CN107635545A - 用于增强粘膜表面处活性剂的输送的低渗水凝胶制剂 - Google Patents

用于增强粘膜表面处活性剂的输送的低渗水凝胶制剂 Download PDF

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Abstract

已经开发出水凝胶形成聚合物，优选泊洛沙姆，的低渗制剂，用于增强治疗剂、诊断剂、预防剂或其它制剂通过粘膜至上皮组织的递送，特别是具有粘膜涂层的上皮组织。聚合物以高于、处于或小于其在等渗条件下的临界凝胶浓度(CGC)的浓度来施用。调节制剂的低渗性，使得聚合物在较低的浓度下胶凝。于其CGC施用于阴道或结肠直肠中的泊洛沙姆凝胶将在管腔中形成凝胶的“栓塞”。

Description

用于增强粘膜表面处活性剂的输送的低渗水凝胶制剂
相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C.119要求由Katharina Maisel、Laura Ensign、Justin Hanes和Richard Cone于2015年1月27日提交的U.S.S.N 62/108,354“用于增强粘膜表面处活性剂的输送的低渗水凝胶制剂”的优先权。
关于联邦资助的研究或开发的声明
本发明是在国家卫生研究院授予的资助号5R21AI079740和资助号5R21AI094519的政府支持下进行的。政府对发明有一定的权利。
技术领域
本发明总体涉及用于增强药物递送，特别是粘膜表面处的药物递送的制剂领域。
背景技术
粘膜是任何上皮衬里的中空器官(例如口、肠、子宫、阴道、结肠、肛管、气管、肺、膀胱等)的内层。粘膜由上皮本身以及支撑的松散结缔组织(称为固有层，紧邻上皮下方)组成。支撑粘膜的深层结缔组织称为粘膜下层。在胃肠道(但不是其它管状器官)中，粘膜和粘膜下层之间的边界处有薄层的平滑肌，即肌层粘膜。
身体的粘膜表面特别易受感染。由于它们在气体交换(肺)、食物吸收(肠)、感觉活动(眼睛、鼻子、嘴和喉)和生殖(子宫和阴道)中的生理活动，它们是薄的和可渗透至身体内部的阻挡层。这些部位的表面衬里所必要的渗透性对感染造成明显的漏洞，并且绝大多数感染因子通过这些途径侵入人体并不奇怪。
粘膜阻挡层损伤，如口腔和胃肠粘膜炎，是细胞减灭癌治疗和放射治疗后的常见并发症(Sonis等人，癌症增刊，100(9)：1995-2023，2004)。
衣壳病毒可以像通过水一样快速地通过粘液扩散，并且从而渗透到上皮，即使它们必须通过不断分泌的粘液向“上游”扩散。这些病毒小于粘液网间隔，并且具有不粘住粘液的表面(Cone R.A.，先进药物输送评论，61(2)：75-85，2009)。例如，妇女不成比例地感染艾滋病毒，部分原因是缺乏女性控制的预防方法(Ndesendo等人，AAPS药学科技，9：505-520，2008)。一种容易施用、谨慎和有效的保护妇女免遭艾滋病毒传播的方法可以防止全世界数百万人感染。然而，在性交和儿童出生期间适应扩张的阴道褶皱或“皱纹”通常被腹内压力塌陷，使得药物和药物载体较不容易接近这些褶皱的表面(Alexander等人，性传播疾病，29：655-664，2004)。即使在模拟性交后，达至阴道褶皱的药物分布不足也被认为是不能保护易感阴道表面免受感染的关键因素。已被证明在整个易感目标表面上的分布对于预防和治疗感染是重要的。另外，为了增加用户的可接受性，递送到阴道的药物应长时间持续在阴道内保留有效浓度。
实现持续的局部药物浓度是具有挑战性的，因为阴道上皮对小分子是高度可渗透的，并且还因为可溶性药物剂型(凝胶、霜剂)可以通过腹内压力和行走排出。最后，药物递送方法必须对阴道上皮是安全无毒的。阴道剂型的分布、保留和安全性的改善可能导致功效的显著增加和减少主要因对宫颈阴道感染和疾病的无效系统治疗引起的副作用(Thigpen T.癌症J.9：245-432,2003；Robinson等人，Obstet Gynecol，99:777-784,2002)。
持续的药物递送到身体的粘膜表面有可能改善许多疾病的治疗和预防，包括性传播感染、炎症性肠病、肺部炎症和退行性眼病，仅举几例。
由于降解、快速脱落和药物的快速全身吸收，使用传统可溶性剂型实现持续的预防或治疗药物浓度仍然具有挑战性。迫切需要用于递送药物到粘膜表面的组合物，其提供对病原体进入的物理阻挡层。而且，对于在粘膜表面处提供保留和持续释放预防剂、治疗剂或诊断剂的粘膜递送的组合物的需要尚未满足。
因此，本发明的目的是提供具有更高功效和安全性的用于递送活性剂到粘膜表面的改进的组合物，以作为病原体输送到粘膜中的阻挡层。
本发明的另一个目的是提供用于递送到粘膜表面的改进的组合物，其允许在粘膜表面处保留和持续释放预防剂、治疗剂或诊断剂。
本发明的另一个目的是提供制备用于递送到粘膜表面的改进组合物的方法。
发明内容
已经开发了水凝胶形成聚合物，优选泊洛沙姆，的低渗制剂，用于增强治疗剂、诊断剂、预防剂或其它制剂至上皮组织的递送，特别是具有粘膜涂层的上皮组织。聚合物以低于其正常临界凝胶浓度(CGC)的浓度在低渗溶液中施用。通常，于其CGC施用于阴道或结肠直肠中的泊洛沙姆凝胶将在管腔中形成凝胶的“栓塞”。相比之下，来自低于其CGC的低渗施用的泊洛沙姆溶液的液体会被上皮表面吸收，将泊洛沙姆吸入粘液层中并向上抵靠上皮，在此泊洛沙姆被浓缩至足以凝胶化，从而增强和促进制剂递送到上皮细胞。当泊洛沙姆在组织/粘膜界面处浓缩时，它与粘液混合并凝胶在上皮表面上。内源性粘蛋白糖聚合物影响低渗凝胶剂的凝胶化特性，包括凝胶所需的凝胶剂的浓度和所得凝胶/粘蛋白混合物的孔结构。在阴道和结肠直肠应用后，低渗凝胶媒介物涂覆上皮，包括褶皱。这可以用作阻挡层以保护底层粘膜或减少进入粘膜的渗透，或作为递送在水凝胶中的药剂的储存库。
与在阴道腔中部形成的凝胶团相比(此情况为于CGC浓度施用凝胶剂)，实例证明了在低渗凝胶剂中施用的模型药物于阴道保留时间更长。
如实例所证明的，聚合物的浓度和其它组合物如内源性粘蛋白的存在影响凝胶化的覆盖率、速率和程度。与纯化的猪胃粘蛋白(1％)或以1:1比例与人类宫颈阴道粘液混合的18％F127凝胶不会与单独的18％F127一样有效地捕获病毒大小(约100nm)纳米颗粒(聚乙二醇包被的聚苯乙烯纳米颗粒PSPEG)。相比之下，当与粘蛋白或人宫颈阴道粘液混合时，24％F98凝胶更有效地捕获PSPEG颗粒。然而，用低渗凝胶剂在体内捕获病毒，在捕获包括人免疫缺陷病毒(HIV，约120nm)和单纯疱疹病毒(HSV，约180nm)的病毒方面更有效。CGC浓度为24％的18％F98的施用导致在阴道中随后施用的HIV的有效捕获。类似地，CGC浓度为18％的10％和15％的F127也有效降低了HIV的MSD，显示是捕获。此外，15％F127和18％F98均降低了随后施用的HSV于小鼠阴道粘液中的扩散。个体病毒MSD在1s时间标度上的分布说明，与15％F127相比，在低渗18％F98媒介物凝胶形成的凝胶中，病毒的捕获(向左移动)更均匀。在结肠直肠中低渗凝胶剂病毒捕获的另外的测试中，发现12％F98(CGC浓度为24％)没有有效地捕获在凝胶媒介物施用之后30分钟施用的PSPEG纳米颗粒，尽管18％F98在小鼠结肠直肠中有效捕获PSPEG纳米颗粒。重要的是，这些实例说明当将低渗凝胶剂施用于不同的粘膜表面时形成的凝胶的差异，并且在这种情况下，在凝胶化前与阴道粘液混合和与结肠直肠粘液混合相比的差异。
这些研究证明了这些低渗聚合物凝胶制剂用于药物递送的优点，特别是透过粘膜上皮上的水凝胶储存库或阻挡层涂层。
附图说明
图1是线形图，其显示了100nm PSPEG纳米颗粒在37℃下于各种热凝胶泊洛沙姆中的输送特性，泊洛沙姆是非离子三嵌段共聚物，由两个亲水性的聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))侧链及中心疏水性聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))链所组成。泊洛沙姆也以商品名已知)。表示了在15％F68、24％P104、18％F68与15％F127、24％F98或18％F68中，100nm纳米颗粒的总体平均的均方位移(<MSD>，μm2)作为时间标度的函数。W代表所述纳米颗粒在水中的理论扩散速率。
图2A-2E是在37℃上列各种流体/凝胶中的100nm PSPEG纳米颗粒的代表轨迹(3s的运动)。更受限制的轨迹表示纳米颗粒在凝胶基质中被捕获，而自由扩散则代表纳米颗粒在粘性流体中扩散。数据代表n≥3个样本。
图3是线形图，其显示了在37℃下与1％纯化的猪胃粘蛋白混合或以1：1比例与人CVM混合的热凝胶媒介物中100nm PSPEG纳米颗粒的输送特性。表示了在含有1％粘蛋白或50％CVM(50％粘液)的18％F127中100nm PSPEG的总体均方位移(<MSD>，μm2)作为时间标度的函数。数据代表n≥3个样本。W代表PSPEG纳米颗粒在水中的理论扩散。
图4是线形图，其显示了在37℃下与1％纯化的猪胃粘蛋白混合或以1:1比例与人CVM混合的热凝胶媒介物中的100nm PSPEG纳米颗粒的输送特性。表示了在含有1％粘蛋白或50％CVM(50％粘液)的24％F98中100nm PSPEG的总体均方位移(<MSD>，μm2)作为时间标度的函数。数据代表n≥3个样本。W代表PSPEG纳米颗粒在水中的理论扩散。
图5是线形图，其显示，向阴道施用15％和10％F127和18％F98(全部低于CGC)之后引入的荧光标记的HIV病毒的输送特性，并与没有凝胶剂(无普朗尼克(pluronic))的病毒扩散相比。表示了在施用低渗凝胶剂之后<5分钟施用的HIV的总体平均的均方位移(<MSD>，μm2)作为时间标度的函数。W代表HIV在水中的理论扩散。
图6是线形图，其显示向阴道施用15％F127和18％F98(均低于CGC)之后引入的荧光标记的HSV病毒的输送特性。表示了在施用低渗凝胶剂之后<5分钟施用的HSV的总体平均的均方位移(<MSD>，μm2)作为时间标度的函数。W代表HSV在水中的理论扩散。
图7A-7F是在1s时间标度下个体HSV和HIV病毒的对数MSD分布的条形图。在施用18％F98或15％F127之后<5分钟施用病毒，并与在无凝胶下施用病毒(病毒仅在阴道粘液中扩散)相比。
图8是线形图，其显示，小鼠结肠直肠粘液(HIV，无普朗尼克)中或在施用低渗凝胶剂(HIV，10％F127)之后的结肠直肠中的HIV病毒的均方位移(<MSD>，μm2)作为时间标度的函数。病毒在凝胶的存在下被固定，类似于在粘液中粘附捕获的粘膜粘附聚苯乙烯(PS)纳米颗粒(100nm PS，无普朗尼克)。
图9是线形图，其显示在施用低渗凝胶媒介物至结肠直肠后30分钟施用的100nmPSPEG的输送特性。在直肠施用12％或18％F98之后30分钟，100nm PSPEG的总体平均的均方位移(<MSD>，μm2)作为时间标度的函数，并与100nm PSPEG仅在结肠直肠粘液中的输送相比较(无普朗尼克)。
图10是线形图，其显示向结肠直肠施用18％F98和10％F127后1小时施用的荧光标记的HIV病毒的输送特性。表示了HIV的总体平均的均方位移(<MSD>，μm2)作为时间标度的函数，并与仅在小鼠结肠直肠粘液(无普朗尼克)中的扩散相比。
图11是模型荧光药物在小鼠阴道中的保留百分比的图。荧光素在去离子水、于CGC(18％F127)的热凝胶或低渗热凝胶(10％F127)中施用，并且24小时后评估保留。荧光保留百分比(％)基于紧随施用后的荧光来标准化。数据代表n＝3个实验，其中对于每一个实验，n≥3个小鼠。*与去离子水对照相比，P<0.05。
图12是显示7天内每天向阴道施用羟乙基纤维素通用安慰剂凝胶(HEC)、1％F127、18％F127和5％壬苯醇醚-9(N9)之后的小鼠宫颈阴道灌洗液中的细胞因子IL-1βS浓度的条形图。*与无治疗对照相比，学生t检验，P<0.05。
具体实施方式
I.定义
本文中通常使用的“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有，与合理利益/风险比相称的，过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文所用的“生物可相容”和“生物相容性”通常是指，就材料本身及其任何代谢物或降解产物而言，对接受者通常无毒的并且不会对接受者造成任何显著的不利影响的材料。一般来说，生物相容性材料是当施用于个体时不引起明显的炎症、免疫或毒性反应的材料。
如本文中可互换使用的术语“凝胶”和“水凝胶”是指膨胀的含水网状的细分散聚合物链，其不溶于水，其中聚合物分子处于外部或分散外相，并且水(或水溶液)形成内部或分散相。链可以化学交联(化学凝胶)或物理交联(物理凝胶)。化学凝胶具有通过共价键连接的聚合物链，而物理凝胶具有通过非共价键或内聚力，如范德华相互作用、离子相互作用、氢键或疏水相互作用，连接的聚合物链。
聚合物链通常是亲水性的或含有亲水性聚合物嵌段。“凝胶形成聚合物”用于描述当在水性介质中处于或高于临界凝胶浓度(CGC)时能够形成物理水凝胶的任何生物相容性聚合物，包括均聚物、共聚物及其组合。
本文所用的“临界凝胶浓度”或“CGC”是指凝胶形成所需的凝胶形成聚合物的最小浓度，例如，发生溶液至凝胶(sol-gel)转变时的浓度。临界凝胶浓度可以取决于许多因素，包括特定的聚合物构成、分子量、温度和/或其它聚合物或赋形剂的存在。
术语“热敏性凝胶形成聚合物”是指随着温度的变化而表现出一种或多种特性变化的凝胶形成聚合物。例如，一些热敏性凝胶形成聚合物在一定温度以下是水溶性的，但随着温度的升高而变得不溶于水。术语“低临界溶解温度(LCST)”是指一温度，低于此温度时，凝胶形成聚合物和溶剂可完全混溶并形成单相。例如，“聚合物溶液的LCST”意指聚合物在该温度(即LCST)或更低温度下均匀地分散在溶液中，但是当溶液温度升高超过LCST时，该聚合物聚集并形成第二相。
本文所用的“亲水性”是指对水具有更大的亲和性及在水中具有更大的溶解性(与有机溶剂相比)的分子。化合物的亲水性可以通过测量其于水(或缓冲水溶液)及与水不混溶的有机溶剂如辛醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或甲基叔丁基醚之间的分配系数来定量。如果在平衡之后，水中存在比在有机溶剂中更高浓度的化合物，则该化合物被认为是亲水性的。
如本文所用，“疏水性”是指对有机溶剂具有更大的亲和性及在有机溶剂中具有更大的溶解性(与水相比)的分子。化合物的疏水性可以通过测量其于水(或缓冲水溶液)及与水不混溶的有机溶剂如辛醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或甲基叔丁基醚之间的分配系数来定量。如果平衡后，有机溶剂中存在比在水中更高浓度的化合物，则该化合物被认为是疏水性的。
如本文所用，术语“治疗”包括抑制、缓解、预防或消除与所治疗的疾病、病症或失调相关的一种或多种症状或副作用。
术语“减少”、“抑制”、“减轻”或“减小”的使用是相对于对照的。本领域技术人员将容易地确定用于每个实验的适当对照。例如，将用化合物处理的受试者或细胞中的降低了的反应与未用化合物处理的受试者或细胞中的反应进行比较。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以治疗、抑制或减轻被治疗的疾病状态的一种或多种症状或以其它方式提供期望的药理学和/或生理学作用的剂量。精确的剂量将根据多种因素而变化，如受试者依赖的变量(例如，年龄、免疫系统健康等)、疾病或病，以及所施用的治疗。有效量的效果可以相对于对照。这些对照在本领域中是已知的并且在本文中讨论，并且可以是例如在药物或药物组合施用之前或没有施用时的受试者的状况，或在药物组合的情况下，可以将组合效果与仅施用一种药物的效果进行比较。
“赋形剂”在本文中用于包括可以包含在微粒中或其上的不是治疗或生物活性化合物的任何其它化合物。因此，赋形剂应当是药学上或生物学上可接受的或相关的，例如赋形剂通常对受试者无毒性。“赋形剂”包括单一的这种化合物，并且还旨在包括多种化合物。
如本文通常使用的术语“渗透压浓度”是指于每升中溶解组合物的总数。渗透压浓度与摩尔浓度相似，但包括溶液中溶解物质的总摩尔数。1Osm/L的渗透压浓度是指每升溶液有1摩尔溶解组合物。一些溶质，如在溶液中解离的离子溶质，在溶液中每摩尔溶质将贡献超过1摩尔的溶解组合物。例如，NaCl在溶液中解离成Na+和Cl-，并且从而在溶液中每1摩尔溶解的NaCl提供2摩尔的溶解组合物。生理渗透压浓度通常在约280mOsm/L至约310mOsm/L的范围内。
本文通常使用的术语“张力度”是指通过半透膜分离两种溶液产生的渗透压梯度。特别地，张力度用于描述当细胞暴露于外部溶液时横跨细胞膜产生的渗透压。可以穿过细胞膜的溶质不会影响最终的渗透压梯度。只有不穿过细胞膜的那些溶解物质才对渗透压差以及因此的张力度有贡献。本文通常使用的术语“高渗”是指具有比存在于细胞内部的溶质浓度更高的溶液。当细胞浸入高渗溶液中时，趋向于将水从细胞流出以平衡溶质的浓度。本文通常使用的术语“低渗”是指溶质浓度低于存在于细胞内部的溶质。当细胞浸入低渗溶液中时，水流入细胞以平衡溶质的浓度。本文通常使用的术语“等渗”是指其中横跨细胞膜的渗透压梯度基本上平衡。等渗制剂是具有与人血液基本上相同的渗透压的制剂。等渗制剂通常具有约250mOsm至350mOsm的渗透压。
II.低渗凝胶形成组合物
已经开发了水凝胶形成聚合物，优选泊洛沙姆，的低渗制剂，用于将治疗剂、诊断剂、预防剂或其它药剂通过粘液递送至上皮组织，特别是具有粘膜涂层的上皮组织。聚合物以处于或高于其正常临界凝胶浓度(CGC)的浓度施用。于其CGC施用于阴道或结肠直肠中的泊洛沙姆凝胶将在管腔中形成凝胶的“栓塞”。相比之下，来自低于其CGC的低渗施用的泊洛沙姆溶液的液体会被上皮表面吸收，将泊洛沙姆吸入粘液凝胶中并抵靠上皮，从而增强和促进制剂递送至上皮细胞。当泊洛沙姆浓缩时，它与粘液混合。内源性粘蛋白糖聚合物影响低渗凝胶剂的凝胶化特性，包括凝胶所需的凝胶剂的浓度和所得凝胶/粘蛋白混合物的孔结构。在阴道和结肠直肠应用后，低渗凝胶媒介物涂覆上皮，包括褶皱。与在阴道腔中间形成的凝胶团相比(此情况为于CGC浓度施用凝胶剂)，实例证明了在低渗凝胶剂中施用的模型药物于阴道保留时间更长。
凝胶形成组合物含有在低渗载体中的一种或多种凝胶形成聚合物，任选地包含一种或多种另外的赋形剂和/或一种或多种治疗剂、预防剂或诊断剂。
A.水凝胶形成聚合物
低渗凝胶形成组合物包含一种或多种凝胶形成聚合物。以低于聚合物的正常临界凝胶浓度(CGC，例如当温热至37℃时聚合物溶液将在试管中凝胶的浓度)的浓度使用凝胶形成聚合物。
热敏性(也称为热反应性)水凝胶是当1)处于或高于临界凝胶浓度(CGC)和2)处于或高于临界凝胶温度时经历溶胶-凝胶转变的溶液。用于生物医学应用的热敏性凝胶剂(处于或高于其CGC)在室温下为液体，但在体温下形成凝胶。温度的升高引起聚合物链的重排和对齐，导致凝胶化成三维结构。这种现象通常由聚合物链上的亲水部分与疏水部分的比例决定。共同的特征是疏水性甲基、乙基或丙基的存在。符合这些标准的任何热敏性聚合物可以以低于CGC低渗施用至粘膜上皮，并在体内形成均匀的凝胶涂层。可以使用的热敏性凝胶形成剂的实例包括聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，如但不限于由CTFA名称指定的那些泊洛沙姆407(CAS 9003-11-6，分子量9,840-14,600g/mol；从BASF的F127获得)和泊洛沙姆188(CAS 9003-11-6，分子量7680-9510g/mol；从BASF的F68获得)；来自BASF的的基于环氧乙烷和环氧丙烷的Tetronic四官能嵌段共聚物；聚(N,N-二乙基丙烯酰胺)；聚(N,N-二甲基丙烯酰胺)；聚(N-乙烯基己内酰胺)；聚(N-烷基丙烯酰胺)；聚(N-乙烯基烷基酰胺)；聚(N-异丙基丙烯酰胺)；聚环氧乙烷甲基丙烯酸酯聚合物；聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)-聚乙二醇三嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA和PEG-PLGA-PEG)；聚己内酯(PCL)-聚乙二醇三嵌段共聚物(PCL-PEG-PCL和PEG-PCL-PEG)；壳聚糖；及其组合。
水凝胶可以由单独的凝胶形成剂形成或作为凝胶形成剂的组合。例如，泊洛沙姆和另一种凝胶形成剂(例如，tetronic聚合物)可以组合使用以获得所需的特性。此外，可以组合各种形式的相同的凝胶形成剂(例如泊洛沙姆188和泊洛沙姆407)以获得所需的特性。
聚合物以浓度小于加热至37℃时在试管中会形成凝胶的浓度提供。浓度必须足够高，但低于CGC，为了上皮吸收足够的液体后可在体内达到CGC，因此在粘膜上皮表面上可能发生凝胶化。凝胶化发生所需的时间范围取决于粘膜表面(吸水容量和吸水率)，所施用溶液的张力度(更低渗的溶液将驱动更快速的液体吸收)，以及施用的聚合物浓度(如果聚合物浓度太低，则不会发生足够的液体吸收以将聚合物浓缩到其CGC)。然而，凝胶化通常在阴道和结肠直肠中1小时内发生。
如实例所示，与纯化的猪胃粘蛋白(1％)或人宫颈阴道粘液(1:1比例)混合的18％F127凝胶不与单独的18％F127凝胶一样有效地捕获病毒大小(约100nm)纳米颗粒(聚乙二醇包被的聚苯乙烯纳米颗粒，PSPEG)。相比之下，当与粘蛋白或人宫颈阴道粘液混合时，24％F98凝胶更有效地捕获PSPEG颗粒。然而，用低渗凝胶剂于体内捕获病毒，在捕获包括人免疫缺陷病毒(HIV，约120nm)和单纯疱疹病毒(HSV，约180nm))的病毒方面更有效。具有CGC浓度为24％的18％F98的施用导致在阴道中随后施用的HIV的有效捕获。类似地，CGC浓度为18％的10％和15％的F127也有效降低了HIV的MSD，显示是捕获。此外，15％F127和18％F98均降低了随后施用的HSV于小鼠阴道粘液中的扩散。在1秒的时间标度下，个体病毒MSD的分布说明，与15％F127相比，在由低渗18％F98媒介物形成的凝胶中，病毒的捕获(向左移动)更均匀。在结肠直肠中由低渗凝胶剂病毒捕获的另外测试中，发现12％F98(CGC浓度为24％)没有有效地捕获在凝胶媒介物施用后30分钟施用的PSPEG纳米颗粒，尽管18％F98在小鼠结肠直肠中有效捕获PSPEG纳米颗粒。重要的是，这些实例说明当将低渗凝胶剂施用于不同的粘膜表面时形成的凝胶的差异，并且在这种情况下，在凝胶化前与阴道粘液混合和与结肠直肠粘液混合相比的差异。
B.低渗载体
凝胶形成组合物包括低渗载体。低渗载体通常是生物相容的载体，当向人受试者施用时，其优选地引起很少甚至没有刺激迹象。载体可以是天然存在的或非天然存在的，包括合成载体和半合成载体。优选的载体是钠基。还可以使用其它溶液，包括糖基(例如葡萄糖、甘露醇)溶液和各种缓冲液(磷酸盐缓冲液、氨丁三醇缓冲液、HEPES)。
当将低渗溶液应用于上皮表面时，发生液体转移，并且水被移动到上皮组织中。这可能导致上皮细胞肿胀。在一些情况下，当渗透压差太大时，上皮细胞会破裂，导致的组织刺激或上皮细胞膜被破坏。
低渗溶液是指与细胞的细胞质相比包含较少溶质的溶液。低渗溶液的实例包括但不限于：三[羟甲基]氨基甲烷盐酸盐(Tris-HCl，10-100mM，pH6.8)、(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES，10-100mM，pH 6-8)和磷酸盐缓冲生理盐水(PBS，如在1000ml H2O中包含0.2克KCl、0.2克KH2PO4、8克NaCl和2.16克Na2HPO4*7H2O的溶液)的稀释溶液。
低渗载体将凝胶形成聚合物浓缩在上皮表面，导致表面上形成均匀的凝胶。低渗载体通常含有水作为主要成分。低渗载体可以是水，但是也可以使用水和水混溶性有机溶剂的混合物。合适的水混溶性有机溶剂包括醇，如乙醇、异丙醇；酮，如丙酮；醚，如二恶烷等；以及酯，如乙酸乙酯。
低渗载体可以是含有一种或多种渗透压改性赋形剂的蒸馏水。如果溶液是低渗的，则氯化钠是最常用于调节渗透压浓度的赋形剂。用于调节低渗溶液的其它赋形剂包括葡萄糖、甘露醇、甘油、丙二醇和硫酸钠。渗透压改性赋形剂可包括药学上可接受的盐，如氯化钠、硫酸钠或氯化钾。用于调节张力度的其它赋形剂可包括葡萄糖、甘露醇、甘油或丙二醇。
低渗载体可以具有小于在粘膜表面处的有效等渗点(液体既不被吸收也不被上皮分泌的浓度)的渗透压浓度。取决于该上皮表面处的活性离子输送，等渗点对于不同的粘膜表面和不同的缓冲液而变化；例如我们已经发现，钠基溶液阴道中的等渗点为约300mOsm/L，但在结肠直肠中约为450mOsm/L。在一些实施例中，溶液的张力度为50mOsm/L至280mOsm/L，100mOsm/L至280mOsm/L，150mOsm/L至250mOsm/L，200mOsm/L至250mOsm/L，220mOsm/L至250mOsm/L，220mOsm/L至260mOsm/L，220mOsm/L至270mOsm/L，或220mOsm/L至280mOsm/L。
低渗载体可以包括一种或多种药学上可接受的酸，一种或多种药学上可接受的碱，或其盐。药学上可接受的酸包括氢溴酸、盐酸和硫酸，以及有机酸，如甲磺酸、酒石酸和苹果酸。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物，以及有机碱，如药学上可接受的胺。低渗载体可以包括药学上可接受的缓冲液，如柠檬酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液。
C.另外的制剂
低渗凝胶形成组合物可以含有待递送或待并入水凝胶阻挡层的一种或多种制剂，包括治疗剂、预防剂、诊断剂和/或营养剂。“生物活性剂”和“活性剂”可互换使用，包括但不限于在身体中局部或全身作用的生理或药理活性物质。生物活性剂是用于治疗(例如治疗剂)、预防(例如预防剂)、诊断(例如诊断剂)、治愈或缓解疾病或病的物质，影响身体的结构或功能的物质，或前体药物，其被放置在预定的生理环境中后变得具有生物活性或更有活性。实例可包括但不限于小分子药物、肽、蛋白质、抗体、糖、多糖、核苷酸、寡核苷酸、适体、siRNA、核酸及其组合。试剂可以是小分子(例如，分子量小于2000、1500、1000、750或500原子质量单位(amu))，或生物分子，如肽、蛋白质、核酸、多糖、脂质、糖蛋白、脂蛋白或其组合。这些药剂可以包括Martindale在2011年伦敦药品出版社的总药物参考第37版中描述的一种或多种(Martindale:The Complete Drug Reference,37th Ed.(Pharmaceutical Press,London,2011)。
低渗凝胶形成制剂可以含有治疗有效量的治疗剂，以治疗、抑制或减轻所治疗疾病状态的一种或多种症状。低渗凝胶形成组合物可以含有有效量的预防剂以预防疾病或失调的一种或多种症状。
制剂的示例性类别包括但不限于合成和天然蛋白质(包括酶、肽-激素、受体、生长因子、抗体、信号分子)以及合成和天然核酸(包括RNA、DNA、反义RNA、三链DNA、抑制性RNA(RNAi)和寡核苷酸)及其生物活性部分。
制剂可以是抗感染剂(抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂)、消炎药，用于节育，用于治疗代谢失调，用于治疗胃灼热或溃疡，用于治疗心血管疾病，如高血压和动脉粥样硬化、神经活性剂和化疗剂。
有用的蛋白质的实例包括激素，如胰岛素和包括生长调节素在内的生长激素。有用药物的实例包括如L-DOPA的神经递质，如来自塞尔制药的美托拉宗的抗高血压药或促尿食盐排泄药物，如来自立达制药的乙酰唑胺的碳酸酐酶抑制剂，如格列本脲的胰岛素样药物，磺脲类降血糖药，如来自布朗制药的Android F和ICN制药的(甲基睾酮)的合成激素。代表性的抗增殖(抗癌或子宫内膜异位症)药剂包括但不限于烷化剂(如顺铂、卡铂、奥沙利铂、氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪、洛莫司汀、卡莫司汀、丙卡巴肼、苯丁酸氮芥和异环磷酰胺)，抗代谢药(如氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、氟达拉滨和氟尿嘧啶)，抗有丝分裂药(包括如紫杉醇、多烯紫杉醇的紫杉烷，如长春新碱、长春花碱、长春瑞滨和长春地辛的长春花生物碱)，蒽环霉素(包括多柔比星、柔红霉素、益灵菌素、伊达比星和表柔比星，以及放线菌素，如放线菌素D)，细胞毒性抗生素(包括丝裂霉素、普卡霉素和博来霉素)，拓扑异构酶抑制剂(包括如喜树碱、伊立替康和拓扑替康的喜树碱，以及如安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊甙和替尼泊苷的表鬼臼毒素的衍生物)，以及其组合。其它合适的抗癌剂包括血管生成抑制剂，包括血管内皮生长因子(VEGF)的抗体，如贝伐单抗其它抗VEGF化合物；沙利度胺及其衍生物，如来那度胺内皮抑素；血管抑素；受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，如舒尼替尼酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼厄洛替尼匹多巴尼，阿替替尼和拉帕替尼；转化生长因子-α或转化生长因子-β抑制剂，以及抗表皮生长因子受体，如帕尼单抗和西妥昔单抗
对于成像，可以使用如锝99(99mTc)放射性物质或如已标记的Fe2O3的磁性材料。其它材料的实例包括不透辐射的气体或气体发射化合物。
III.低渗凝胶形成组合物的方法和制备
制剂可以制备成用于施用的液体。通常，这些将在合适的施用器中制备成单个或多个剂量单位。粉末单元可以是双室的，一个含有溶剂，具有或不具有调节张力度的赋形剂，且另一个含有水凝胶形成材料，通常还包括待施用的一种或多种制剂。多个剂量单位通常包括装有粉末的桶，以及其上具有剂量增量的柱塞。这些通常被消毒并封装在密封的无菌包装中以便储存和分配。
剂量单位施用器可以设计成适合药物要递送的解剖位置，如直肠内、阴道内、鼻内或口内。
IV.施用低渗凝胶形成组合物的方法
原则上，低渗凝胶形成组合物可以应用于任何吸水性表面。在一个实施例中，所述制剂作为液体施用于需要治疗、预防、诊断或营养作用的受试者的上皮表面上的粘膜涂层。凝胶形成组合物可以以本领域技术人员已知的任何方式施用，只要低渗溶液或形成低渗溶液的试剂接触该表面即可。通过以低渗制剂的形式将凝胶形成组合物应用，水被吸收到上皮组织中。水的吸收令到凝胶形成聚合物在表面处浓缩，导致在表面处形成均匀的凝胶。在另一个实施例中，于凝胶固化时或为部分固体形式时应用，从而作为阻挡层、储备或储存库，或其组合。凝胶形成组合物中的制剂或赋形剂可以被包埋在凝胶中，并且可以释放在表面处或该表面之内。
低渗凝胶形成组合物可以应用于任何上皮表面。以低渗溶液的形式施用凝胶形成组合物导致上皮细胞的吸水和上皮表面处的凝胶形成。上皮表面可以包括口腔表面、咽部表面、食道表面、肺表面、眼表面、耳表面、鼻表面、颊表面、舌表面、阴道表面、子宫颈表面、泌尿生殖道表面、消化道表面、肛门直肠表面和/或皮肤表面。优选的施用途径包括直肠和阴道或其它粘膜涂覆的表面。
通过参考以下非限制性实例将进一步理解本发明。
实例
实例1.在各种热敏性凝胶制剂中，非粘性纳米颗粒输送得到增强。
材料和方法
非粘性纳米颗粒(PSPEG)用于评估多种热敏性凝胶于其CGC的孔结构。被测试的热敏性凝胶包括15％F68、24％P104、18％F68/15％F127、24％F98和18％F127。多颗粒跟踪(MPT)用于观察在设定为37℃的温度控制室中温育的凝胶中的PSPEG的运动。数据以总体平均的均方位移(<MSD>，μm2)作为以秒为单位的时间标度的函数来报告。
用聚(乙二醇)(PEG)密实地涂覆100nm大小的荧光羧酸改性聚苯乙烯纳米颗粒(PS-COOH)，以制备非粘性的PEG包被的PS纳米颗粒(PSPEG)。简言之，将5kDa甲氧基-PEG-胺、N-羟基磺基琥珀酰亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺溶解在200mM硼酸盐缓冲液中，并加入到PS-COOH中以促进羧酸和胺基团的偶合。使用动态光散射(90°散射角)表征纳米颗粒大小，并且通过使用Zetasizer Nano ZS90的激光多普勒测速仪计测定ζ电位。
结果
如图1所示，对于所测试的不同凝胶，100nm PSPEG的MSD显著不同，其中颗粒在15％F68凝胶中扩散最快，在18％F127凝胶中扩散最慢。图2A-2E显示各种凝胶中100nmPSPEG的典型轨迹，支持为每个凝胶中纳米颗粒计算的平均MSD值的范围。15％F68凝胶中PSPEG可以相对快速地扩散，而纳米颗粒完全固定在18％F127凝胶中(表1)。固定这种大小的颗粒的凝胶可能对纳米大小物体(包括病毒)具有空间阻隔特性，而允许纳米颗粒扩散的凝胶可适用于施用必须递送至上皮并被细胞吸收的纳米颗粒。
表1.于37℃在各种热凝胶媒介物中100nm(流体动力学半径120nm)的PSPEG的输送。较大的数字表明纳米颗粒减慢。值代表n≥3个样本。
凝胶类型 MSDw/MSDg
15％F68 6
24％P104 15
18％F68/15％F127 48
24％F98 280
18％F127 1800
MSDw–纳米颗粒在水中的理论MSD
MSDg–凝胶样品中纳米颗粒的平均MSD。
实例2.在粘蛋白糖聚合物存在下凝胶孔径的变化。
研究了于其临界凝胶浓度(CGC)处的泊洛沙姆凝胶，其通常如此施用，与低于其CGC的低渗溶液中的泊洛沙姆凝胶之间的差异。于其CGC施用于阴道或结肠直肠中的泊洛沙姆凝胶将在管腔中形成凝胶“栓塞”。相比之下，来自低于其CGC的低渗施用的泊洛沙姆溶液的液体会被上皮表面吸收，将泊洛沙姆吸入粘液凝胶中并且抵靠上皮。当泊洛沙姆浓缩时，它与粘液混合。假设与内源性粘蛋白糖聚合物的混合将影响低渗凝胶剂的凝胶化性质，包括凝胶所需的凝胶剂的浓度和所得凝胶/粘蛋白混合物的孔结构。
凝胶的孔结构可以通过与粘蛋白糖聚合物(如在上皮细胞上的粘液层中发现的那些)混合来改变，特别是当凝胶媒介物在低于CGC低渗施用时。为了测试将凝胶应用于不同浓度的粘蛋白后凝胶孔结构的变化，进行了以下研究。
材料和方法
非粘性纳米颗粒(PSPEG)用于评估多种热敏性泊洛沙姆凝胶于其CGC的孔结构，包括15％F68、24％P104、18％F68/15％F127、24％F98和18％F127。
多颗粒跟踪(MPT)用于观察设定为37℃的温度控制室中温育的凝胶中的PSPEG的运动。
与实例1相似的MPT实验在37℃下用100nm PSPEG颗粒和凝胶与1％猪胃粘蛋白(可商购)混合或与人类宫颈阴道粘液(CVM)(50％粘液)1:1混合进行。
结果
如图3所示，18％F127凝胶的结构因将聚合物与粘蛋白或粘液混合而显著地被影响。在粘蛋白/粘液存在下，100nm的PSPEG变得更加可移动，表明凝胶的孔径增加。相比之下，24％F98凝胶孔结构没有显著地受到粘蛋白或粘液的影响(图4)，因为在粘蛋白/粘液存在下，颗粒的流动性没有改变。当18％F127与粘蛋白/粘液混合时，100nm PSPEG的轨迹变得更加扩散，而100nm的PSPEG类似地固定在含有粘蛋白/粘液的24％F98中。
实例3.以抵靠上皮凝胶的低渗凝胶剂封闭病毒。
研究了低渗凝胶剂在施用于小鼠阴道之后抵靠上皮凝胶并捕获病毒的能力。仅当上皮的液体吸收足够大以将溶液浓缩到其CGC并诱导凝胶化才会发生捕获，并且与存在于结肠直肠中的粘液混合时不会将凝胶中的孔增大到大于病毒。
材料和方法
测试了荧光标记的人类免疫缺陷病毒(HIV，约120nm)和1型单纯疱疹病毒(HSV，约180nm)的捕获。
HSV-1病毒由Prashant Desai(约翰霍普金斯大学)生产。重组病毒在内部表达红色荧光蛋白(RFP)(Desai，P.；Sexton，GL；Huang，E.；Person，S.，单纯疱疹病毒1型UL37在高尔基复合体中的定位需要UL36而不是衣壳结构。J Virol 2008,82,11354-6(Localizationofherpes simplex virus type 1UL37in the Golgi complex requires UL36but notcapsid structures.J Virol 2008,82,11354-6))，所以荧光标记不应该影响病毒表面和凝胶/粘液之间的相互作用。
HIV病毒是由Samuel Lai(北卡罗来纳大学)制作的。重组病毒在内部表达与Gag结构蛋白或用YU2Env伪型的Vpr辅助蛋白融合的mCherry荧光团。类似地，荧光标记物不应影响病毒表面和凝胶/粘液之间的相互作用。
结果
如图5所示，HIV在无凝胶的小鼠阴道粘液中扩散。10％和15％F127(CGC浓度为18％)的施用导致MSD适度减少。如图3所示，与粘液混合的F127凝胶不能有效地捕获病毒大小的颗粒。相比之下，18％F98(CGC浓度为24％)的施用导致随后施用的HIV在阴道中的有效捕获。对于尺寸较大的HSV，15％F127和18％F98均可以减少HSV的扩散，但18％F98在捕获HSV时更有效(图6)。
实例4.在结肠直肠中测定低渗凝胶剂的输送特性。
材料和方法
进行了在结肠直肠中通过低渗凝胶剂捕获PSPEG纳米颗粒或HIV的附加实验。如实例1所述制备PSPEG纳米颗粒。如实例3所述制备HIV。
结果
荧光标记的HIV通过小鼠结肠直肠粘液快速扩散，但是如果在引入病毒之前先引入低于CGC(10％F127)的凝胶剂低渗溶液，则病毒被固定(比没有凝胶的病毒运动慢500倍)，类似于在粘液中被粘性捕获的纳米颗粒，100nm PS纳米颗粒(图8)。
发现12％F98太稀，无法有效地达到F98的CGC(24％)，但基于100nm的PSPEG的捕获(图9)证明18％的F98足够浓。此外，18％F98和10％F127在凝胶剂施用之后1小时能有效捕获HIV(图10)。这种现象突出了当与结肠直肠粘液相比时将低渗凝胶剂与阴道粘液混合时形成的凝胶的特异性差异。
实例5.阴道施用后，低渗凝胶剂增加模型药物荧光素的保留。
阴道应用后，低渗凝胶媒介物涂覆上皮，包括阴道褶皱，并且与阴道腔中间形成的凝胶团相比(如于CGC施用的凝胶剂的情况下)可能导致于阴道保持时间更长。
材料和方法
荧光素在去离子(DI)水、于CGC(18％F127)处的热凝胶或低渗热凝胶(10％F127)中施用，并在24小时时评估保留。保留的荧光百分比(％)基于紧随施用后的荧光标准化。数据代表n＝3个实验，对于每一个，n≥3个小鼠。
结果
如图11所示，与于其CGC(18％)施用的F127中的荧光素相比，10％的低渗凝胶剂F127增加了在24小时后模型药物荧光素的阴道保留。相比在水中施用，两种凝胶在阴道中保留荧光素更长时间。
实例6.每日向阴道施用低渗凝胶剂后的细胞因子释放。
当设计施用于粘膜表面的产品时，毒性是非常重要的考虑。某些杀微生物剂产品的阴道毒性和刺激实际上增加了对性传播感染的易感性，而不是提供保护(Segarra等人PLoS One，6(11)，e27675，2011)。已知增加阴道HIV感染性的产品壬苯醇醚-9(N9)在小鼠每日阴道施用7天后导致细胞因子IL-1β释放(响应于上皮损伤释放)(Ensign等人Sci TranslMed，4(138)：138ra79，2012)。
因此，在7天施用后，评估每日阴道施用羟乙基纤维素安慰剂凝胶，1％F127、18％F127和5％N9后的IL-1β细胞因子释放。
材料和方法
将20μL的每种测试剂施用于以黄体酮诱导的发情期(DP)小鼠模型阴道内，每天一次，持续七天(L.M.Ensign，B.C.Tang，Y.Y.Wang，T.A.Tse，T.Hoen，R.Cone，J.Hanes，用于阴道药物递送的粘液穿透纳米颗粒保护免受单纯疱疹病毒，科学转换医学，4(2012)138ral79)。第八天，每只小鼠用50μL PBS洗两次。每个灌洗样品用另外200μL的PBS稀释并离心以除去粘液塞。上清液(50μL)用于使用Quantikine ELISA试剂盒(R&D系统)测定IL-1β的浓度。ELISA按照制造商的说明进行。
结果
发现持续7天每日施用的18％F127引起IL-1β释放与5％N9相似，可能表明存在可能导致感染易感性增加的上皮刺激。相比之下，像HIV病毒临床试验中常用作安慰剂的产品，如羟乙基纤维素安慰剂凝胶，及1％F127溶液具有与无治疗对照无区别的细胞因子释放(图12)。该结果表明低渗1％F127溶液将是比含有F127浓度高于CGC的产品更安全的阴道原位凝胶产品。
结果
如图12A所示，对于所测试的不同凝胶，100nm PSPEG的MSD显著变化，其中颗粒在15％F68凝胶中扩散最快，在18％F127凝胶中扩散最慢。图12B显示各种凝胶中100nm PSPEG的典型轨迹，其支持为每个凝胶中纳米颗粒计算的平均MSD值的范围。15％F68凝胶中PSPEG可以相对快速地扩散，而纳米颗粒完全固定在18％F127凝胶中(表2)。固定这种大小的颗粒的凝胶可能对纳米大小物体(包括病毒)具有空间阻隔性质，而允许纳米颗粒扩散的凝胶可适用于施用必须递送至上皮并被细胞吸收的纳米颗粒。
然而，凝胶的孔结构可以通过与粘蛋白糖聚合物混合而改变，特别是当凝胶化媒介物以低于其CGC作为递送媒介物被低渗施用时。因此，在37℃下，用100nm PSPEG颗粒和凝胶与1％猪胃粘蛋白(可商购)混合或与人宫颈阴道粘液(CVM)(50％粘液)1:1混合进行类似的MPT实验。如图1A所示，通过将聚合物与粘蛋白或粘液混合，18％F127凝胶的结构受到显著影响；在粘蛋白/粘液存在下，100nm的PSPEG变得更加可移动。相比之下，24％F98凝胶孔结构没有受到粘蛋白或粘液的显著影响(图1A)。这在图1B中进一步说明，因为当18％F127与粘蛋白/粘液混合时，100nm的PSPEG的轨迹变得更加扩散，而100nm PSPEG类似地固定在具有粘蛋白/粘液的24％F98中。如使用低渗凝胶剂作为病毒的物理阻挡层，与粘液混合时F127凝胶孔径的增加将不是理想的。然而，这对于用作为纳米颗粒的递送媒介物是有利的。凝胶剂以低于CGC的浓度施用。当液体与阴道和结肠直肠上皮表面的粘液接触时，液体被吸收，且凝胶剂浓缩至CGC。
然后研究低渗泊洛沙姆凝胶剂是否能够在施用于小鼠阴道之后抵靠上皮凝胶化并捕获病毒。只有当上皮的液体吸收足够大以将泊洛沙姆溶液浓缩到其CGC并诱导凝胶化才会发生捕获，并且与存在于结肠直肠中的粘液混合时不会将凝胶中的孔增大到大于病毒的直径。测试了荧光标记的人类免疫缺陷病毒(HIV，约120nm)和1型单纯疱疹病毒(HSV，约180nm)的捕获。如图3A所示，HIV在没有凝胶的情况下在小鼠阴道粘液中扩散，并且施用10％和15％F127(CGC浓度为18％)导致MSD的适度降低。如图2所示，与粘液混合的F127凝胶不能有效地捕获病毒大小的颗粒。相比之下，18％F98(CGC浓度为24％)的施用导致后续施用的HIV在阴道中的捕获。对于尺寸较大的HSV，15％F127和18％F98都能降低HSV的扩散，但18％F98在捕获HSV时更有效(图3B)。个体病毒MSD在1秒的时间标度上的分布进一步说明了在施用病毒之前1小时于阴道施用低渗凝胶剂时，病毒捕获的情况(向左移动)。
在结肠直肠内以低渗凝胶剂捕获的另外测试中，发现12％F98太稀，无法有效地达到F98的CGC(24％)，但基于100nm的PSPEG的捕获(图4A)证明18％F98足够浓。然后发现18％F98和10％F127在凝胶剂施用之后1小时能有效捕获HIV(图4B)。这种现象突出了当与结肠直肠粘液相比时将低渗凝胶剂与阴道粘液混合时形成的凝胶的特异性差异。
从药物输送的观点来看，假设低渗凝胶将涂覆上皮，包括阴道褶皱，这与阴道腔中间形成的凝胶团相比(如于CGC施用的凝胶剂的情况下)，会导致于阴道保持时间更长。实际上，如图5所示，我们发现与F127中的荧光素相比，10％F127增加了在24小时后模型药物荧光素的阴道保留。

Claims (20)

1.一种用作阻挡层和/或用于递送治疗剂、预防剂、诊断剂或营养剂的制剂，其包含
一凝胶形成聚合物，其浓度为处于或高于在等渗条件下以及在室温和体温之间的温度(25℃到37℃)下所述聚合物的临界凝胶浓度(CGC)，以及
用于形成所述聚合物的低渗制剂的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述凝胶形成聚合物以高于所述聚合物的最小凝胶浓度(MGC)的浓度存在。
3.根据权利要求1到2中任一项所述的制剂，其中所述凝胶形成聚合物是热敏性凝胶形成聚合物。
4.根据权利要求3所述的制剂，其中所述热敏性凝胶形成聚合物具有低于30℃，优选低于21℃的低临界溶解温度。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的制剂，其中所述聚合物是泊洛沙姆。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的制剂，其中所述聚合物与赋形剂组合在一粘膜或上皮表面上形成储存库或阻挡层凝胶，该粘膜或上皮表面选自口腔、咽部、食道、肺部、眼部、耳部、鼻部、颊部、舌部、阴道、子宫颈、泌尿生殖道、消化道、肛门直肠和皮肤表面。
7.根据权利要求6所述的制剂，其中所述上皮表面是所述阴道表面，并且预防效果是避孕、预防性传播疾病或治疗如癌症或子宫内膜异位症的异常增殖。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的制剂，其中所述低渗溶液进一步包含治疗剂、预防剂或诊断剂。
9.根据权利要求8所述的制剂，其中所述凝胶在所述上皮表面处至少持续24小时释放所述治疗剂、预防剂或诊断剂。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的制剂，其中所述凝胶形成聚合物为在水性赋形剂中的大于12％及小于24％的F98。
11.根据权利要求1到9中任一项所述的制剂，其中所述凝胶形成聚合物为10％至18％F127。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的制剂，其中所述凝胶在所述上皮表面上形成一个均匀的层。
13.根据权利要求1到12中任一项所述的制剂，其中所述凝胶在所述上皮表面处不引起明显的刺激迹象。
14.根据权利要求1到13中任一项所述的制剂，所述制剂呈干粉、凝胶或液体形式。
15.根据权利要求1到14中任一项所述的制剂，其中所述聚合物制剂以单剂量或多剂量施用单位提供。
16.一种向粘膜或上皮表面施用药剂的方法，包含向所需部位施用根据权利要求1到15中任一项所述的制剂。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述制剂以处于或高于在等渗条件下以及在室温和体温之间的温度(25℃到37℃)下所述聚合物的临界凝胶浓度(CGC)来施用。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述制剂以低于在等渗条件下以及在室温和体温之间的温度(25℃到37℃)下所述聚合物的临界凝胶浓度(CGC)来施用。
19.根据权利要求16到18中任一项所述的方法，用于递送治疗剂、预防剂、诊断剂或营养剂。
20.根据权利要求16到19中任一项所述的方法，用于形成阻挡层。
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