、卤素原子或选自羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基、C1-6烷氧基、C3-12环烷氧基、芳基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C3-12环烷基氨基、C3-12环烷基C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳氨基、芳基C1-6烷基氨基、N-芳基-N-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基羰基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、4-C1-6烷基哌嗪子基、吗啉代、六亚甲基亚氨基、吡咯烷基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基氨基磺酰基和二-(C1-6烷基)氨基磺酰基的基团；
或R4和R5一起形成选自-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)3O-、-OCH2O-、-O(CH2)2O-和-O(CH2)3-的二价基；
R7表示氢、C1-6烷基、芳基或C3-12环烷基C1-6烷基；
R8表示氢、C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基羰基；和
R9和R10表示氢或C1-6烷基；
和其光学异构体、药学可接受的酸和碱的加成盐；
其中前述的术语“芳基”指苯、萘基或用一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基和C1-6亚烷基二氧基取代的苯，术语″杂芳基″指芳香族的含有一至四个选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环或包含与苯环或另外的此类5-6元杂芳环稠合的此类5-6元杂芳环的二环基团，所述杂芳基任意的被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基和二-(C1-6烷基)氨基取代；
条件是：
如果Y表示氢或C1-6烷基且R1表示芳基，那么包含符号Q、T、W和Z的环不表示苯基或取代的苯基；
如果R8表示氢，那么R1不表示C1-6烷基；苯基或由一个或多个选自卤素、烷氧基、三氟甲基、烷基、硝基和氨基基团取代的苯基；萘基；异喹啉基；2-吡啶基或2-噻吩基；
如果Y表示氢，那么R1不表示金刚烷基或金刚烷基C1-6烷基；
且式I’化合物不表示：
环丙基-(5-甲氧基-1H-2-吲哚基)-1-甲酮，
环丁基-(5-甲氧基-1H-2-吲哚基)-1-甲酮，
1-金刚烷-1-基-3-喹啉-3-基丙烯酮，
(6-甲氧基-2-苯并呋喃-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮，
1-环丙基-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酮，
1-(3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基戊-1-烯-3-酮或
1-金刚烷-1-基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮。
此外，一种治疗活的动物，包括人类与异常的谷氨酸神经传递相关的病症或其中调节I类mGluR受体产生治疗益处的方法，包含给活的动物施用相当数量的选自式I的mGluR调节剂的步骤
其中
R1表示C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、芳基C1-6烷基，芳基C2-6烯基、芳基C3-6环烷基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基、杂芳基C2-6烯基、2，3-二氢-1H-茚基、或C3-12环烷基或C3-12环烷基C1-6烷基，其中C3-12环烷基部分是任意不饱和的和/或该C3-12环烷基部分的一个或多个碳原子可被氧原子或NR7-部分任意取代；
R2表示氢或C1-6烷基；
X表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或二-(C1-6烷基)氨基；
Y表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
或X和Y一起形成选自OCR9R10、CH2CR9R10、氧、CH2和N(R8)的二价基；
Q表示氮或R3-C；
T表示氮或R4-C；
W表示氮或R5-C；
Z表示氮或R6-C；
其中
R3、R4、R5和R6各自独立的表示氢原子、卤素原子或选自羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基、C1-6烷氧基、C3-12环烷氧基、芳基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C3-12环烷基氨基、C3-12环烷基C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳氨基、芳基C1-6烷基氨基、N-芳基-N-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基羰基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、4-C1-6烷基哌嗪子基、吗啉代、六亚甲基亚氨基、吡咯烷基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基氨基磺酰基和二-(C1-6烷基)氨基磺酰基的基团；
或R4和R5一起形成选自-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)3O-、-OCH2O-、-O(CH2)2O-和-O(CH2)3-的二价基；
R7表示氢、C1-6烷基、芳基或C3-12环烷基C1-6烷基；
R8表示氢、C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基羰基；和
R9和R10示氢或C1-6烷基；
其中前述的术语“芳基”指苯、萘基或用一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基和C1-6亚烷基二氧基取代的苯，术语″杂芳基″指芳香族的含有一至四个选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环或包含与苯环或另外的此类5-6元杂芳环稠合的此类5-6元杂芳环的二环基团，所述杂芳基任意的被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基和二-(C1-6烷基)氨基取代；
和其光学异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂化物及多晶型。
其可有效缓解所述病症。
这样的治疗活的动物，包括人类与异常的谷氨酸神经传递相关的病症或其中调节I类mGluR受体产生治疗益处的方法，包含给活的动物施用相当数量的选自式IA的mGluR调节剂的步骤
其中
X′表示氧或CH2且剩余的符号如上述定义；
和其光学异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂化物及多晶型；
其可有效缓解所述病症。
这样的治疗活的动物，包括人类与异常的谷氨酸神经传递相关的病症或其中调节I类mGluR受体产生治疗益处的方法，包含给活的动物施用相当数量的选自式IB的mGluR调节剂的步骤
其中
A表示氧、CH2或NR8且剩余的符号如上述定义；
和其光学异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂化物及多晶型；
其可有效缓解所述病症。
这样的治疗活的动物与异常的谷氨酸神经传递相关的病症或其中调节I类mGluR受体产生治疗益处的方法，包含给活的动物施用相当数量的选自式IC的mGluR调节剂的步骤
其中
X表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或二-(C1-6烷基)氨基；
Y表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
且剩余的符号如上述定义；
和其光学异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂化物及多晶型；
其可有效缓解所述病症。
这样的方法，其中式I化合物以其药物组合物的形式施用，组合物包含化合物与一种或多种药学可接受的稀释剂、赋形剂或载体的组合。
这样的方法，其中与异常的谷氨酸神经传递相关，或其中调节mGluR受体产生治疗益处的病症，选自AIDS相关的痴呆、阿耳茨海默氏病、Creutzfeld-Jakob综合征、牛海绵状脑病(BSE)或其他朊病毒相关的感染、涉及线粒体功能障碍的疾病、涉及β-淀粉状蛋白和/或τ病(tauopathy)的疾病例如唐氏综合征、肝性脑病、亨延顿氏病、运动神经元疾病例如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、橄榄体脑桥小脑萎缩、术后认知缺陷(POCD)、帕金森氏症、帕金森氏痴呆、轻微的认知缺损、拳击手痴呆、血管和额叶痴呆、认知缺损、眼睛损伤和疾病(例如青光眼、视网膜病变、黄斑变性)、头和脊髓损伤/创伤、低血糖、低氧症(例如围产期的)、局部缺血(例如心脏停搏、脑卒中、分流手术或移植导致的局部缺血)、惊厥、胶质瘤和其他肿瘤、内耳损伤(例如耳鸣、声音或药物引起的内耳损伤)、左旋多巴诱发的和迟发性的运动障碍。
这样的方法，其中与异常的谷氨酸神经传递相关，或其中调节mGluR受体产生治疗益处的病症，选自成瘾(尼古丁、酒精、阿片、可卡因、安非他明、肥胖症和其他)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、焦虑和惊恐性障碍、注意缺陷障碍(ADHD)、腿多动综合征、儿童多动症、孤独症、惊厥/癫痫、痴呆(例如，阿耳茨海默氏病、科萨科夫综合征、血管性痴呆、HIV感染)、严重的抑郁性障碍或忧郁症(包括Borna病毒感染引起的)和两极躁郁症、药物耐受(例如阿片样物质)、运动失调、张力障碍、运动障碍(例如左旋多巴诱发的、迟发性运动障碍或亨延顿舞蹈病)、脆性X染色体综合征、亨廷顿舞蹈症、肠道易激综合征(IBS)、偏头痛、多发性硬化症、肌肉痉挛、疼痛(慢性和急性，例如炎性痛、神经性疼痛、异常性疼痛、痛觉过敏、伤害性疼痛)、帕金森氏症、外伤性后应激障碍、精神分裂症(阳性和阴性症状)、痉挛状态、耳鸣、Tourette综合征、尿失禁和呕吐、瘙痒症(例如瘙痒)、睡眠障碍、排尿障碍、下泌尿道神经肌肉障碍、胃食管反流病(GERD)、食道下端括约肌(LES)疾病、功能性胃肠道障碍、消化不良、反流、呼吸道感染、神经性贪食、慢性喉炎、哮喘(例如反流有关的哮喘)、肺部疾病、进食障碍、肥胖症和肥胖症有关的障碍。
这样的方法，其中与异常的谷氨酸神经传递相关，或其中调节mGluR受体产生治疗益处的病症，选自包括在特定病症中不是必然存在但是通过施用本发明的化合物能够改善特定的生理学参数的适应症，包括认知的提高。
进一步地，药物组合物包含与一种或多种药学可接受的赋形剂或载体组合的选自式I的化合物
其中
R1表示C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、芳基C1-6烷基，芳基C2-6烯基、芳基C3-6环烷基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基、杂芳基C2-6烯基、2，3-二氢-1H-茚基、或C3-12环烷基或C3-12环烷基C1-6烷基，其中C3-12环烷基部分是任意不饱和的和/或该C3-12环烷基部分的一个或多个碳原子可被氧原子或NR7-部分任意取代；
R2表示氢或C1-6烷基；
X表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或二-(C1-6烷基)氨基；
Y表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
或X和Y一起形成选自OCR9R10、CH2CR9R10、氧、CH2和N(R8)的二价基；
Q表示氮或R3-C；
T表示氮或R4-C；
W表示氮或R5-C；
Z表示氮或R6-C；
其中
R3、R4、R5和R6各自独立的表示氢原子、卤素原子或选自羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基、C1-6烷氧基、C3-12环烷氧基、芳基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C3-12环烷基氨基、C3-12环烷基C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳氨基、芳基C1-6烷基氨基、N-芳基-N-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基羰基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、4-C1-6烷基哌嗪子基、吗啉代、六亚甲基亚氨基、吡咯烷基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基氨基磺酰基和二-(C1-6烷基)氨基磺酰基的基团；
或R4和R5一起形成选自-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)3O-、-OCH2O-、-O(CH2)2O-和-O(CH2)3-的二价基；
R7表示氢、C1-6烷基、芳基或C3-12环烷基C1-6烷基；
R8表示氢、C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基羰基；和
R9和R10表示氢或C1-6烷基；
其中前述的术语“芳基”指苯、萘基或用一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基和C1-6亚烷基二氧基取代的苯，术语″杂芳基″指芳香族的含有一至四个选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环或包含与苯环或另外的此类5-6元杂芳环稠合的此类5-6元杂芳环的二环基团，所述杂芳基任意的被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基和二-(C1-6烷基)氨基取代；
和其光学异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂化物及多晶型。
条件是：
如果Y表示氢或C1-6烷基且R1表示芳基，那么包含符号Q、T、W和Z的环不表示苯基或取代的苯基；
如果R8表示氢，那么R1不表示C1-6烷基；苯基或由一个或多个选自卤素、烷氧基、三氟甲基、烷基、硝基和氨基的基团取代的苯基；萘基；异喹啉基；2-吡啶基或2-噻吩基；
且式I化合物不表示：
环丙基-(5-甲氧基-1H-2-吲哚基)-1-甲酮，
环丁基-(5-甲氧基-1H-2-吲哚基)-1-甲酮，
1-金刚烷-1-基-3-喹啉-3-基丙烯酮，
(6-甲氧基-2-苯并呋喃-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮，
1-环丙基-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酮，
1-(3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基戊-1-烯-3-酮或
1-金刚烷-1-基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮。
这样的药物组合物，包含与一种或多种药学可接受的赋形剂或载体一起的选自式IA的化合物
其中
X′表示氧或CH2且剩余的符号如上述定义；
和其光学异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂化物及多晶型；
这样的药物组合物，包含与一种或多种药学可接受的赋形剂或载体一起的选自式IB的化合物
其中
A表示氧、CH2或NR8且剩余的标记如上述定义；
和其光学异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂化物及多晶型；
这样的药物组合物，包含与一种或多种药学可接受的赋形剂或载体一起的选自式IC的化合物
其中
X表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或二-(C1-6烷基)氨基；
Y表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
且剩余的符号如上述定义；
和其光学异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂化物及多晶型。
进一步地，用于初步筛选候选亲代谢性谷氨酸盐受体调节剂安全性和效力的试剂盒，该试剂盒包含本发明的化合物和至少一种所研究的化合物，其中本发明的化合物作为标准使用。
本发明内式I具体的化合物包括但不限于：
1-金刚烷-1-基-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酮，
1-环丙基-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，
1-金刚烷-1-基-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，
1-环丙基-3-喹啉-3-基丙烯酮，
4，4-二甲基-1-喹啉-3-基戊-1-烯-3-酮，
1-(3，5-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基戊-1-烯-3-酮，
1-金刚烷-1-基-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，
1-金刚烷-1-基-3-(4-甲氧基-3-甲苯基)丙烯酮，
1-金刚烷-1-基-3-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)丙烯酮，
2-(金刚烷-1-羰基)-3-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)丙烯腈，
1-金刚烷-1-基-3-(3-苄氧基苯基)丙烯酮，
1-(3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基戊-1-烯-3-酮，
金刚烷-1-基-(2H-色烯-3-基)甲酮，
(6-溴代-2H-色烯-3-基)苯基甲酮，
金刚烷-1-基-(7-甲氧基-2H-色烯-3-基)甲酮，
金刚烷-1-基-苯并呋喃-2-基甲酮，
金刚烷-1-基-(7-乙氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，
苯并呋喃-2-基-(2，5-二甲氧基苯基)甲酮，
(2，5-二甲氧基苯基)-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，
(2，5-二甲氧基苯基)-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，
(2，5-二甲氧基苯基)-(7-乙氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)甲酮，
(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮，
(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)-(2，5-二甲氧基苯基)甲酮，
(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮，
(3，4-二甲苯基)-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(5-溴代苯并呋喃-2-基)甲酮，
苯并呋喃-2-基-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)甲酮，
1-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基-2-苯丙-1-酮，
金刚烷-1-基-(5-硝基苯并呋喃-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(4-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(4-羟甲基-7-甲基turo[2，3-c]吡啶-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(6-甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲酮，
(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)-(2-硝基苯基)甲酮，
金刚烷-1-基-(6-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲酮，
(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)甲酮，
(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)-对-甲苯基甲酮，
4-(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-羰基)苯基氰，
(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)-(2，4-二甲基苯基)甲酮，
金刚烷-1-基-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，
2-[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰]-5-甲氧基吲哚-1-羧酸二乙基酰胺，
2-(4-氯苯基)-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-酮，
(5-溴代-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-氟苯基)甲酮，
N-[2-(4-氟苯甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]乙酰胺，
金刚烷-1-基-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(5-苄氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮，
(5-苄氧基-1H-吲哚-2-基)-[1-(4-氯苯基)环戊基]甲酮，
2-(金刚烷-1-羰基)-1H-吲哚-5-腈，
金刚烷-1-基-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮，
[1-(4-氯苯基)环戊基]-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮，
(5-溴代-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-对-甲苯基甲酮，
(5-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-氟苯基)甲酮，
(5-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-对-甲苯基甲酮，
N-[1-甲基-2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基]乙酰胺，
(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-对-甲苯基甲酮，
1-(5-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，
[1-(4-氯苯基)环戊基]-(6-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮，
2-(4-氯苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-酮
金刚烷-1-基-(6-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮，
N-[2-(4-氟-enzoyl)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-N-甲基乙酰胺，
N-甲基-N-[1-甲基-2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基]乙酰胺，
金刚烷-1-基-(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮，
1-(5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，
金刚烷-1-基-(1H-茚-2-基)甲酮，
(1H-茚-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲酮，
金刚烷-1-基-(6-溴代苯并呋喃-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(6-吗啉-4-基苯并呋喃-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(6-哌啶-1-基苯并呋喃-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(6-吡咯烷-1-基苯并呋喃-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(6-吡啶-3-基苯并呋喃-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(6-氨基苯并呋喃-2-基)甲酮，
N-[2-(金刚烷-1-羰基)苯并呋喃-6-基]乙酰胺，
金刚烷-1-基-(2H-吡喃并[3，2-c]吡啶-3-基)甲酮，
金刚烷-1-基furo[3，2-c]吡啶-2-基甲酮，
金刚烷-1-基-(7-溴代-2H-色烯-3-基)甲酮，
N-[3-(金刚烷-1-羰基)-2H-色烯-7-基]乙酰胺，
金刚烷-1-基-(7-二甲氨基-2H-色烯-3-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(7-吡咯烷-1-基-2H-色烯-3-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(7-哌啶-2H-色烯-3-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(7-吗啉-4-基-2H-色烯-3-基)甲酮，
金刚烷-1-基-[7-(4-甲基哌嗪-1-基-2H-色烯-3-基]甲酮，
金刚烷-1-基-(7-唑-2-基-2H-色烯-3-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(7-噻唑-2-基-2H-色烯-3-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(4，7-二甲基furo[2，3-c]吡啶-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(4-甲氧基甲基-7-甲基furo[2，3-c]吡啶-2-基)甲酮
和其光学异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂化物及多晶型。
发明详述
对于本发明来说，各种含有烃的部分的碳原子的含量通过该部分表示碳原子数最小值和最大值的前缀来表示，即前缀Ci-j表示从整数“i”至整数“j”的部分的碳原子(含)。因此，例如(C1-3)烷基是指一至三个碳原子的烷基(含)，(即，甲基、乙基、丙基和异丙基)，直链和支链形式。
如本文所用，术语“C1-6烷基”表示直链和支链烷基，其可任意由一个或多个选自卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、C1-6烷基氨基和二-(C1-6烷基)氨基的取代基取代。此类烷基的实施例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-C2F5、-CBr3和-CCl3。术语“C2-6烯基”表示直链和支链烯基。术语C1-6烷氧基表示直链和支链-O-C1-6烷基，其可任意由一个或多个选自卤素、三氟甲基、氨基、羟基、C1-6烷基氨基和二-(C1-6烷基)氨基的取代基取代。该烷氧基的实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCF3和-OC2F5。术语“C3-12环烷基”表示单环或二环或三环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基和金刚烷基，其可任意由一个或多个选自卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、C1-6烷基氨基、和二-(C1-6烷基)氨基的相同或不同的取代基取代。术语“芳基”指苯基或萘基，或由一个或多个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基和C1-6亚烷基二氧基的相同或不同的取代基取代的苯。术语″杂芳基″指芳香族的含有一至四个选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环或包含含有一至四个选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环和与其稠合的苯环或含有一至四个选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环的二环基团，其中杂芳基任意的被一个或多个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基和二-(C1-6烷基)氨基的相同或不同的取代基取代。代表性的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基和异喹啉基。术语“卤素”表示氟、氯、溴、碘。
本发明的化合物根据IUPAC或CAS命名法系统命名。可使用本领域技术人员熟知的缩写(例如，″Ph″为苯，″Me″为甲基，“Et”为乙基，″h″为小时，和″rt″为室温)。
本文使用术语“类似物”或“衍生物”常规药学含义，指与参照分子结构类似的分子，但以靶向和可控方式进行修饰以可选的取代基来代替参照分子的一个或多个的特定的取代基，因此产生与参照分子结构类似的分子。合成和筛选类似物(例如，使用结构和/或生化分析)，鉴别可提高或偏向已知化合物特性(例如，更高的效能和/对特定靶受体的选择性，更高的穿透血脑屏障的能力，较少的副作用等)的微小的修饰是药物化学领域所熟知的药物设计途径。
而且，使用本领域技术人员熟知的方法，能创造具有提高的治疗效力，即更高的效能和/对特定靶受体的选择性，更高或更低的穿透哺乳动物血脑屏障的能力(例如，更高或更低的血脑屏障穿透率)，较少的副作用等的本发明化合物的类似物或衍生物。
短语“药学可接受的”，当与本发明组合物联用时，指分子实体和当给给哺乳动物(例如，人类)使用时是生理学容许的和通常不产生不利反应的其他组合物成分。优选地，当在本文使用时，术语“药学可接受的”指由联邦管理机构或国家政府批准或在美国药典列出或其他公认的用于哺乳动物，特别是人类的。
本发明的化合物可以药学可接受的盐的形式存在。“药学可接受的盐”是指，具有母体化合物的生物学作用和特性，且没有生物学或其他不良反应的盐。盐的性质不是关键，条件是盐是无毒且基本上不干扰所需的药理学活性。
本领域的普通技术人员将会意识到存在具有手性中心的本发明的化合物并可以光学活性和外消旋的形式分离。某些化合物表现出多晶型。可以理解本发明包括本发明化合物的任何外消旋的、光学活性的、多晶型的、互变异构的或立体异构的形式或其混合物，其具有本文所述的有益特性。
以下的流程图1-9描述了本发明式I化合物的制备。按这些流程图所述通过有机化学普通技术人员熟知的过程制备所有起始物料或通过商购获得。通过在这些图上描述的过程或通过有机化学普通技术人员熟知的另外类似的过程制备本发明所有的最终化合物。流程图中使用的所有的变量如以下或权利要求中定义。
如流程图1所示，获得式I化合物。式I化合物由相应的酰胺1或腈2通过与流程图1所示的有机金属化合物R1-M反应而制备。[Shimizu，Tomio；Hayashi，Yoshiyuki；Yamada，Kazunari；Nishio，Toshiyuki；Teramura，Kazuhiro；Bull.Chem.Soc.Jpn.；54；1；1981；217-222.]。式I衍生物是新的化合物且构成本发明的进一步的方面。
流程图1：式I化合物的一般过程
其中M＝Li或MgBr。
式IA的一个实施方案的化合物通过Baylis-Hillman反应(流程图2)制备。[P.T.Kaye，X.Nocanda，J.Chem.Soc，Perkin Trans.1，2000，1331-1332.]。用这种方法，在催化剂1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)存在下3A与甲基乙烯基酮衍生物4反应通过中间物5的形成产生环状产物IA。如果使用强碱，通过另外的机制，可完成相同的缩合。在这种情况下，通式IA的化合物通过3A与甲基乙烯基酮衍生物4的Michael加成，随后通过中间物6的分子内缩合来制备。在0℃-100℃的温度范围内通过在醇(例如，甲醇或乙醇)，或水或其混合物中使用碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠或氢氧化钾)，或在相应的醇(例如乙醇或叔丁醇)或惰性溶剂例如醚(例如四氢呋喃)使用碱金属醇盐(例如，乙醇钠或叔丁醇钾)可以方便地实现该反应[L.René，R.Royer，Europ.J.Med.Chem.，1975，10，72.]。
流程图2：通式IA化合物的合成
3A和4或其保护的衍生物之间的缩合反应也可在碱，例如碱金属酰胺(例如，二异丙酰胺锂)存在下在惰性溶剂例如醚(例如四氢呋喃)中进行，随后脱水，需要时除去任何保护基团。
根据另一个一般方法(流程图3)，通式IA化合物经由酚衍生物例如3A的烷化作用通过β-卤代-酮衍生物7获得的中间物6随后在碱的存在下环化来制备。
流程图3：通式IA化合物的选择性路线
根据流程图4所示过程制备式IB一个实施方案的化合物。首先，在碱性条件下o-羟基苯甲醛衍生物3A与卤代-酮衍生物8A反应得到化合物9，然后其环化形成化合物IB。在0℃-100℃的温度范围内通过在醇(例如，甲醇或乙醇)，或水或其混合物中使用碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠或氢氧化钾)，或在相应的醇(例如乙醇或叔丁醇)或惰性溶剂例如醚(例如四氢呋喃)使用碱金属醇盐(例如，乙醇钠或叔丁醇钾)可以方便地实现该反应。3A和8A或其保护的衍生物之间的缩合反应也可在碱，例如碱金属酰胺(例如，二异丙酰胺锂)存在下在惰性溶剂例如醚(例如四氢呋喃)中进行，随后脱水，需要时除去任何保护基团。
流程图4：通式IB化合物的合成路线
其中Hal表示氯、溴或碘。
根据流程图5所示过程，制备式IB的另一个实施方案的化合物(A＝NR8)。
流程图5：通式IB化合物的合成路线(A＝NR8)。
除流程图1所示的一般反应外，可以使用两种另外的途径获得酮IB(A＝NR8)：相应的吲哚衍生物11(流程图5)的2-锂化和有机碱金属与吲哚基-2-羧酸氯化物17(流程图6)的加成。发现N，N-二乙基氨甲酰基是有效的锂化定向基团[Hartung，C.G.；Fecher，A.；Chapell，B.；Snieckus，V.Org.Lett.2003，5，1899-1902.]。在-78℃下t-BuLi和Et2O的结合可降低所不需要的副反应，邻位锂化产率为35-75％。锂化定向基团的裂解可在THF中使用KOtBu，随后使用Bu4NF容易的完成。另外的过程基于芳基镁和芳基锌与适当的1H-吲哚-2-碳酰氯(流程图6)的反应。
方案6：通式IB(A＝NR8)化合物的选择性路线
芳基镁卤化物18和酯15的加成产生复杂的混合物。如果通过快速色谱法可分离需要的酮IB，可应用该方法。酯15也可转化成酰基氯17并与芳基锌氯化物19在Negishi条件下反应。因此可获得50-70％产率的酮IB。
氨基-和氨基-吲哚基衍生物IB也可如流程图7所示由相应的母体溴代吲哚酮20通过Cu-催化的C-N键形成反应[Klapars，A.；Huang，X.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.2002，124，7421-7428.]来合成。
流程图7：通式IB(A＝NR8)的氨基衍生化合物的合成路线
根据…所示过程可以制备式IB的另一个实施方案的化合物(A＝CH2)。在制备化合物IB(A＝CH2)中生成茚基溴化镁24和随后与酰基氯12反应对于Weinreb酰胺途径(流程图1)是有效的[Ijpeij，E.G.Beijer，F.H.；Arts，H.J.；Newton，C.；de Vries，J.G.；Gruter，G.J.M.J.Org.Chem.2002，67，169.]选择性方法。
流程图8：通式IB化合物(A＝CH2)的合成路线
根据流程图9所示过程在碱性条件下使用醛衍生物例如3与烷基酮的缩合反应来制备式IC一个实施方案的化合物。在0℃-100℃的温度范围内通过在醇(例如，甲醇或乙醇)，或水或其混合物中使用碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠或氢氧化钾)，或在相应的醇(例如乙醇或叔丁醇)或惰性溶剂例如醚(例如四氢呋喃)使用碱金属醇盐(例如，乙醇钠或叔丁醇钾)可以方便地实现该反应。3和8或其保护的衍生物之间的缩合反应也可在碱，例如碱金属酰胺(例如，二异丙酰胺锂)存在下在惰性溶剂例如醚(例如四氢呋喃)中进行，随后脱水，需要时除去任何保护基团。
流程图9：通式IC化合物的合成路线
人们将会意识到在上述转化中为了避免不需要的副反应，有必要或需要保护所研究化合物分子的任何敏感基团。
对本领域技术人员显而易见的是，所述的合成过程在本质上仅仅是代表性的并且选择性的合成方法对于有机化学领域普通技术人员是熟知的。
实验部分
联系以下实施例将能够更好地理解本发明的化合物及其制剂，这些实施例用于说明本发明的范围而不是限制本发明的范围。
在下文，将″DMF″定义为N，N-二甲基甲酰胺，″HCl″定义为盐酸，″DMSO″定义为二甲亚砜和将″TMS″定义为四甲基硅烷。
实施例1
1-环丙基-3-(3-甲氧基苯基)-丙烯酮
向在乙醇(5ml)中的1-环丙基乙酮(84.1mg，93.7μl，1mmol)溶溶液中加入3-甲氧基苯甲醛(136.15mg，121.7μl，1mmol)和1N氢氧化钠水溶液(1.3ml)。混合物搅拌36小时后，加入盐水(20ml)，用二氯甲烷(30ml)萃取混合物。有机相用盐水洗涤，无水碳酸钾干燥，过滤，减压浓缩。残留物用柱色谱纯化(轻石油醚∶丙酮(10∶1))得到为无色油状物的标题化合物(143mg，产率70％)。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.90-1.30，2.26，3.84，6.86，6.95，7.09，7.16，7.32，7.58。
实施例2
1-金刚烷-1-基-3-(3-甲氧基苯基)-丙烯酮
与实施例1中描述的过程极为类似，使1-金刚烷-1-基-乙酮与3-甲氧基苯甲醛反应得到为无色油状物的标题化合物，当放置时凝固。
物理特性如下：
Mp71-73℃，1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.75，1.88，2.09，3.84，6.93，7.08，7.13，7.17，7.30，7.63。
实施例3
1-环丙基-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酮
与实施例1中描述的过程极为类似，使1-环丙基乙酮与3，5-二甲氧基苯甲醛反应得到为浅黄色油状物的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.97，1.16，2.26，3.82，6.50，6.71，6.83，7.53。
实施例4
1-金刚烷-1-基-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酮
与实施例1中描述的过程极为类似，使1-金刚烷-1-基-乙酮与3，5-二甲氧基苯甲醛反应得到为无色固体的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 118-119℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.75，1.88，2.08，3.82，6.49，6.70，7.09，7.58；分析实测值(C21H26O3)(％)C：77.0；H：8.0。
实施例5
1-环丙基-3-喹啉-3-基-丙烯酮
与实施例1中描述的过程极为类似，使1-环丙基乙酮与喹啉-3-甲醛反应得到为无色固体状的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 101-102℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.04，1.22，2.30，7.11，7.59，7.77，7.76，7.86，8.12，8.29，9.13；分析实测值(C15H13NO)(％)C：80.6；H：5.8；N：6.2。
实施例6
4，4-二甲基-1-喹啉-3-基-戊-1-烯-3-酮
与实施例1中描述的过程极为类似，使3，3-二甲基丁酮-2与喹啉-3-甲醛反应得到为无色固体的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 146-148℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.27，7.33，7.59，7.76，7.83，7.86，8.11，8.27，9.13。
实施例7
1-金刚烷-1-基-3-喹啉-3-基-丙烯酮
与实施例1中描述的过程极为类似，使1-金刚烷-1-基-乙酮与喹啉-3-甲醛反应得到为无色固体的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 169-171℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.78，1.93，2.12，7.37，7.58，7.75，7.83，7.87，8.11，8.27，9.13；分析实测值(C22H23NO)(％)C：82.1；H：7.3；N：4.4。
实施例8
1-(3，5-二甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-酮
与实施例1中描述的过程极为类似，使3，3-二甲基丁-2-酮与3，5-二甲氧基苯甲醛反应得到为无色油状物的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.22，3.82，6.49，6.70，7.07，7.59。
实施例9
1-金刚烷-1-基-3-(2，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酮
与实施例1中描述的过程极为类似，使1-金刚烷-1-基-乙酮与2，5-二甲氧基苯甲醛反应得到为浅黄色固体物的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 101-102℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.75，1.88，2.08，3.81，3.84，6.84，6.91，7.10，7.19，7.95。
实施例10
1-金刚烷-1-基-3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-丙烯酮
与实施例1中描述的过程极为类似，使1-金刚烷-1-基-乙酮与4-甲氧基-3-甲基-苯甲醛反应得到为无色固体的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 138-140℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.76，1.89，2.09，2.24，3.86，6.81，7.02，7.38，7.40，7.59；分析实测值(C21H26O2*0.5H2O)(％)C：78.3；H：8.5。
实施例11
1-金刚烷-1-基-3-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-丙烯酮
与实施例1中描述的过程极为类似，使1-金刚烷-1-基-乙酮与2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-甲醛反应得到为无色固体的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 125-127℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.75，1.87，2.07，4.28，6.85，7.00，7.09，7.11，7.56；分析实测值(C21H24O3)(％)C 77.3；H 7.6。
实施例12
1-金刚烷-1-基-3-(3-苄氧基-苯基)-丙烯酮
与实施例1中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 100℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.76；1.82，2.09；5.10；7.00；7.12；7.15-7.20；7.30-7.50；7.62。
实施例13
1-金刚烷-1-基-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯酮
与实施例1中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 160-161℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.77；1.89，2.10；3.88；3.92；6.79；7.02；7.59.
实施例14
1-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-酮
与实施例1中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.22；3.84；3.84；6.93；7.0-7.5；7.64.
实施例15
金刚烷-1-基-(2H-色烯-3-基)-甲酮
向在DMF(6ml)中的1-金刚烷-1-基-丙烯酮(570mg，1mmol)和2-羟基苯甲醛(366mg，1mmol)的溶液中加入NaH(60％油分散液，120mg，3mmol)。在氩气下在60℃搅拌混合物48小时。然后，加水使反应淬灭，用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将残留物经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，20∶1)得到为无色固体的标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.72-1.78，2.05-2.15，4.90，6.84，6.93，7.15，7.23，7.38.
实施例16
(6-溴-2H-色烯-3-基)-苯基甲酮
与实施例15中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 128-130℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：5.16；6.79；7.03；7.22；7.35；7.45-7.60；7.69-7.74。
实施例17
金刚烷-1-基-(7-甲氧基-2H-色烯-3-基)-甲酮
与实施例15中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 174℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.78；2.05；2.09；3.80；4.90；6.41；6.51；7.07；7.44。
实施例18
金刚烷-1-基-苯并呋喃-2-基-甲酮
将在乙醇中(5ml)的水杨醛(122mg，1mmol)和1-金刚烷-1-基-2-溴-乙酮(283mg，1.1mmol)的溶液在粉末状的氢氧化钾(79mg，1.4mmol)存在的情况下加热回馏14小时。然后将混合物蒸发至变干，残留物通过柱色谱纯化(二氯甲烷)得到98mg(35％)为无色固体的标题化合物。
物理特性如下：
Mp 129-131℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.82，2.15，7.27，7.46，7.54，7.55，7.69.
实施例19
金刚烷-1-基-(7-乙氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
与实施例18中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 84-86℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.52；1.81；2.16；4.32；6.93；7.17；7.23；7.50.
实施例20
金刚烷-1-基-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
与实施例18中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 113-115℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.81；2.14；3.85；7.04-7.10；7.43-7.48.
实施例21
苯并呋喃-2-基-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲酮
与实施例18中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(DMSO-D6，TMS)δ：3.68；3.73；7.04；7.10；7.16；7.35；7.52；7.54；7.72；7.80.
实施例22
(2，5-二甲氧基-苯基)-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
与实施例18中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 119-121℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：3.67；3.73；3.77；7.00-7.02；7.10-7.16；7.25；7.43；7.62.
实施例23
(2，5-二甲氧基-苯基)-(6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
与实施例18中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 129-131℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：3.68；3.73；3.83；6.97；6.99；7.08；7.13；7.31；7.42；7.65.
实施例24
(2，5-二甲氧基-苯基)-(7-乙氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
与实施例18中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 55-57℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.50；3.76；3.81；4.28；6.92-6.98；7.01-7.06；7.14-7.22；7.22；7.32。
实施例25
金刚烷-1-基-(6-二乙氨基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
与实施例18中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp＞160(decomp.)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.30；1.83；2.13；3.38；3.70；7.52；7.55；7.86；8.28.
实施例26
(6-二乙氨基-苯并呋喃-2-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
与实施例18中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp＞135℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.31；3.54；3.91；7.19-7.24；7.48；7.57；7.61；7.71；7.77；7.90；8.08.
实施例27
(6-二乙氨基-苯并呋喃-2-基)-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲酮
与实施例18中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp＞125℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.29；3.49；3.76；3.82；6.98；7.03；7.09；7.43；7.80；7.86；7.96。
实施例28
(6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
与实施例18中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 63-65℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：3.89；6.96；7.11；7.16；7.43；7.47；7.50；7.57；7.60.
实施例29
(3，4-二甲基-苯基)-(6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
与实施例18中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 95-97℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：2.36；3.89；6.96；7.11；7.27；7.44；7.57；7.76；7.78.
实施例30
金刚烷-1-基-(5-溴-苯并呋喃-2-基)-甲酮
与实施例18中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 115-117℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.81；2.13；7.45；7.45；7.54；7.82.
实施例31
苯并呋喃-2-基-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-甲酮
与实施例18中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 68-70℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：3.89；4.31-4.37；6.95；6.98；7.10；7.46；7.57；7.61；7.64。
实施例32
1-(6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-2-苯基-丙-1-酮
与实施例18中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 93-95℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：2.50；3.77；6.87；6.97；7.11；7.18-7.39；7.51.
实施例33
金刚烷-1-基-(5-硝基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
与实施例18中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 151-153℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.83；2.14；7.64；7.69；8.38；8.65.
实施例34
金刚烷-1-基-(4-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
与实施例18中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 96-98℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.81；2.14；3.96；6.67；7.17；7.38；7.64.
实施例35
金刚烷-1-基-(4-羟甲基-7-甲基-furo[2，3-C]吡啶-2-基)-甲酮盐酸盐
与实施例18中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp＞120℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.84；2.12；2.18；3.19；5.18；7.75；8.69.
实施例36
金刚烷-1-基-(6-甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
与实施例18中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 173-175℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.81；2.14；2.54；3.89；6.92；6.99；7.49.
实施例37
(6-二乙氨基-苯并呋喃-2-基)-(2-硝基-苯基)-甲酮
与实施例18中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 173-175℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.81；2.14；2.54；3.89；6.92；6.99；7.49.
实施例38
金刚烷-1-基-(6-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
与实施例18中描述的过程类似，1-(4-氟-2-羟基-苯基)-乙酮与1-金刚烷-1-基-2-溴-乙酮反应，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 107-109℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.81；2.13；2.56；7.07；7.23；7.57.
实施例39
(6-二乙氨基-苯并呋喃-2-基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基)-甲酮
与实施例18中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp＞110℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.31；3.55；4.32-4.39；7.02；7.60；7.71；7.72-7.80；7.90；8.13。
实施例40
(6-二乙氨基-苯并呋喃-2-基)-对甲苯基甲酮
与实施例18中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp＞115℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.31；2.48；3.55；7.36；7.61；7.75；7.91；8.04；8.15.
实施例41
4-(6-二乙氨基-苯并呋喃-2-羰基)-苯氰
与实施例18中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp＞100℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.31；3.56；7.69；7.71；7.88；7.99；8.24；8.26.
实施例42
(6-二乙氨基-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二甲基-苯基)-甲酮
与实施例18中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp＞100℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.29；2.41；2.44；3.53；7.14；7.16；7.39；7.54；7.85；7.98。
实施例43
金刚烷-1-基-(6-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
与实施例18中描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 99-101℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.81；2.14；3.88；6.93；7.05；7.90；7.53.
实施例44
2-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙酰基]-5-甲氧基-吲哚-1-羧酸二乙酰胺
在氩气氛下在火焰干燥并在氩气氛下冷却的反应烧瓶中将在二乙醚(10ml)中的5-甲氧基-吲哚-1-羧酸二乙酰胺(615mg，2.5mmol)冷却至-78℃，将t-BuLi(1.77ml 1.5M的溶液，2.65mmol)在20分钟内加到溶液中。在同样的温度下将混合物搅拌1小时，然后缓慢加入在二乙醚中的2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯(1.356克，6.25mmol)溶液。将混合物搅拌2小时，然后加入饱和的氯化铵溶液(5ml)，将有机相分离，水相用二乙醚萃取。用盐水洗涤合并的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。由石油醚-乙酸乙酯重结晶后残留物用柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，10∶1)纯化得到为无色固体的标题化合物(590mg，55％)。
物理特性如下：
Mp 172-175℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：0.88-1.08；1.18-1.40；1.56，2.91-3.18，3.37-3.72，3.69，6.34，6.98，7.05，7.16，7.27-7.38，7.39-7.49.
实施例45
2-(4-氯-苯基)-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基-丙-1-酮
在氩气氛下在冷却的火焰干燥的反应烧瓶中，将2-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙酰基]-5-甲氧基-吲哚-1-羧酸二乙酰胺(426mg，1mmol)溶解于无水THF(6ml)中，加入在THF(4ml)中的TBAF(315.5mg，1mmol)溶液，反应物在氩气氛下搅拌1小时。然后在氩气氛下加入在THF(5ml)中的KOtBu(247mg，2.2mmol)溶液并将混合物搅拌2小时。加入饱和的氯化铵溶液(5ml)，将形成的悬浮液与水/EtOAc混合物一起振摇，将有机相分离，水相用EtOAc萃取。用1N HCl水溶液和盐水洗涤合并的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物由石油醚-EtOAc重结晶得到为无色固体的标题化合物(227mg，69％)
物理特性如下：
Mp 177-179℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：1.57，3.65，6.14，6.84，6.91，7.27，7.29-7.45，11.5.
实施例46
(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-氟-苯基)-甲酮
在氩气氛下在冷却的火焰干燥的反应烧瓶中，将5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-碳酰氯(200mg，0.73mmol)(根据流程图6中所描述的一般过程制备)加到四三苯基膦钯(42.4mg，0.036mmol)中，然后，加入无水THF(2ml)。将混合物冷却到0℃，通过毛细管缓慢加入4-氟苯基氯化锌(～1.5ml，～1.5mmol；由ZnCl2/TMEDA和4-氟-苯基溴化镁在THF中新鲜制备)溶液并将混合物搅拌20分钟。然后加入1N HCl水溶液(3ml)，并用EtOAc萃取混合物，分离有机相后，水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将残留物通过柱色谱(石油醚-EtOAc，10∶1)进行纯化自石油醚-EtOAc重结晶后得到为无色固体的标题化合物(95mg，39％)。
物理特性如下：
Mp 162-164℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：4.00，6.98，7.34-7.45，7.49，7.63，7.90-8.00.
实施例47
N-[2-(4-氟-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-乙酰胺
在氩气氛下在冷却的火焰干燥的反应烧瓶中，将(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(150mg，0.45mmol)与乙酰胺(79.7mg，1.35mmol)，CuI(28.6mg，0.15mmol)和K3PO4(240mg，1.3mmol)以及二烷(2.5ml)混合。将混合物在氩气氛下保持流通20分钟，然后加入N，N′-二甲基乙二胺(47.9μl，0.45mmol)。反应瓶用teflon塞子密封，将混合物在110℃加热过夜。然后，将反应物倒入水(50ml)中，用EtOAc萃取(3×40ml)。合并的有机相分别用NaHCO3水溶液和0.1N HCl水溶液，水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得为无色固体的标题化合物(140mg，99％)。
物理特性如下：
Mp 213-215℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：2.05，4.01，7.00，7.35-7.51，7.58，7.92-8.01，8.05-8.07，9.91.
实施例48
金刚烷-1-基-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-甲酮
与流程图5描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 197-199℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：1.69-1.82；2.01-2.07；6.77；6.92；7.22；7.27；8.6-9.6；11.2.
实施例49
金刚烷-1-基-(5-苄氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮
与流程图5描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 189-191℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：1.73-1.77；1.99-2.06；5.07；6.96；7.14-7.16；7.26-7.46；11.3.
实施例50
(5-苄氧基-1H-吲哚-2-基)-[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-甲酮
与流程图5描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 134-136℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：1.55-1.77；2.00-2.18；2.38-2.58；5.01；6.44；6.92；7.01；7.22-7.40；11.5.
实施例51
(5-苄氧基-1H-吲哚-2-基)-对-甲苯基-甲酮
与流程图5描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 199-200℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：2.41；5.08；6.99-7.00；7.03；7.20-7.23；7.30-7.47；7.78-7.84；11.8.
实施例52
2-(金刚烷-1-羰基)-1H-吲哚-5-腈
与流程图5描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 250-252℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：1.75-1.80；2.04-2.08；7.55-7.57；7.62-7.64；8.22-8.24；12.0.
实施例53
金刚烷-1-基-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮
与流程图5描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 229-231℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：1.68-1.84；2.00-2.11；3.74；6.89；7.10；7.31；7.37；11.3.
实施例54
[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮
与流程图5描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 157-159℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：1.53-1.77；2.00-2.20；2.39-2.60；3.66；6.45；6.84；6.93；7.26；7.30-7.42；11.5.
实施例55
(4-氟-苯基)-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮
与流程图5描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 167-169℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：3.75；6.97；7.00-7.04；7.13；7.34-7.46；7.93-8.05；11.8.
实施例56
(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-对-甲苯基-甲酮
与流程图6描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 169-171℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：2.41；3.99；6.95；7.35-7.39；7.47；7.61；7.74-7.80；7.91.
实施例57
(5-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-氟-苯基)-甲酮
与流程图6描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 118-120℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：4.00；5.10；6.89；7.13；7.23；7.29-7.48；7.55；7.88-7.98.
实施例58
(5-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-对-甲苯基-甲酮
与流程图6描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 132-134℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：2.40；3.98；5.09；6.87；7.12；7.24；7.30-7.48；7.54；7.73-7.79.
实施例59
N-[1-甲基-2-(4-甲基-苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-乙酰胺
与流程图6和7描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 211-213℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：2.05；2.43；4.00；6.96；7.34-7.41；7.46；7.56；7.77-7.82；8.05；9.92.
实施例60
(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-对-甲苯基-甲酮
与流程图6描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 149-151℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：2.40；3.75；3.98；6.88；7.03；7.14；7.33-7.37；7.52；7.73-7.79.
实施例61
1-(5-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮
与流程图5描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 101-103℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：1.32；3.83；5.10；7.08；7.23；7.28-7.48.
实施例62
[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-(6-氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮
与流程图5描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 143-145℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：1.59-1.74；2.05-2.18；2.44-2.56；6.60-6.63；6.81-6.92；7.08；7.32-7.42；7.55；11.7.
实施例63
2-(4-氯-苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-2-基)-2-甲基-丙-1-酮
与流程图5描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 172-174℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：1.58；6.28-6.29；6.78-6.89；7.04-7.11；7.30-7.36；7.37-7.43；7.51；11.7.
实施例64
金刚烷-1-基-(6-氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮
与流程图5描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 242-244℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：1.71-1.84；2.04-2.10；6.94；7.13；7.52-7.54；7.71；11.6.
实施例65
N-[2-(4-氟-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-N-甲基-乙酰胺
与流程图6和7描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 155-157℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：1.73；3.16；4.04；7.02；7.31-7.46；7.66；7.71；7.92-8.01.
实施例66
N-甲基-N-[1-甲基-2-(4-甲基-苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-乙酰胺
与流程图6和7描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 193-195℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：1.73；2.41；3.16；4.03；6.99；7.30-7.39；7.65；7.69；7.76-7.82.
实施例67
金刚烷-1-基-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮
与流程图5描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 223-225℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：1.69-1.83；2.01-2.12；7.10；7.38-7.46；11.6.
实施例68
1-(5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮
与流程图5描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 126-128℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：1.33；3.79；6.82-6.89；6.94-6.97；7.21-7.24；7.34；8.99.
实施例69
金刚烷-1-基-(1H-茚-2-基]-甲酮
将金刚烷-1-碳酰氯(993mg，5mmol)溶解于无水THF(10ml)中，在氩气氛下冷却到-50℃。然后加入1H-茚-2-基溴化镁(15ml，～0.165M在THF中，～2.5mmol；由2-溴-1H-茚制备；流程图8)，15分钟后移去冷却水浴。将混合物搅拌1.5小时，用饱和的氯化铵溶液(50ml)处理，用二乙醚萃取(3×50ml)。将合并的萃取物用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。由石油醚重结晶后残留物用柱色谱(石油醚-EtOAc，50∶1-30∶1)纯化得到为无色固体的标题化合物
物理特性如下：
Mp 124-125℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.76-1.84；2.02-2.16；3.69-3.75；7.27-7.38；7.42-7.59；7.67-7.74.
实施例70
(1H-茚-2-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
与实施例69描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 115-117℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：3.85-3.90；7.28-7.44；7.47-7.61；7.83-7.92.
实施例71
金刚烷-1-基-(6-溴-苯并呋喃-2-基)-甲酮
与流程图4描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 128-130℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.81；2.13；7.42；7.49；7.55；7.78.
实施例72
金刚烷-1-基-(6-吗啉-4-基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
与流程图4描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 123-125℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.81；2.13；3.24；3.89；6.97；7.00；7.46；7.53.
实施例73
金刚烷-1-基-(6-哌啶-1-基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
与流程图4描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp 150-152℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：1.57；1.75；2.02；3.24-3.32；7.05；7.07；7.54；7.68.
实施例74
金刚烷-1-基-(6-吡咯烷-1-基-苯并呋喃-2-基)-甲酮
与流程图4描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp＞45℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.81，2.02-2.09，2.14，3.36，6.60，6.63，7.46，7.46.
实施例75
金刚烷-1-基-(6-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-甲酮盐酸化物
与流程图4描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp＞120℃(decomp.)；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：1.77；2.07；7.84；7.93-7.99；8.29；8.47；8.80；9.25.
实施例76
金刚烷-1-基-(6-氨基-苯并呋喃-2-基)-甲酮盐酸化物
与流程图4描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp＞150℃；1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ：1.74；2.01；6.87；7.00；7.55；7.74.
实施例77
N-[2-(金刚烷-1-羰基)-苯并呋喃-6-基]-乙酰胺
与流程图4和7描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
物理特性如下：
Mp＞145℃(decomp.)；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.82，2.14，2.24，7.10，7.34，7.48，7.65，8.20.
实施例78
金刚烷-1-基-(2H-吡喃并[3，2-c]吡啶-3-基)-甲酮
与实施例15描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
实施例79
金刚烷-1-基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-甲酮
与实施例18描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
实施例80
金刚烷-1-基-(7-溴-2H-色烯-3-基)-甲酮
与实施例15描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
实施例81
N-[3-(金刚烷-1-羰基)-2H-色烯-7-基]-乙酰胺
与实施例15描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
实施例82
金刚烷-1-基-(7-二甲氨基-2H-色烯-3-基)-甲酮
与实施例15描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
实施例83
金刚烷-1-基-(7-吡咯烷-1-基-2H-色烯-3-基)-甲酮
与实施例15描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
实施例84
金刚烷-1-基-(7-哌啶-2H-色烯-3-基)-甲酮
与实施例15描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
实施例85
金刚烷-1-基-(7-吗啉-4-基-2H-色烯-3-基)-甲酮
与实施例15描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
实施例86
金刚烷-1-基-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基-2H-色烯-3-基]-甲酮
与实施例15和流程图7描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
实施例87
金刚烷-1-基-(7-唑-2-基-2H-色烯-3-基)-甲酮
与实施例15描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
实施例88
金刚烷-1-基-(7-噻唑-2-基-2H-色烯-3-基)-甲酮
与实施例15描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
实施例89
金刚烷-1-基-(4，7-二甲基-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)-甲酮
与实施例18描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
实施例90
金刚烷-1-基-(4-甲氧基甲基-7-甲基-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)-甲酮
与实施例18描述的过程类似，以中等产率获得标题化合物。
本发明化合物的纯立体异构形式和中间物可通过应用本领域熟知的过程获得。非对映立体异构体可通过物理分离方法例如选择性结晶和色谱技术，例如使用手性固定相的液体色谱法进行分离。对映体可通过使用它们与光学活性酸的非对映盐的选择性结晶而相互分离。可选择地，对映体通过使用手性固定相的色谱技术分离。如果反应存在立体选择性，则所述纯立体异构形式可来源于适当起始物料的相应的纯立体异构形式。式I的立体异构形式显然包括在本发明的范围之内。
另外的盐
对于治疗使用，式I化合物的盐是其中反离子为药学可接受盐的那些。然而，也发现可以使用非药学可接受的酸或碱的盐，例如，在药学可接受化合物的制备和纯化中。所有的盐，不管是药学可接受的或非药学可接受的都包括在本发明范围内。上述提及的药学可接受的盐意思是包含式I化合物能形成的有治疗活性的无毒盐形式。后者可方便地通过用适当的酸例如无机酸，例如氢卤酸，例如盐酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯基磺酸、4-甲基苯基磺酸、环己基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等处理碱来形成。相反的，盐形式可通过用碱处理而转化成游离碱形式。
药物组合物
可将本发明的活性成分与一种或多种辅料、载体或稀释剂一起制成药物组合物的形式及其单元剂量，且该形式可使用固体，例如包衣或非包衣的片剂或填充胶囊，或液体例如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂，或用相同液体填充的胶囊，全部用于口服使用；用于直肠施用的栓剂或胶囊形式或用于肠胃外(包括静脉内或皮下)的无菌注射溶液。此类药物组合物及其单元剂量形式可包含常规或特定比例的常规或新成分，含有或不含有另外的活性化合物或有效成分，且此类单元剂量形式可含有与将要采用的日剂量范围相称的任意适当有效量的活性成分。
本发明药物组合物中使用的术语“载体”是指与活性化合物一起施用的稀释剂、赋形剂或载体。此类药学载体可以是无菌液体，例如水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液和油，包括石油、动物油、植物油或合成的来源油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。合适的药学载体描述于E.W.Martin″Remington′s PharmaceuticalSciences″，18th版。
治疗方法
因为其高度活性和其低毒性，这两者在一起呈现出极为有利的治疗指数，可将的本发明活性成分以有效量，优选与一种或多种药学可接受的赋形剂、载体、或稀释剂相伴、同时或一起，特别并优选以其药用组合物形式，通过口服、直肠、或肠胃外(包括静脉内和皮下)或在一些情况下甚至是局部途径，对需要治疗的个体，例如活体动物(包括人)体给药，来治疗、减轻、或改善、缓和、或消除对本发明活性成分敏感的适应症或病症、或代表性地为本申请列举的适应症或病症。通常根据准确的施用方式、施用剂型、施用所涉及的适应症、涉及的个体和涉及的个体的体重、以及主管医师或兽医师的偏好和经验，通过常规试验确定合适的剂量范围。
应用于剂量或数量的术语“治疗有效”是当给需要其的活体动物体施用时化合物或药物组合物的量足以产生需要的活性。
本发明的活性剂通过口服、局部、肠胃外、或粘膜(例如口腔、吸入或直肠)以含有常规无毒药学可接受的载体的剂量单元制剂的形式施用。通常使用口服途径是适合的。活性剂可以胶囊、片剂等形式(参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack 5 Publishing Co.，Easton，PA)施用。口服施用药物可以时间控释载体，包括扩散控制系统、渗透装置、溶解控制基质，和溶蚀/可降解基质的形式施用。
对于以片剂或胶囊形式的口服施用，活性药物成分可与无毒、药学可接受的赋形剂，例如粘合剂(例如，预胶凝玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、蔗糖、葡糖、甘露醇、山梨醇和其他还原和非还原糖、微晶纤维素、硫酸钙、或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或硅石、硬脂酸、延胡索酸硬脂酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸钙等)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)、着色剂和调味剂、明胶、甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸盐)、缓冲盐、羧甲纤维素、聚乙二醇、蜡等混合。对于以液体形式的口服施用，药物成分可与无毒的、药学可接受的惰性载体(例如，乙醇、甘油、水)、悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、非水赋形剂(例如，杏仁油、油脂、乙醇或分馏的植物油)、防腐剂(例如，甲基或丙基-对-羟基苯甲酸酯或山梨酸)等。也可添加稳定剂例如抗氧化剂(BHA、BHT、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、枸橼酸)以稳定剂量形式。
片剂可通过本领域熟知的方法包衣。还可将本发明的组合物引入微球或微胶囊，例如，由聚乙醇酸/乳酸制造。口服施用的液体制剂可以采用例如，溶液、糖浆、乳剂或悬浮液的形式，或其可以以在使用前用水或其他适当的载体使其恢复的干燥产品的形式提供。可适当地配制用于口服施用的制剂以获得活性化合物的控制释放或延迟释放。
活性药物也可用脂质体递送系统，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式施用。众所周知，脂质体可由多种磷脂，例如，胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明的药物也可通过使用化合物与之偶联的单克隆抗体作为单个载体来递送。活性药物也可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。该聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羟基-乙基-天冬酰胺-苯酚或棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，活性药物可以在实现药物控制释放中使用的可生物降解的聚合物类例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、polyepsilon caprolactone、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚氢化吡喃、聚氰基丙烯酸酯、和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物偶联。
对于吸入施用，根据本发明的治疗可以喷雾剂成品的形式使用适当的抛射剂例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体由加压包装或喷雾器方便地递送。在加压喷雾剂的情况下，通过提供递送计量量的阀门来确定单位剂量。可以配制在吸入器或吹入器中使用的例如明胶胶囊型和药筒，其含有化合物和适当的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本发明的制剂可通过肠胃外肠胃外递送，例如，通过静脉内(i.v.)、脑室内(i.c.v.)、皮下(s.c)、腹膜内(i.p.)、肌肉(i.m.)、皮下(s.d.)或真皮内(i.d.)施用，通过直接注射，例如推注或连续输注施用。用于注射的制剂可以单元剂量，例如添加有防腐剂的安瓿或多剂量容器的形式提供。组合物可以采取这种形式在油性或水性载体中作为赋形剂、悬浮剂、溶液或乳剂，并且可含有配方试剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选择地，活性成分可以是在使用前使用适当的载体例如无菌无热原的水能够重建的粉末的形式。
还可以配制本发明的组合物以用于直肠施用，例如栓剂或滞留型灌肠剂(例如，含有常规栓剂基质，如可可脂或其他甘油酯)。
如果需要，组合物也可以以包装或分配器装置的形式提供，其含有一个或多个含有活性成分的单元剂量形式，任选以不同的剂量水平作为titration pack。包装例如可包含金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可带有施用说明。还可制备在相容的药学载体中配制的本发明的组合物，置于适当的容器并标明用于治疗指示病症。
如本文所公开，当考虑试验动物和患者的个体条件后，确定本发明组合物的组分的剂量以确保连续或间歇地施用该剂量不会超过所确定的量。具体的剂量通常随患者或患病动物的情况，例如年龄、体重、性别、敏感性、饮食、剂量周期、联合用药、疾病的严重程度而变。一定条件下的适当的剂量和剂量次数可以通过基于上述指标的测试确定，但可以依据医师诊断和根据标准临床技术的每个患者的情况(年龄、一般情况、症状的严重程度、性别等)改进且最终确定。
本发明组合物的毒性和治疗效力可通过在实验动物上进行的标准药学方法测定，例如，通过测定LD50(总数50％致死的剂量)和ED50(总数50％治疗有效的剂量)。在治疗和毒性效果之间的剂量比率是治疗指数且用比例ED50/LD50表示。表现出较大治疗指数的组合物是优选的。
代表性药用组合物的实例
借助于常用溶剂、辅料和载体，可将反应产物加工成片剂、包衣片剂、胶囊、滴液、栓剂、注射剂和输注剂等，并可通过口服、直肠、肠胃外以及其它途径来进行治疗应用。
代表性的药用组合物如下。
(a)适于口服施用的含有本发明活性成分的片剂，可通过常规制片技术制得。
(b)对于栓剂，可将任何常规栓剂基质通过常规方法掺入本发明活性成分中，例如在正常室温下为固体，但是在体温或接近体温时会熔化的聚乙二醇。
(c)对于肠胃外(包括静脉内和皮下)无菌溶液，可根据常规技术例如过滤，将本发明活性成分与常用量的常规组分例如氯化钠和适量的双蒸水无菌填充到安瓿或IV-滴瓶中，并进行高压灭菌。
其它合适的药物组合物对本领域技术人员来说是显而易见的
制剂实施例
以下实施例仅作为说明，不能解释为对本发明的限制。
实施例1
片剂配方
如下制备含有10毫克活性成分的片剂：
| mg | |
| 活性成分 | 10 |
| 乳糖 | 61 |
| 微晶纤维素 | 25 |
| 滑石 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 1 |
| 胶体二氧化硅 | 1 |
实施例2
片剂
另一种适合的含有100mg的片剂的配方如下：
| mg | |
| 活性成分 | 100 |
| 聚乙烯吡咯烷酮，交联 | 10 |
| 马铃薯淀粉 | 20 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 19 |
| 硬脂酸镁 | 1 |
| 微晶纤维素 | 50 |
| 薄膜包衣并染色 | |
| 薄膜包衣材料组成： | |
| 羟丙甲纤维素 | 10 |
| 微晶纤维素 | 5 |
| 滑石 | 5 |
| 聚乙二醇 | 2 |
| 色素 | 5 |
实施例3
胶囊配方
适合的含有50mg活性成分的胶囊配方如下：
| mg | |
| 活性成分 | 50 |
| 玉米淀粉 | 26 |
| 磷酸二氢钙 | 50 |
| 滑石 | 2 |
| 胶体二氧化硅 | 2 |
填充至明胶胶囊。
实施例4
注射溶液
适合的注射溶液的配方如下：
| 活性成分 | mg | 10 |
| 氯化钠 | mg | q.s. |
| 注射用水 | mL | 加至1.0 |
实施例5
液体口服制剂
适合的1升口服溶液的配方如下，每毫升混合物中含2毫克活性成分
| mg | |
| 活性成分 | 2 |
| 蔗糖 | 250 |
| 葡萄糖 | 300 |
| 山梨醇 | 150 |
| 桔子香精 | 10 |
| 着色剂 | q.s. |
| 纯化水 | 加至1000mL |
实施例6
液体口服制剂
另一种适合的1升口服溶液的配方如下，每毫升混合物中含20毫克活性成分：
| G | |
| 活性成分 | 20.00 |
| 黄蓍胶 | 7.00 |
| 甘油 | 50.00 |
| 蔗糖 | 400.00 |
| 对羟基苯甲酸甲酯 | 0.50 |
| 对羟基苯甲酸丙酯 | 0.05 |
| 红醋栗香精 | 10.00 |
| 可溶性红色染料 | 0.02 |
| 纯化水 | 加至1000mL |
实施例7
液体口服制剂
另一种适合的1升口服溶液的配方如下，每毫升混合物中含2毫克活性成分
| G | |
| 活性成分 | 2 |
| 蔗糖 | 400 |
| 苦橙皮酊 | 20 |
| 甜橙皮酊 | 15 |
| 蒸馏水 | 加至1000mL |
实施例8
气雾剂
180g气雾剂含有：
| G | |
| 活性成分 | 10 |
| 油酸 | 5 |
| 乙醇 | 81 |
| 纯化水 | 9 |
| 四氟乙烷 | 75 |
将15ml溶液充入铝制气雾剂容器中，用定量阀封帽，3.0bar下净化。
实施例9
TDS制剂
100g溶液中含有：
| G | |
| 活性成分 | 10.0 |
| 乙醇 | 57.5 |
| 丙二醇 | 7.5 |
| 二甲亚砜 | 5.0 |
| 羟乙基纤维素 | 0.4 |
| 纯化水 | 19.6 |
将1.8ml溶液放置于粘附背衬片覆盖的羊毛状物上，用使用前除去的保护衬垫将系统密封。
实施例10
纳米粒制剂
10g聚丁基氰基丙烯酸酯纳米颗粒含有：
| G | |
| 活性成分 | 1.00 |
| 泊洛沙姆 | 0.10 |
| 丁基氰基丙烯酸酯 | 8.75 |
| 甘露醇 | 0.10 |
| 氯化钠 | 0.05 |
在作为聚合介质的水/0.1N HCl/乙醇混合物中，通过乳化聚合制备聚丁基氰基丙烯酸酯纳米颗粒。悬浮液中的纳米颗粒最后在真空中冻干。
药理学-概述
本发明的有效成分，及其药物组合物和其治疗方法的特征是具有独特的优势和不可预知的特性，致使如本文所要求保护的“就整体而言的主题”，非显而易见。在标准的公认可靠的实验过程中，化合物及其药物组合物表现出以下有价值的性质和特征：
方法
表征MGLUR5调节剂性能的结合试验
[3H]MPEP(2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶)结合于在皮质/小脑膜mGluR5受体的跨膜的变构调节部位。
方法：
大鼠皮质/小脑膜的准备
将雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g)断头并迅速取出其脑部。将皮质或小脑分割并在20体积的冰冷的0.32M蔗糖中使用玻璃-Teflon匀化器匀浆化。匀浆以1000xg下离心10min。丢弃片状沉淀物并将上清液以20,000xg离心20min。将所得片状沉淀物在20体积的蒸馏水中重新悬浮并以8000xg离心20min。然后在50mM Tris-HCl，pH 8.0存在的情况下将上清液和血沉棕黄层以48,000xg离心20min。然后在50mM Tris-HCl，pH 8.0存在的情况下将片状沉淀物重新悬浮并以，48,000xg离心20min两至三次或更多次。所有的离心步骤在4℃下进行。在5体积的50mM Tris-HCl，pH 8.0中重新悬浮后，将膜悬浮液在-80℃迅速冷冻。
在试验那天，将膜解冻并通过在50mM Tris-HCl，pH 8.0中重新悬浮洗涤四次，并以48,000xg离心20min。最后在50mM Tris-HCl，pH 7.4中重新悬浮。根据Lowry方法(Lowry O.H.等，1951.J.Biol.Chem.193，256-275)测定最终的膜制剂(250-500μg/ml)中蛋白质的量。
[3H]MPEP试验
通过把(3H)-MPEP(50.2Ci/mmol，5nM，Tocris)加入含有125-250μg蛋白质(总体积0.5ml)和各种浓度的试剂的小玻璃瓶中开始培育。在室温下连续培育60min(在使用条件下达到平衡)。通过加入未标记的MPEP(10μM)分辨非特异性结合。使用Millipore过滤系统终止培育。在恒定的真空下，在玻璃纤维过滤器(Schleichef & Schuell)上将样品用4ml冰冷的试验缓冲剂冲洗两次。随后分离和冲洗，过滤器置于闪烁液(5ml Ultima Gold)中，使用常规的液体闪烁计数器(Hewlett Packard，Liquid Scintillation Analyser)测定在过滤器上保留的放射性。
表征
特异性结合是非常高的，也就是正常地＞85％且基本上不依赖缓冲液(Tris或HEPES oth 50mM)和pH(6.8-8.9)。存在明显的饱和蛋白质依赖并且所选择的用于随后的试验的蛋白质的浓度(250-500μg/ml)在该依赖的线性部分内。冷的MPEP替换热的配体，IC50值为18.8±4.1nM。通过Scatchard分析，测定(3H)-MRZ 2276的Kd值为13.6nM并根据Cheng Prussoff关系用于计算置换剂的亲合力作为Kd值(冷的MRZ 2776的IC50值折合的Ki值为13.7nM)。Bmax是0.56pm/mg蛋白质。
在小脑颗粒细胞中MGLUR1受体功能试验IP3水平改变的放射性试验
小脑颗粒细胞的制备
小脑皮质从P8出生后的Sprague Dawley大鼠获得，用镊子机械的断裂成小块，然后转移到在冰上的不含Ca2+和Mg2+Hank′s缓冲盐溶液(HBSS-CMF)中。用HBSS-CMF洗涤三次后，组织块在0.25％胰蛋白酶/0.05％DNA酶存在下，在37℃培育8分钟。以800rpm离心5分钟前，用0.016％DNA酶/0.1％类卵粘蛋白来停止酶反应。上清液用NaHCO3/HEPES-缓冲basal Eagle介质(BME)和20mM KCl置换两次。在2ml BME中通过三个末端直径逐渐减小的Pasteur移液管通过研磨机械地分裂细胞，然后48μm规格的过滤器进行过滤。将细胞以每孔50μl 150,000细胞的浓度接种于聚-L-Lysin预先涂覆的96孔板(Falcon)。使用补充有10％牛胎血清、2mM谷氨酸盐(Biochrom)、20mM KCl和庆大霉素(Biochrom)的BEM培养细胞，在36℃湿度95％含5％的CO2条件下培育。24小时后，向培养基中加入胞嘧啶-β-D-阿拉伯糖苷(AraC，10μM)。
用[3H]肌醇进行IP3试验
6DIV后，用不含DMEM(ICN)的含有[3H]肌醇(Perkin Elmer)的环己六醇完全替换培养基，最终浓度为0.5μCi/100μl/孔，培育另外48小时。每孔中的培养基用100μL的Locke缓冲溶液(含有以(mM)计，NaCl(156)、KCl(5.6)、NaHCO3(3.6)、MgCl2(1.0)、CaCl2(1.3)、葡萄糖(5.6)、HEPES(10))与另外的(20mM Li，pH7.4)替换，37℃下培育15min。用在Locke缓冲液中的激动剂/激动剂/推定的mGluR1配体替换Locke缓冲液并培育45分钟。然后每孔中的这些溶液用100μL 0.1M的HCl替换，在冰上培育另外10min。在该阶段将96孔板在-20℃冷冻直至进一步分析。
按以下方式制备自制树脂交换柱：将空的Bio-Spin色谱柱(Biorad)用滤纸填充，然后填充悬浮于0.1M甲酸中的1.1-1.2ml树脂(每50mL酸中含24g树脂)(AG1-X8 Biorad，140-14444)。密封注射器末端之前先排出甲酸，在4℃储存之前填充200-300μl0.1M甲酸。在进行试验的那天，用1ml 0.1M甲酸洗涤柱子然后用1ml蒸馏水冲柱。然后将每孔的内容物上柱，并用1ml蒸馏水洗涤，然后用1ml 5mM四硼酸钠/60mM甲酸钠洗涤。然后残留的放射性环己六醇磷酸盐用2*1ml的1M甲酸铵/0.1M甲酸洗脱至24孔visiplate。向每孔中加入闪烁液(1.2ml UltimaFlow AF)，将该板密封，并在通过常规液体闪烁计数器(Microbeta，Perkin Elmer)测定放射活性之前涡旋。除非另外指明，所有试剂均由Sigma获得。
本发明化合物的IC50范围是0.0001-100.00μM(B-IC50)。
结论
最后根据前述，明显的本发明提供了本发明化合物新的、有价值的和不可预知的应用和用途，该化合物包含根据本发明的有效成分，及其药物组合物和其制备方法和治疗方法，全部拥有前述的更多的详细列举的特性和优点。
如实验报告证明，本发明活性药剂及其组合物的高阶活性预示着基于其在人类和低等动物的有价值的活性的有用性。然而，还没有完成对人类的临床评价。可以清楚地理解在本发明范围内的用于人类的任何化合物和组合物的分配和销售当然必须以负责和批准通过关于此类问题的鉴定的政府机构，例如美国食品和药品监督管理局的先前的批准为依据。
本发明的环状和非环状丙烯酮衍生物代表新的I类mGluR调节剂。考虑到其效能，其可用于治疗宽范围的涉及异常的谷氨酸神经传递的CNS障碍。
因此，发现这些化合物用于治疗活动物体，尤其是人类的以下障碍：AIDS相关的痴呆、阿耳茨海默氏病、Creutzfeld-Jakob综合征、牛海绵状脑病(BSE)或其他朊病毒相关的感染、涉及线粒体功能障碍的疾病、涉及β-淀粉状蛋白和/或τ病(tauopathy)的疾病例如唐氏综合征、肝性脑病、亨延顿氏病、运动神经元疾病例如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、橄榄体脑桥小脑萎缩、术后认知缺陷(POCD)、帕金森氏症、帕金森氏痴呆、轻微的认知缺损、拳击手痴呆、血管和额叶痴呆、认知缺损、眼睛损伤和疾病(例如青光眼、视网膜病变、黄斑变性)、头和脊髓损伤/创伤、低血糖、低氧症(例如围产期的)、局部缺血(例如心脏停搏、脑卒中、分流手术或移植导致的局部缺血)、惊厥、胶质瘤和其他肿瘤、内耳损伤(例如耳鸣、声音或药物引起的内耳损伤)、左旋多巴诱发的和迟发性的运动障碍
发现化合物也可应用于治疗活动物体，尤其是人类的以下病症：成瘾(尼古丁、酒精、阿片、可卡因、安非他明、肥胖症和其他)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、焦虑和惊恐性障碍、注意缺陷障碍(ADHD)、腿多动综合征、儿童多动症、孤独症、惊厥/癫痫、痴呆(例如，阿耳茨海默氏病、科萨科夫综合征、血管性痴呆、HIV感染)、严重的抑郁性障碍或忧郁症(包括Borna病毒感染引起的)和两极躁郁症、药物耐受(例如阿片样物质)、运动失调、张力障碍、运动障碍(例如左旋多巴发、迟发性运动障碍或亨延顿舞蹈病)、脆性X染色体综合征、亨廷顿舞蹈症、肠道易激综合征(IBS)、偏头痛、多发性硬化症、肌肉痉挛、疼痛(慢性和急性，例如炎性痛、神经性疼痛、异常性疼痛、痛觉过敏、伤害性疼痛)、帕金森氏症、外伤性后应激障碍、精神分裂症(阳性和阴性症状)、痉挛状态、耳鸣、Tourette综合征、尿失禁和呕吐、搔痒症(例如瘙痒)、睡眠障碍、排尿障碍、下泌尿道神经肌肉障碍、胃食管反流病(GERD)、食道下端括约肌(LES)疾病、功能性胃肠道障碍、消化不良、反流、呼吸道感染、神经性贪食、慢性喉炎、哮喘(例如反流有关的哮喘)、肺部疾病、进食障碍、肥胖症和肥胖症有关的障碍。
发现化合物也应用于治疗活动物体，尤其是人类的，在特定病症中不是必然存在但是通过施用本发明的化合物能够改善特定的生理学参数的适应症，包括认知的提高。
如先前所说明的，使用本发明的化合物治疗活动物体以抑制进程或缓解其中所选择的疾病的的方法可通过任何正常可接受的药学途径进行，使用能有效缓解需要缓解的特定疾病的选择剂量。
本发明化合物在制备用于治疗活的动物体以抑制进程或缓解所选的疾病或病症，特别是对用I类mGluR调节剂治疗敏感的疾病或病症的药物的用途可以通常的方法进行，包含将有效量的本发明的化合物与药学可接受的稀释剂、赋形剂或载体混合的步骤，和治疗方法，药物组合物，和本发明化合物制备药物的用途。
通过将活性成分与适当的药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合制备代表性的药物组合物，包括片剂、胶囊、注射用溶液、液体口服制剂、喷雾剂制剂、TDS制剂和纳米粒制剂，因此，根据前述生产用于口服、注射或皮肤使用的药物。
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本发明的范围不受本文所述具体实施例所限。的确，除本文所述那些外根据以上描述本发明的各种修改对于本领域技术人员来说是显而易见的。
本文引用的所有的专利、申请、出版物、测试方法、文献和其他材料均引入本文作为参考。
Claims (54)
1.一种选自式I的化合物
其中
R1表示C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C3-6环烷基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基、杂芳基C2-6烯基、2，3-二氢-1H-茚基、或C3-12环烷基或C3-12环烷基C1-6烷基，其中C3-12环烷基部分是任意不饱和的和/或其中该C3-12环烷基部分的一个或多个碳原子可被氧原子或NR7-部分任意取代；
R2表示氢或C1-6烷基；
X表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或二-(C1-6烷基)氨基；
Y表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
或X和Y一起形成选自OCR9R10、CH2CR9R10、氧、CH2和N(R8)的二价基；
Q表示氮或R3-C；
T表示氮或R4-C；
W表示氮或R5-C；
Z表示氮或R6-C；
其中
R3、R4、R5和R6各自独立的表示氢原子、卤素原子或选自羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基、C1-6烷氧基、C3-12环烷氧基、芳基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C3-12环烷基氨基、C3-12环烷基C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳氨基、芳基C1-6烷基氨基、N-芳基-N-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基羰基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、4-C1-6烷基哌嗪子基、吗啉代、六亚甲基亚氨基、吡咯烷基C1-6烷基、哌啶基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基氨基磺酰基和二-(C1-6烷基)氨基磺酰基的基团；或R4和R5一起形成选自-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)3O-、-OCH2O-、-O(CH2)2O-和-O(CH2)3-的二价基；
R7表示氢、C1-6烷基、芳基或C3-12环烷基C1-6烷基；
R8表示氢、C1-6烷基或二-(C1-6烷基)氨基羰基；和
R9和R10表示氢或C1-6烷基；
其中前述的术语“芳基”指苯、萘基或用一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基和C1-6亚烷基二氧基取代的苯，术语″杂芳基″指芳香族的含有一至四个选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环或包含与苯环或另外的此类5-6元杂芳环稠合的此类5-6元杂芳环的二环基团，所述杂芳基任意的被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基和二-(C1-6烷基)氨基取代；
和其光学异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂化物及多晶型；
条件是：
如果Y表示氢或C1-6烷基且R1表示芳基，那么包含符号Q、T、W和Z的环不表示苯基或取代苯基；
如果R8表示氢，那么R1不表示C1-6烷基；苯基或由一个或多个选自卤素、烷氧基、三氟甲基、烷基、硝基和氨基的基团取代的苯基；萘基；异喹啉基；2-吡啶基或2-噻吩基；
且式I化合物不表示：
环丙基-(5-甲氧基-1H-2-吲哚基)-1-甲酮，
环丁基-(5-甲氧基-1H-2-吲哚基)-1-甲酮，
1-金刚烷-1-基-3-喹啉-3-基-丙烯酮，
(6-甲氧基-2-苯并呋喃-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮，
1-环丙基-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酮，
1-(3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基戊-1-烯-3-酮或
1-金刚烷-1-基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1表示C1-6烷基、C3-12环烷基、芳基、芳基C1-6烷基或芳基C3-6环烷基。
3.权利要求2所述的化合物，其中R1表示叔丁基、环丙基、金刚烷基、任选的取代苯基、任选的取代苯甲基、α，α-二甲基苯甲基或任选的取代1-苯基环戊-1-基。
4.权利要求1至3任意一项所述的化合物，其中R2表示氢或C1-6烷基。
5.权利要求4所述的化合物，其中R2表示氢或甲基。
6.权利要求1至5任意一项所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6是相同或不同的且各自选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、杂芳基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基羰基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、4-C1-6烷基哌嗪子基和吗啉代。
7.权利要求6所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6各自选自氢、氟、溴、氯、羟基、氰基、硝基、甲基、甲氧基甲基、羟基甲基、吡啶基、唑基、噻唑基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、氨基、二甲氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、4-甲基-哌嗪子基、乙酰氨基或N-甲基-N-乙酰氨基。
8.权利要求1至5任意一项所述的化合物，其中R4和R5共同形成选自-CH＝CH-CH＝CH-和-O(CH2)2O-的二价基。
9.权利要求1至8任意一项所述的化合物，其中Q、T、W和Z的之中的一个表示氮原子且剩余的Q、T、W和Z表示定义为R3-C-R6-C的任选取代的碳原子。
10.权利要求9所述的化合物，其中R1表示C1-6烷基、C3-12环烷基、芳基、芳基C1-6烷基或芳基C3-6环烷基。
11.权利要求9或10所述的化合物，其中R2表示氢或C1-6烷基。
12.权利要求9至11任意一项所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6是相同或不同的且各自选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、杂芳基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基羰基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、4-C1-6烷基哌嗪子基和吗啉代。
13.权利要求1所述的化合物，选自式IA
其中X′表示氧或CH2且剩余的符号如权利要求1定义；
和其光学异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂化物及多晶型。
14.权利要求13所述的化合物，其中R1表示C1-6烷基、C3-12环烷基、芳基、芳基C1-6烷基或芳基C3-6环烷基。
15.权利要求14所述的化合物，其中R1表示金刚烷基或苯基。
16.权利要求13至15任意一项所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6是相同或不同的且各自选自氢、卤素、C1-6烷基、杂芳基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、4-C1-6烷基哌嗪子基和吗啉代。
17.权利要求16所述的化合物，其中R3表示氢或溴。
18.权利要求16或17所述的化合物，其中R4表示氢、溴、唑基、噻唑基、甲氧基、二甲氨基、乙酰氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代或4-甲基哌嗪子基。
19.权利要求1所述的化合物，选自式IB
其中A表示氧、CH2或NR8且剩余的符号如权利要求1定义；
和其光学异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂化物及多晶型。
20.权利要求19所述的化合物，其中R8表示氢、甲基或二乙基氨基羰基。
21.权利要求19或20所述的化合物，其中R1表示C1-6烷基、C3-12环烷基、芳基、芳基C1-6烷基或芳基C3-6环烷基。
22.权利要求21所述的化合物，其中R1表示叔丁基、金刚烷基、一个或多个甲氧基取代的苯基、一个或多个甲基取代的苯基、由选自硝基、氰基、氟和三氟甲氧基的基团取代的苯基、任选在苯环由氯取代的α，α-二甲基苯甲基、或1-(4-氯苯基)-环戊-1-基。
23.权利要求19至22任意一项所述的化合物，其中R2表示氢或C1-6烷基。
24.权利要求23所述的化合物，其中R2表示氢或甲基。
25.权利要求19至24任意一项所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6是相同或不同的且各自选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、杂芳基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基羰基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、4-C1-6烷基哌嗪子基和吗啉代。
26.权利要求25所述的化合物，其中R3表示氢或乙氧基。
27.权利要求25或26所述的化合物，其中R4表示氢、氟、溴、甲氧基、氨基、二乙基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代或乙酰氨基。
28.权利要求25至27任意一项所述的化合物，其中R5表示氢、溴、羟基、氰基、硝基、甲氧基、苄氧基、乙酰氨基或N-甲基-N-乙酰氨基。
29.权利要求25至28任意一项所述的化合物，其中R6表示氢、羟基甲基或甲氧基。
30.权利要求1所述的化合物，选自式IC
其中符号如权利要求1定义；
和其光学异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂化物及多晶型。
31.权利要求30所述的化合物，其中R1表示C1-6烷基、C3-12环烷基、芳基、芳基C1-6烷基或芳基C3-6环烷基。
32.权利要求31所述的化合物，其中R1表示叔丁基、环丙基或金刚烷基。
33.利要求30至32任意一项所述的化合物，其中R2表示氢或C1-6烷基。
34.权利要求30至33任意一项所述的化合物，其中X表示氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
35.权利要求34所述的化合物，其中X表示氢或甲氧基。
36.权利要求30至35任意一项所述的化合物，其中Y表示氢或C1-6烷基。
37.权利要求30至36任意一项所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6是相同或不同的且各自选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、杂芳基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基羰基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、4-C1-6烷基哌嗪子基和吗啉代。
38.权利要求37所述的化合物，其中R3表示氢或甲氧基。
39.权利要求37或38所述的化合物，其中R4表示氢或甲氧基。
40.权利要求37至39任意一项所述的化合物，其中R5表示氢、甲基、甲氧基或苄氧基。
41.权利要求30至36任意一项所述的化合物，其中R4和R5共同形成选自-CH＝CH-CH＝CH-和-O(CH2)2O-的二价基.
42.权利要求1所述的化合物，选自：
1-金刚烷-1-基-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酮，
1-环丙基-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，
1-金刚烷-1-基-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，
1-环丙基-3-喹啉-3-基丙烯酮，
4，4-二甲基-1-喹啉-3-基戊-1-烯-3-酮，
1-(3，5-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基戊-1-烯-3-酮，
1-金刚烷-1-基-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，
1-金刚烷-1-基-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)丙烯酮，
1-金刚烷-1-基-3-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)丙烯酮，
2-(金刚烷-1-羰基)-3-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)丙烯腈，
1-金刚烷-1-基-3-(3-苄氧基苯基)丙烯酮，
1-(3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基戊-1-烯-3-酮
和其光学异构体和药学可接受的盐、水合物、溶剂化物及多晶型。
43.权利要求1所述的化合物，选自：
金刚烷-1-基-(2H-色烯-3-基)甲酮，
(6-溴代-2H-色烯-3-基)苯基甲酮，
金刚烷-1-基-(7-甲氧基-2H-色烯-3-基)甲酮
和其光学异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂化物及多晶型。
44.权利要求1所述的化合物，选自：
金刚烷-1-基-苯并呋喃-2-基甲酮，
金刚烷-1-基-(7-乙氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，
苯并呋喃-2-基-(2，5-二甲氧基苯基)甲酮，
(2，5-二甲氧基苯基)-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，
(2，5-二甲氧基苯基)-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，
(2，5-二甲氧基苯基)-(7-乙氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)甲酮，
(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮，
(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)-(2，5-二甲氧基苯基)甲酮，
(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮，
(5，4-二甲基苯基)-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(5-溴代苯并呋喃-2-基)甲酮，
苯并呋喃-2-基-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)甲酮，
1-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基-2-苯基丙-1-酮，
金刚烷-1-基-(5-硝基苯并呋喃-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(4-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(4-羟甲基-7-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(6-甲氧基-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲酮，
(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)-(2-硝基苯基)甲酮，
金刚烷-1-基-(6-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲酮，
(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)甲酮，
(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)-对-甲苯基甲酮，
4-(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-羰基)苯基氰，
(6-二乙基氨基苯并呋喃-2-基)-(2，4-二甲基苯基)甲酮，
金刚烷-1-基-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(6-溴代苯并呋喃-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(6-吗啉-4-基苯并呋喃-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(6-哌啶-1-基苯并呋喃-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(6-吡咯烷-1-基苯并呋喃-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(6-吡啶-3-基苯并呋喃-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(6-氨基苯并呋喃-2-基)甲酮，
N-[2-(金刚烷-1-羰基)苯并呋喃-6-基]乙酰胺，
金刚烷-1-基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基甲酮，
金刚烷-1-基-(4，7-二甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(4-甲氧基甲基-7-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)-甲酮
和其光学异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂化物及多晶型。
45.权利要求1所述的化合物，选自：
2-[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰]-5-甲氧基吲哚-1-羧酸二乙酰胺，
2-(4-氯苯基)-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-酮，
(5-溴代-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-氟苯基)甲酮，
N-[2-(4-氟苯甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]乙酰胺，
金刚烷-1-基-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(5-苄氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮，
(5-苄氧基-1H-吲哚-2-基)-[1-(4-氯苯基)环戊基]甲酮，
2-(金刚烷-1-羰基)-1H-吲哚-5-腈，
金刚烷-1-基-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮，
[1-(4-氯苯基)环戊基]-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮，
(5-溴代-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-对-甲苯基甲酮，
(5-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-氟苯基)甲酮，
(5-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-对-甲苯基甲酮，
N-[1-甲基-2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基]乙酰胺，
(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-对-甲苯基甲酮，
1-(5-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，
[1-(4-氯苯基)环戊基]-(6-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮，
2-(4-氯苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-酮，
金刚烷-1-基-(6-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮，
N-[2-(4-氟苯甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-N-甲基乙酰胺，
N-甲基-N-[1-甲基-2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基]乙酰胺，
金刚烷-1-基-(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮，
1-(5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮
和其光学异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂化物及多晶型。
46.权利要求1所述的化合物，选自：
金刚烷-1-基-(1H-茚-2-基)甲酮，
(1H-茚-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲酮
和其光学异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂化物及多晶型。
47.权利要求1所述的化合物，选自：
金刚烷-1-基-(2H-吡喃并[3，2-c]吡啶-3-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(7-溴代-2H-色烯-3-基)甲酮，
N-[3-(金刚烷-1-羰基)-2H-色烯-7-基]乙酰胺，
金刚烷-1-基-(7-二甲氨基-2H-色烯-3-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(7-吡咯烷-1-基-2H-色烯-3-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(7-哌啶-2H-色烯-3-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(7-吗啉-4-基-2H-色烯-3-基)甲酮，
金刚烷-1-基-[7-(4-甲基哌嗪-1-基-2H-色烯-3-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(7-唑-2-基-2H-色烯-3-基)甲酮，
金刚烷-1-基-(7-噻唑-2-基-2H-色烯-3-基]甲酮
和其光学异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂化物及多晶型。
48.一种药物组合物，含有上述任意一项权利要求中所述的化合物作为活性成分，并含有一种或多种药学可接受的赋型剂或载体。
49.权利要求1所定义的不受限定条件限制的化合物的用途，或在制备用于治疗与异常谷氨酸神经传递有关，或其调节I型mGluR受体产生治疗益处的疾病的药物的用途。
50.治疗经受与异常谷氨酸神经传递有关的病症折磨的动物活体，包括人类，或其调节I型mGluR受体产生治疗益处的方法，包含给所述活体施用可有效缓解所述病症的量的如权利要求1所定义的不受限定条件限制的化合物的步骤。
51.权利要求49的用途或权利要求50的方法，其中与异常谷氨酸神经传递有关或其中调节I型mGluR受体产生治疗益处的病症，选自：AIDS相关的痴呆、阿尔茨海默病、克-雅综合征、牛海绵状脑病、朊病毒涉及的感染，涉及线粒体功能紊乱疾病，涉及β-淀粉样物和/或tauopathy疾病、唐氏综合征、肝性脑病、亨廷顿舞蹈病、运动神经元疾病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、橄榄体脑桥小脑萎缩、术后认知缺陷、帕金森症、帕金森痴呆、轻微的认知损害、拳击手痴呆、血管和额叶痴呆、认知损害、眼睛损伤、眼障碍、青光眼、视网膜病变、斑点恶化、头和脊髓损伤、创伤、低血糖、低氧症、围生期低氧症、起因于心脏停搏、脑卒中、分流手术或移植的局部缺血、惊厥、胶质瘤和其他肿瘤、内耳损伤、耳鸣、声音或药物引起的耳鸣、左旋多巴导致的运动障碍、迟发性运动障碍、成瘾、尼古丁成瘾、酒精成瘾、鸦片成瘾、可卡因成瘾、安非他明成瘾、焦虑和恐慌病症、注意缺陷障碍、多动腿综合征、儿童多动症、缄默症、惊厥、癫痫、痴呆、早老性痴呆症、科萨科夫综合征、血管性痴呆、涉及HIV感染的痴呆、大抑郁障碍、起因于Borna病毒感染引起的忧郁症、两极的癫狂与抑郁交替发作的病症、药物耐受、阿片样物质的药物耐受、运动失调、张力障碍、运动障碍、左旋多巴导致的运动障碍、迟发性运动障碍、亨廷顿病、脆性X染色体综合征、亨廷顿舞蹈病、肠道易激综合征、偏头痛、多发性硬化症、肌肉痉挛、慢性痛、急性痛、炎性痛、神经性疼痛、异常性疼痛、痛觉过敏、伤害性疼痛、帕金森症、外伤后应激病症、精神分裂症、痉挛状态、Tourette综合征、尿失禁和呕吐、瘙痒症、瘙痒、睡眠障碍、排尿障碍、下泌尿道神经肌肉障碍、胃食管反流病、食管下扩约肌疾病、功能的胃肠道病症、消化不良、反流、呼吸道感染、神经性贪食、慢性喉炎、哮喘、反流有关的哮喘、肺部疾病、进食障碍、肥胖症和肥胖症有关的病症、广场恐怖症、广泛性焦虑障碍、强制性障碍、恐慌障碍、创伤后压迫障碍、社交恐怖症、物质诱发的焦虑障碍、妄想障碍、裂情感性障碍、精神分裂症样病症、物质诱发的精神障碍和谵语。
52.权利要求49的用途或权利要求50的方法，其中与异常谷氨酸神经传递有关或其调节I型mGluR受体产生治疗益处的病症，选自：成瘾、神经性疼痛、左旋多巴诱发的和迟缓型运动障碍、肌萎缩性侧索硬化、脆性X染色体综合征，帕金森症、焦虑障碍、癫痫症、精神分裂症的阳性和/或阴性症状以及认知缺损。
53.治疗活动物体，包括人类的通过施用I型mGluR受体调节剂改善其特定生理学参数的病症的方法，包含给所述活体施用可有效改善该生理学参数的量的如权利要求1所定义的不受限定条件限制的化合物的步骤。
54.权利要求53所述的方法，其中病症选自认知提高和神经保护。
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