CN107655987A - 一种替诺福韦艾拉酚胺及其异构体的hplc检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及替诺福韦艾拉酚胺及其异构体的分离检测方法，属于分离检测技术领域。所述检测方法包括：采用十八烷基硅烷键合硅胶填料的色谱柱，以甲醇和酸性水溶液作为流动相，在一定条件下进行等度洗脱，所述方法可以有效的分离检测替诺福韦艾拉酚胺及其异构体杂质，并且色谱峰峰型良好，出峰时间快，分离度好。

Description

一种替诺福韦艾拉酚胺及其异构体的HPLC检测方法
技术领域
本发明涉及一种替诺福韦艾拉酚胺及其异构体的HPLC检测方法，属于药物检测技术领域。
背景技术
替诺福韦艾拉酚胺是一种新型的核苷酸逆转录酶抑制剂，是替诺福韦的前体药物。该药是吉利德公司已上市药物Viread®的改良版，目前已被美国批准用于治疗成人未失代偿期慢性乙肝的治疗。相对于Viread®而言，替诺福韦艾拉酚胺临床给药剂量更小，只需Viread®的1/10便具有相当的抗病毒疗效，具有更好的安全性，可改善肾功能和骨骼安全参数。
替诺福韦艾拉酚胺的结构如下式（1）所示：
（1）。
在替诺福韦艾拉酚胺的制备过程中，先合成消旋体再进行转构型，因此合成的替诺福韦艾拉酚胺可能存在异构体杂质（01），其结构如下式（01）所示：
。
据文献报道，替诺福韦艾拉酚胺异构体杂质的疗效不如替诺福韦艾拉酚胺，因此，考虑到用药的安全性和有效性，需要严格控制替诺福韦艾拉酚胺中异构体的含量。
目前，在专利 WO 02/08241A2中，报道了替诺福韦艾拉酚胺及其异构体的检测方法。该专利采用了两种方法进行替诺福韦艾拉酚胺及其异构体的检测。方法一采用手性色谱柱Chiralpak AS，以异丙醇和甲醇为流动相，进行梯度洗脱，流速为10 mL/min。方法二采用C18色谱柱，以0.02%（85%）H3PO4:乙腈=95：5和0.02%（85%）H3PO4:乙腈=50：50为流动相，进行梯度洗脱，运行时间50min。方法一中，色谱柱采用手性色谱柱，价格为普通C18的4~5倍，且洗脱过程所用流动相均为有机相，分离成本较高；方法二中，流动相的配制复杂，且运行时间长，更重要的是，经过验证，并不能将替诺福韦艾拉酚胺及其异构体杂质进行有效的分离，因此，有必要对检测替诺福韦艾拉酚胺及其异构体杂质的方法进行更深入的研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简便、效率、经济和适用的 HPLC 检测分离替诺福韦艾拉酚胺及其异构体杂质的方法，该方法采用十八烷基硅烷键合硅胶填料的色谱柱，以甲醇和酸性水溶液作为流动相，在一定条件下进行等度洗脱，能够有效分离替诺福韦艾拉酚胺及其异构体杂质。
术语定义。
术语“分离度”是指 HPLC 检测中，相邻色谱峰保留时间之差与两色谱峰峰宽均值之比。
本发明中，提及两种组分的比为 100:0 时是指一种组分为 100％，另外一种组分为 0，也即只加入一种组分。
本发明中，酸的含量是指酸的体积与溶剂的体积的比值。
发明详述。
发明人通过研究，开发了一种分离检测替诺福韦艾拉酚胺及其异构体杂质（01）的方法，包括：
1）在高效液相色谱仪上进行检测
2）色谱柱填料：十八烷基硅烷键合硅胶
3）检测波长：260 nm；
4）柱温：25-30 ℃；
5）样品配制溶剂：甲醇和水的混合溶剂，其中甲醇和水的体积比为100:0-0:100；
6）流速为0.8 mL/min-1.2 mL/min；
7）流动相：A相为甲醇，B相为酸性水溶液；
8）等度洗脱：A相与B相的体积比为35：65-40：60。
所述的酸性水溶液为三氟乙酸水溶液、磷酸水溶液以及甲酸水溶液中的一种或几种。
所述的酸性水溶液中酸的总含量为0.05%~0.15%。
所述的替诺福韦艾拉酚胺及其异构体杂质能达到基线分离，分离度≥1.5。
所述的替诺福韦艾拉酚胺及其异构体杂质的色谱峰的理论塔板数均≥4 000。
所述的色谱柱的柱长为250 mm。
所述的洗脱方式为等度洗脱。
本发明使用的高效液相色谱法能够有效分离测定替诺福韦艾拉酚胺及其异构体，并且该方法分离度良好，结果准确，可用于替诺福韦艾拉酚胺生产过程的质量控制。
附图说明
图1为实施例1中替诺福韦艾拉酚胺母液的HPLC分析图。
图2为实施例2中替诺福韦艾拉酚胺母液的HPLC分析图。
图3为实施例3中替诺福韦艾拉酚胺母液的HPLC分析图。
图4为实施例4中替诺福韦艾拉酚胺母液的HPLC分析图。
图5为实施例5中替诺福韦艾拉酚胺母液的HPLC分析图。
图6为实施例6中替诺福韦艾拉酚胺母液的HPLC分析图。
图7为实施例7中替诺福韦艾拉酚胺原料药的HPLC分析图。
图8为实施例8中替诺福韦艾拉酚胺原料药的HPLC分析图。
具体实施方式
下面通过具体实施例并结合附图对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。
以下样品，无特殊说明，均指合成替诺福韦艾拉酚胺的母液，该母液中，同时含有替诺福韦艾拉酚胺及其异构体杂质。
实施例1。
一种分离测定替诺福韦艾拉酚胺及其异构体的方法，具体包括如下步骤：
1）色谱柱：Kromstar C18 (4.6×250 mm×5 µm)；
2）柱温：30℃；
3）波长：260 nm；
4）进样量：5 µL；
5）流速：1.0 mL/min；
6）等度洗脱：甲醇：0.1%磷酸水溶液=40:60。
结果见图1，图1中19.892 min 的色谱峰为替诺福韦艾拉酚胺异构体的色谱峰，21.863 min为替诺福韦艾拉酚胺的色谱峰。二者的分离度为1.83，满足中国药典的要求。
实施例2。
一种分离测定替诺福韦艾拉酚胺及其异构体的方法，具体包括如下步骤：
1）色谱柱：Kromstar C18 (4.6×250 mm×5 µm)；
2）柱温：30℃；
3）波长：260 nm；
4）进样量：5 µL；
5）流速：1.0 mL/min；
6）等度洗脱：甲醇：0.1%甲酸水溶液=40:60。
结果见图2，图2中29.038 min 的色谱峰为替诺福韦艾拉酚胺异构体的色谱峰，31.850 min为替诺福韦艾拉酚胺的色谱峰。二者的分离度为2.13，满足中国药典的要求。
实施例3。
一种分离测定替诺福韦艾拉酚胺及其异构体的方法，具体包括如下步骤：
1）色谱柱：Kromstar C18 (4.6×250 mm×5 µm)；
2）柱温：30℃；
3）波长：260 nm；
4）进样量：5 µL；
5）流速：1.0 mL/min；
6）等度洗脱：甲醇：0.1%三氟乙酸水溶液=40:60。
结果见图3，图3中33.892 min 的色谱峰为替诺福韦艾拉酚胺异构体的色谱峰，36.342 min为替诺福韦艾拉酚胺的色谱峰。二者的分离度为1.62，满足中国药典的要求。
实施例4。
一种分离测定替诺福韦艾拉酚胺及其异构体的方法，具体包括如下步骤：
1）色谱柱：Kromstar C18 (4.6×250 mm×5 µm)；
2）柱温：30℃；
3）波长：260 nm；
4）进样量：5 µL；
5）流速：0.8 mL/min；
6）等度洗脱：甲醇：0.1%磷酸水溶液=40:60。
结果见图4，图4中24.900 min 的色谱峰为替诺福韦艾拉酚胺异构体的色谱峰，27.335 min为替诺福韦艾拉酚胺的色谱峰。二者的分离度为1.84，满足中国药典的要求。
实施例5。
一种分离测定替诺福韦艾拉酚胺及其异构体的方法，具体包括如下步骤：
1）色谱柱：Kromstar C18 (4.6×250 mm×5 µm)；
2）柱温：30℃；
3）波长：260 nm；
4）进样量：5 µL；
5）流速：1.2 mL/min；
6）等度洗脱：甲醇：0.1%磷酸水溶液=40:60。
结果见图5，图5中16.732 min 的色谱峰为替诺福韦艾拉酚胺异构体的色谱峰，18.277 min为替诺福韦艾拉酚胺的色谱峰。二者的分离度为1.70，满足中国药典的要求。
实施例6。
一种分离测定替诺福韦艾拉酚胺及其异构体的方法，具体包括如下步骤：
1）色谱柱：Kromstar C18 (4.6×250 mm×5 µm)；
2）柱温：30℃；
3）波长：260 nm；
4）进样量：5 µL；
5）流速：1.0 mL/min；
6）等度洗脱：甲醇：0.1%磷酸水溶液=35:65。
结果见图6，图6中34.274 min 的色谱峰为替诺福韦艾拉酚胺异构体的色谱峰，38.778 min为替诺福韦艾拉酚胺的色谱峰。二者的分离度为2.46，满足中国药典的要求。
实施例7。
一种分离测定替诺福韦艾拉酚胺及其异构体的方法，具体包括如下步骤：
1）色谱柱：Kromstar C18 (4.6×250 mm×5 µm)；
2）柱温：30℃；
3）波长：260 nm；
4）进样量：5 µL；
5）流速：0.9 mL/min；
6）等度洗脱：甲醇：0.1%磷酸水溶液=40:60；
7）样品配制：精密称取替诺福韦艾拉酚胺粉末10.6 mg至10 mL容量瓶中，用H2O作为溶剂，溶解样品，并定容。
结果见图7，替诺福韦艾拉酚胺色谱峰峰形良好，说明H2O可作为配制替诺福韦艾拉酚胺样品的溶剂。
实施例8。
一种分离测定替诺福韦艾拉酚胺及其异构体的方法，具体包括如下步骤：
1）色谱柱：Kromstar C18 (4.6×250 mm×5 µm)；
2）柱温：30℃；
3）波长：260 nm；
4）进样量：5 µL；
5）流速：0.9 mL/min；
6）等度洗脱：甲醇：0.1%磷酸水溶液=40:60；
7）样品配制：精密称取替诺福韦艾拉酚胺粉末10.8 mg至10 mL容量瓶中，用甲醇作为溶剂，溶解样品，并定容。
结果见图8，替诺福韦艾拉酚胺色谱峰峰形良好，说明甲醇可作为配制替诺福韦艾拉酚胺样品的溶剂。
以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (7)

1.一种分离检测替诺福韦艾拉酚胺及其异构体杂质（01）的方法，
其特征在于，包括：
1）在高效液相色谱仪上进行检测
2）色谱柱填料：十八烷基硅烷键合硅胶
3）检测波长：260 nm；
4）柱温：25-30 ℃；
5）样品配制溶剂：甲醇和水的混合溶剂，其中甲醇和水的体积比为100:0-0:100；
6）流速为0.8 mL/min-1.2 mL/min；
7）流动相：A相为甲醇，B相为酸性水溶液；
8）等度洗脱：A相与B相的体积比为35：65-40：60。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：酸性水溶液为三氟乙酸水溶液、磷酸水溶液以及甲酸水溶液中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：酸性水溶液中酸的总含量为0.05%~0.15%。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：替诺福韦艾拉酚胺及其异构体杂质能达到基线分离，分离度≥1.5。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：替诺福韦艾拉酚胺及其异构体杂质的色谱峰的理论塔板数均≥4 000。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：色谱柱柱长为250 mm。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：采用的洗脱方式为等度洗脱。
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