CN107602536A - N`‑取代甲基亚基‑4‑(((取代苯基)嘧啶‑2‑基)氨基)苯甲酰肼衍生物及制备 - Google Patents
N`‑取代甲基亚基‑4‑(((取代苯基)嘧啶‑2‑基)氨基)苯甲酰肼衍生物及制备 Download PDFInfo
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Abstract
N'‑取代甲基亚基‑4‑(((取代苯基)嘧啶‑2‑基)氨基)苯甲酰肼衍生物及制备，涉及恶性肿瘤药物，所述N'‑取代甲基亚基‑4‑(((取代苯基)嘧啶‑2‑基)氨基)苯甲酰肼衍生物结构如式(I)所示，还提供了上述N'‑取代甲基亚基‑4‑(((取代苯基)嘧啶‑2‑基)氨基)苯甲酰肼衍生物的制备方法和用途，特别是在制备治疗抗肿瘤疾病方面的应用。对提供的化合物进行了调控Nur77和RxRα信号通路的活性测试，发现其抗肿瘤活性与其抑制Nur77或RxRα信号通路活性呈正相关。
Description
技术领域
本发明涉及恶性肿瘤药物，尤其是涉及N'-取代甲基亚基-4-(((取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼衍生物及其制备方法和医药用途。
背景技术
核受体超家族(nuclear receptor superfamily,NR)是细胞的一类转录因子，这类转录因子一般需要脂溶性的配体与之结合来发挥功能。当体内发生病变时，核受体的表达或其他受其调控的蛋白表达出现紊乱的时候，外源的配体就可以通过与核受体结合来调控蛋白的表达，从而达到治疗的目的。
Nur77和RxRα是核受体超家族的成员。Nur77作为促生长因子可以介导促分裂原活化蛋白激(Mitogen-Activated Protein Kinase,MAPK)、蛋白激酶C(Protein Kinase C，PKC)、蛋白激酶A(Protein Kinase A，PKA)和核转录因子κB(Nuclear TranscriptionFactorκB，NF-κB)等多条促进生长的信号通路，具有促进增殖的功能。研究表明，Nur77在很多肿瘤细胞中都有明显的高表达现象。如肠癌、肺癌、前列腺癌等癌组织中均能检测到Nur77的表达量高于癌旁组织。Nur77促进肿瘤细胞增殖主要是通过与DNA相互作用行使其转录激活的作用来影响多条促增殖的信号通路实现的([1]王维嘉，王渊，吴乔，等.受体TR3/Nur77与肿瘤治疗[J].中国细胞生物学学报，2015，37(5)：604-615)。因此，设计抗肿瘤活性好、生物利用度高和毒性小的Nur77调节剂成为当前的研究热点。另外，与正常组织及良性病相比，恶性肿瘤组织中也常伴随RxR的表达上调，而用9-cisRA处理相应的肿瘤细胞时，产生细胞的生长抑制和诱导凋亡作用([2]Gao,W.,Liu,J.,Hu,M.,Huang,M.,Cai,S.,Zeng,Z.,Lin,B.,Cao,X.,Chen,J.,Zeng,J.Z.,Zhou,H.,and Zhang,X.K.(2013)Regulation of proteolytic cleavage of retinoid X receptor-alpha by GSK-3beta,Carcinogenesis34,1208-1215)。因此，设计抗肿瘤活性好、生物利用度高和毒性小的RxRα调节剂也是当前抗癌药物研究的热点之一。
发明内容
本发明的第一目的在于提供具有新结构的一类N'-取代甲基亚基-4-(((取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼衍生物。
本发明的第二目的在于提供N'-取代甲基亚基-4-(((取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼衍生物的制备方法。
本发明的第三目的在于提供一类N'-取代甲基亚基-4-(((取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
本发明的第四目的在于提供一类新颖的同时且具有调控Nur77或RxRα信号通路活性的衍生物，可以通过调控Nur77或RxRα相关信号通路活性，阻断肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡，从而可以用于其相关疾病的治疗和预防。
N'-取代甲基亚基-4-(((取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼衍生物的结构式(I)为：
其中，R1代表H、卤素；优选H,Cl；
其中，R2代表C1～C6的脂肪烃基，取代或未取代的芳基；优选丙基、丁基团、苯基、萘基、吡啶基、呋喃-2-基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,5-二甲氧基-苯基、2,3,4-三甲氧基-苯基、2,4,5-三甲氧基-苯基、3,4,5-三甲氧基-苯基、2-氟基-苯基、3-氟基-苯基、4-氟基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基等。
所述N'-取代甲基亚基-4-(((取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼衍生物的制备方法包括以下步骤：
1)以对氨基苯甲酸乙酯(1)和氰胺为原料，无水乙醇为溶剂，在搅拌状态下加入盐酸，再升温至回流反应，降温至0℃加入硝酸铵的水溶液，过滤得对苯甲酸乙酯胍盐(2)；
2)以苯乙酮(3)为原料，在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中反应得到中间体(E)-3-(二甲氨基)-1-取代苯基-2-丙烯-1-酮(4)；
3)将中间体(E)-3-(二甲氨基)-1-取代苯基-2-丙烯-1-酮(4)与对苯甲酸乙酯胍盐(2)在乙醇中以氢氧化钠为催化剂回流反应，得到4-((4-(取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸乙酯(5)，再与水合肼在乙醇溶剂中回流反应，得到中间体N'-取代甲基亚基-4-((4-(取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼(6)；
4)将中间体N'-取代甲基亚基-4-((4-(取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼(6)与不同的胺缩合得到目标化合物N'-取代甲基亚基-4-(((取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼衍生物(7)，其反应路线为：
其中，R1代表H、卤素；优选H、Cl。
其中，R2代表C1～C6的脂肪烃基，取代或未取代的芳基；优选丙基、丁基团、苯基、萘基、吡啶基、呋喃-2-基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,5-二甲氧基-苯基、2,3,4-三甲氧基-苯基、2,4,5-三甲氧基-苯基、3,4,5-三甲氧基-苯基、2-氟基-苯基、3-氟基-苯基、4-氟基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基等。
所述N'-取代甲基亚基-4-(((取代苯基)嘧啶-2-基))苯甲酰肼衍生物具有较好的肿瘤抑制活性，可用于制备抗癌药物。对上述化合物进行了抑制Nur77和RxRα信号通路的活性测试，发现其抗肿瘤活性与其调控Nur77或RxR信号通路活性呈相关性。因此，所述N'-取代甲基亚基-4-(((取代苯基)嘧啶-2-基))苯甲酰肼衍生物可用于预防和治疗与Nur77和RxRα信号通路受扰有关的疾病，如肿瘤等。
所述N'-取代甲基亚基-4-(((取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼衍生物在结构上具有较高的创新性。本发明涉及的N'-取代甲基亚基-4-(((取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼衍生物制备方法，反应成本低，产率高，反应过程简单易控制，适用于工业化生产。
附图说明
图1为HepG2细胞经过M2，M17，M22等化合物在不同浓度(0.5,1.0和1.5μM)处理24h后，Bcl-2，Nur77和RxRα的免疫印迹分析结果。
具体实施方式
为了便于理解本发明，现结合具体实施方式对本发明作进一步说明，以进一步诠释本发明，但不构成对本发明的任何方式的限制。
以下给出体外抗肿瘤增殖活性测试试验：
首先，测定所述N'-取代甲基亚基-4-(((取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼衍生物在40μmol/L浓度下对不同肿瘤细胞的生长抑制率，确定敏感细胞，结果显示，提供的化合物都具有一定的肿瘤细胞生长抑制活性，并且除6个化合物外其他化合物在40μmol/L浓度下对肿瘤细胞的抑制率均超过50％，所述化合物对肿瘤细胞生长的抑制呈浓度依赖性；然后测试6个具有显著肿瘤细胞毒活性化合物的IC50值，参见表1。所述肿瘤细胞为人宫颈癌细胞(Hela)和人肝癌细胞(HepG2)。
表1.本发明部分化合物对人肿瘤细胞的生长抑制活性
本发明所述N'-取代甲基亚基-4-(((取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼衍生物还进行了对Nur77和RxRα信号通路活性影响的测试研究，下面进行举例说明。图1显示了HepG2细胞经过M2，M17，M22等化合物在不同浓度(0.5,1.0和1.5μM)处理24h后，Bcl-2，Nur77和RxRα的免疫印迹分析结果。结果显示，M2化合物能下调促生存蛋白Bcl-2和Nur77的表达，M17化合物能显著下调Nur77蛋白的表达，M22化合物对Nur77和RxRα的蛋白表达均显示出较好的下调作用。这表明M2，M17，M22等化合物可以抑制Nur77和/或RxRα相关的信号通路，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡。因此，本发明所述化合物可以用于与Nur77或RxRα信号通路相关疾病的预防和治疗，特别是恶性肿瘤的治疗。
以下给出具体实施例。
实施例1：M2的制备
(E)-3-(二甲氨基)-1-(4-氯苯基)-2-丙烯-1-酮的制备
在干燥的25mL反应瓶中，室温条件下先依次加入4-氯苯乙酮4.4mL，N,N-二甲基甲酰胺甲缩醛10mL，升温至回流反应24h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。反应液减压浓缩除溶剂后，加入乙酸乙酯打浆，过滤干燥得(E)-3-(二甲氨基)-1-(4-氯苯基)-2-丙烯-1-酮5.8g，收率85.3％。
4-(4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸酯乙酯的制备
在干燥的250mL反应瓶中，室温条件下先依次加入乙醇100mLL，对氨基苯甲酸乙酯(2.74g，17mmol)，氰胺(1.59g，38mmol)，再在搅拌状态下滴加浓盐酸(2.10mL,25mmol)，滴加结束后升温至回流反应24h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。反应液减压浓缩除溶剂后，加入水，再在0℃滴加硝酸铵(2.64g，33mmol)的水溶液，滴加结束后进行保温反应1h，过滤，乙醚洗涤滤饼2次，滤饼在45℃的真空干燥箱干燥10h后，在将其溶解在乙醇中，加入(E)-3-(二甲氨基)-1-(4-氯苯基)-2-丙烯-1-酮(3.1g，15mmol)，并滴加氢氧化钠(0.80g，20mmol)的乙醇溶液，滴加结束，升温至回流反应48h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应，冷却得4-(4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸酯乙酯3.5g，收率60.4％。
(E)-4-((4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼的制备
在干燥的100mL圆底烧瓶中，室温条件下先分别加入乙醇20mL，4-(4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸酯乙酯(3.2g，10mmol)，水合肼(20mL)，升温至回流，反应4h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应，冷却得白色固体产物。反应液过滤，乙醇洗涤滤饼2次，滤饼在45℃的真空干燥箱干燥10h后得白色固体产物(E)-4-((4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼2.51g，收率80.5％。
(E)-4-((4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N'-(吡啶-4-基)苯甲酰肼的制备
在干燥的10mL反应瓶中依次加入乙醇(5mL)，(E)-4-((4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼(68.0mg，0.2mmol)，4-吡啶甲醛(21.0mg，0.2mmol)，再升温至回流反应8h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。反应液冷却，过滤，乙醇洗涤滤饼，滤饼在45℃的真空干燥箱干燥10h后得灰白色固体产物白色固体77.1mg，收率90.1％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ 12.35(br.s.,1H),10.14(s,1H),8.80(d,J＝5.7Hz,2H),8.64(d,J＝5.3Hz,1H),8.51(br.s.,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,2H),8.06(d,J＝2.8Hz,2H),7.98-8.03(m,2H),7.94～7.98(m,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝5.3Hz,1H)；ESI-MS(+):[M+H]+,429.1.
实施例2：M1的制备
反应步骤同实施例1的合成，将4-吡啶甲醛换成2，4-二甲氧基苯甲醛(33.0mg，0.2mmol)，最后分离得到浅黄色固体状产物85.2mg，收率87.8％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.63(br.s.,1H),10.06(s,1H),8.71(s,1H),8.62(d,J＝5.3Hz,1H),8.20(d,J＝8.6Hz,2H),7.90～7.98(m,4H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝5.1Hz,1H),6.60～6.66(m,2H),3.86(s,3H),3.81(s,3H)；ESI-MS(+):[M+H]+,488.1.
实施例3：M3的制备
反应步骤同实施例1的合成，将4-吡啶甲醛换成3-吡啶甲醛(21.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物73.5mg，收率85.9％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.95(br.s.,1H),10.10(s,1H),8.87(br.s.,1H),8.63(d,J＝5.1Hz,1H),8.61(d,J＝4.0Hz,1H),8.49(br.s.,1H),8.20～8.23(m,2H),8.18(d,J＝7.0Hz,1H),7.97～8.00(m,2H),7.91～7.95(m,2H),7.62～7.65(m,2H),7.48～7.54(m,2H)；ESI-MS(+):[M+H]+,429.1.
实施例4：M4的制备
反应步骤同实施例1的合成，将4-吡啶甲醛换成2,3-二甲基苯甲醛(33.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物88.0mg，收率90.8％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.81(br.s.,1H),10.08(s,1H),8.74(s,1H),8.63(d,J＝5.3Hz,1H),8.20-8.22(m,1H),8.19～8.20(m,1H),7.96～8.00(m,2H),7.92～7.96(m,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.47～7.53(m,2H),7.08～7.17(m,2H),3.83(s,3H),3.79(s,3H)；ESI-MS(+):[M+H]+,488.1.
实施例5：M5的制备
反应步骤同实施例1的合成，将4-吡啶甲醛换成3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛(46.0mg，0.2mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物98.0mg，收率88.5％。波谱数据：1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.56(s,1H),10.06(s,1H),8.62(d,J＝5.13Hz,1H),8.37(s,1H),8.20(d,J＝8.6Hz,2H),7.95～7.98(m,2H),7.89～7.92(m,2H),7.62(d,J＝8.6Hz,2H),7.46～7.49(m,3H),7.41(s,1H),1.40(s,18H)；ESI-MS(+):[M+H]+,556.2.
实施例6：M6的制备
反应步骤同实施例1的合成，将4-吡啶甲醛换成3,5-二甲基苯甲醛(33.0mg，0.2mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物81.0mg，收率83.7％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.80(br.s.,1H),10.08(s,1H),8.62(d,J＝5.1Hz,1H),8.37(br.s.,1H),8.19-8.22(m,2H),7.96～7.99(m,2H),7.91～7.95(m,2H),7.62(d,J＝8.6Hz,2H),7.49(d,J＝5.1Hz,1H),6.90(br.s.,2H),6.55(s,1H),3.79(s,6H)；ESI-MS(+):[M+H]+,488.1.
实施例7：M7的制备
反应步骤同实施例1的合成，将4-吡啶甲醛换成4-甲氧基-1-萘甲醛(37.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物85.0mg，收率83.7％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.73(br.s.,1H),10.09(s,1H),8.96～9.00(m,2H),8.63(d,J＝5.1Hz,1H),8.26(d,J＝8.2Hz,1H),8.19～8.23(m,2H),7.95～8.02(m,4H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.69(t,J＝7.4Hz,1H),7.57～7.65(m,3H),7.49(d,J＝5.3Hz,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),4.03(s,3H)；ESI-MS(+):[M+H]+,508.1.
实施例8：M8的制备
反应步骤同实施例1的合成，将4-吡啶甲醛换成3-甲氧基苯甲醛(27.0mg，0.2mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物82.0mg，收率90.1％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.79(br.s.,1H),10.09(s,1H),8.63(d,J＝5.3Hz,1H),8.42(br.s.,1H),8.19～8.22(m,2H),7.96～7.99(m,2H),7.91～7.94(m,2H),7.63(d,J＝8.6Hz,2H),7.49(d,J＝5.3Hz,1H),7.35～7.39(m,1H),7.32(br.s.,1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.00(dd,J＝1.7,8.16Hz,1H),3.81(s,3H)；ESI-MS(+):[M+H]+,458.1.
实施例9：M9的制备
反应步骤同实施例1的合成，将4-吡啶甲醛换成2-甲氧基-1-萘甲醛(37.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物87.0mg，收率86.4％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.84(s,1H),10.12(s,1H),9.46(d,J＝8.4Hz,1H),9.18(s,1H),8.65(d,J＝5.3Hz,1H),8.23(d,J＝8.6Hz,2H),8.05(d,J＝9.0Hz,1H),8.01(s,4H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.25Hz,2H),7.60(t,J＝7.43Hz,1H),7.51～7.55(m,2H),7.44(t,J＝7.2Hz,1H),4.03(s,3H)；ESI-MS(+):[M+H]+,508.1。
实施例10：M10的制备
反应步骤同实施例1的合成，将4-吡啶甲醛换成2-氯苯甲醛(28.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物81.0mg，收率88.3％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.99(br.s.,1H),10.13(s,1H),8.88(br.s.,1H),8.65(d,J＝5.1Hz,1H),8.21～8.25(m,2H),8.04(br.s.,1H),7.99～8.02(m,2H),7.95～7.98(m,2H),7.63～7.66(m,2H),7.51～7.55(m,2H),7.43～7.47(m,2H)；ESI-MS(+):[M+H]+,462.0.
实施例11：M11的制备
反应步骤同实施例1的合成，将4-吡啶甲醛换成2-甲氧基苯甲醛(27.0mg，0.2mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物73.0mg，收率79.9％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.75(br.s.,1H),10.11(s,1H),8.83(s,1H),8.65(d,J＝5.1Hz,1H),8.21～8.25(m,2H),7.94～8.01(m,4H),7.89(d,J＝7.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝5.3Hz,1H),7.42(t,J＝7.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(t,J＝7.3Hz,1H),3.88(s,3H)；ESI-MS(+):[M+H]+,458.1.
实施例12：M12的制备
反应步骤同实施例1的合成，将4-吡啶甲醛换成2，5-二羟基苯甲醛(27.0mg，0.2mmol)，最后分离得到浅白色固体状产物77.0mg，收率84.1％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.90(s,1H),10.51(br.s.,1H),10.13(s,1H),8.99(br.s.,1H),8.65(d,J＝5.1Hz,1H),8.57(s,1H),8.23(d,J＝8.6Hz,2H),7.98～8.03(m,2H),7.92～7.98(m,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝5.1Hz,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),6.71～6.80(m,2H)；ESI-MS(+):[M+H]+,460.1。
实施例13：M13的制备
反应步骤同实施例1的合成，将4-吡啶甲醛换成4-硝基苯甲醛(30.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物73.0mg，收率77.2％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.05(br.s.,1H),10.14(s,1H),8.65(d,J＝5.1Hz,1H),8.56(br.s.,1H),8.31(d,J＝8.4Hz,2H),8.23(d,J＝8.2Hz,2H),7.92～8.05(m,6H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.53(d,J＝5.1Hz,1H)；ESI-MS(+):[M+H]+,473.1.
实施例14：M14的制备
反应步骤同实施例1的合成，将4-吡啶甲醛换成3.4-二甲氧基苯甲醛(33.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物87.0mg，收率89.3％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.64(s,1H),10.11(s,1H),8.65(d,J＝5.3Hz,1H),8.40(s,1H),8.21～8.25(m,2H),7.98～8.02(m,2H),7.91～7.96(m,2H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.52(d,J＝5.1Hz,1H),7.37(s,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.82(s,3H)；ESI-MS(+):[M+H]+,488.1。
实施例15：M15的制备
反应步骤同实施例1的合成，将4-吡啶甲醛换成2,4-二三氟甲基苯甲醛(48.0mg，0.2mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物86.0mg，收率77.2％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.26(br.s.,1H),10.16(s,1H),8.89(br.s.,1H),8.66(d,J＝5.1Hz,1H),8.47(d,J＝5.7Hz,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,2H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(s,1H),8.01～8.05(m,2H),7.95～8.00(m,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝5.1Hz,1H)；ESI-MS(+):[M+H]+564.1.
实施例16：M16的制备
反应步骤同实施例1的合成，将4-吡啶甲醛换成3,4,5-三甲氧基苯甲醛(39.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物86.0mg，收率83.3％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.75(br.s.,1H),10.12(s,1H),8.65(d,J＝5.1Hz,1H),8.42(br.s.,1H),8.23(d,J＝8.6Hz,2H),7.98～8.03(m,2H),7.92～7.97(m,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝5.3Hz,1H),7.04(s,2H),3.86(s,6H),3.72(s,3H)；ESI-MS(+):[M+H]+,518.1.
实施例17：M17的制备
反应步骤同实施例1的合成，将4-吡啶甲醛换成4-羟基苯甲醛(24.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物69.0mg，收率77.9％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.56(s,1H),10.10(s,1H),9.94(s,1H),8.65(d,J＝5.1Hz,1H),8.37(s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.97～8.03(m,2H),7.90～7.95(m,2H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝5.1Hz,1H),6.86(d,J＝8.2Hz,2H)；ESI-MS(+):[M+H]+,444.1.
实施例18：M18的制备
反应步骤同实施例1的合成，将4-吡啶甲醛换成3-三氟甲基-4-氟苯甲醛(38.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物69.0mg，收率77.9％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.96(br.s.,1H),10.13(s,1H),8.65(d,J＝5.3Hz,1H),8.53(br.s.,1H),8.23(d,J＝8.6Hz,2H),8.12(d,J＝4.0Hz,2H),7.98～8.04(m,2H),7.92～7.97(m,2H),7.60～7.69(m,3H),7.53(d,J＝5.3Hz,1H)；ESI-MS(+):[M+H]+,514.0.
实施例19：M19的制备
反应步骤同实施例1的合成，将4-吡啶甲醛换成2-氟-5-三氟甲基苯甲醛(38.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物85.0mg，收率83.1％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.06(br.s.,1H),10.15(s,1H),8.73(br.s.,1H),8.65(d,J＝5.1Hz,1H),8.20～8.26(m,3H),8.00～8.05(m,2H),7.94～7.98(m,2H),7.86～7.90(m,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.58(t,J＝9.4Hz,1H),7.53(d,J＝5.1Hz,1H)；ESI-MS(+):[M+H]+,514.0.
实施例20：M20的制备
反应步骤同实施例1的合成，将4-吡啶甲醛换成2-溴-5-三氟甲基苯甲醛(50.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物103.0mg，收率90.3％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.19(br.s.,1H),10.15(s,1H),8.88(br.s.,1H),8.66(d,J＝5.3Hz,1H),8.21～8.26(m,3H),8.00～8.05(m,2H),7.94～8.00(m,3H),7.72(dd,J＝1.8,8.44Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.53(d,J＝5.3Hz,1H)；ESI-MS(+):[M+H]+,574.0,
实施例21：M21的制备
反应步骤同实施例1的合成，将4-吡啶甲醛换成2-三氟甲基-4-甲氧基苯甲醛(40.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物103.0mg，收率90.3％。波谱数据：1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.19(br.s.,1H),10.15(s,1H),8.88(br.s.,1H),8.66(d,J＝5.3Hz,1H),8.21～8.26(m,3H),8.00～8.05(m,2H),7.94～8.00(m,3H),7.72(dd,J＝1.8,8.44Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.53(d,J＝5.3Hz,1H)；ESI-MS(+):[M+H]+,526.1.
实施例22：M22的制备
反应步骤同实施例1的合成，将4-吡啶甲醛换成4-甲氧基苯甲醛(27.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物77.0mg，收率85.1％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.62(s,1H),10.10(s,1H),8.64(d,J＝5.1Hz,1H),8.41(s,1H),8.19～8.25(m,2H),7.97～8.01(m,2H),7.91～7.95(m,2H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.64(d,J＝8.6Hz,2H),7.51(d,J＝5.3Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),3.81(s,3H)；ESI-MS(+):[M+H]+,458.1.
实施例23：M23的制备
(E)-3-(二甲氨基)-1-(苯基)-2-丙烯-1-酮的制备
在干燥的25mL反应瓶中，室温条件下先依次加入苯乙酮4.4mL，N,N-二甲基甲酰胺甲缩醛10mL，升温至回流反应24h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。反应液减压浓缩除溶剂后加入乙酸乙酯打浆，过滤干燥得(E)-3-(二甲氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮5.8g，收率85.3％。
4-(4-(4-苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸酯乙酯的制备
在干燥的250mL反应瓶中，室温条件下先依次加入乙醇100mL，对氨基苯甲酸乙酯(2.74g，0.017mol)，氰胺(1.59g，0.038mol)，再在搅拌状态下滴加浓盐酸(2.10mL,0.025mol)，滴加结束后升温至回流反应24h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。反应液减压浓缩除溶剂后加入水，再在0℃滴加硝酸铵(2.64g，0.033mol)的水溶液，滴加结束后进行保温反应1h，过滤，乙醚洗涤滤饼2次，滤饼在45℃的真空干燥箱干燥10h后，在将其溶解在乙醇中，加入(E)-3-(二甲氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(2.6g，0.015mol)，并滴加氢氧化钠(0.80g，0.020mol)的乙醇溶液，滴加结束，升温至回流反应48h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应，冷却得4-(4-(苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸酯乙酯3.5g，收率60.4％。
(E)-4-((4-(苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼的制备
在干燥的100mL圆底烧瓶中，室温条件下先分别加入乙醇20mL，4-(4-(1-苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸酯乙酯(3.2g，0.01mol)，水合肼(20mL)，升温至回流，反应4h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应，冷却得白色固体产物。反应液过滤，乙醇洗涤滤饼2次，滤饼在45℃的真空干燥箱干燥10h后得白色固体产物(E)-4-((4-(苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼2.51g，收率80.5％。
(E)-4-((4-(苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N'-(2，3，4-三甲氧基苯亚甲基)苯甲酰肼的制备
在干燥的10mL反应瓶中依次加入乙醇(5mL)，(E)-4-((4-(苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼(62mg，0.2mol)，2,3,4-三甲氧基苯甲醛(21.0mg，0.2mmol)，再升温至回流反应8h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。反应液冷却，过滤，乙醇洗涤滤饼，滤饼在45℃的真空干燥箱干燥10h后得灰白色固体产物白色固体85.0mg，收率88.1％。波谱数据：1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.68(s,1H),10.08(s,1H),8.66(s,1H),8.63(d,J＝5.3Hz,1H),8.21(dd,J＝3.0,6.69Hz,2H),8.00～8.04(m,2H),7.95(d,J＝8.6Hz,2H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.57～7.60(m,3H),7.51(d,J＝5.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(d,J＝5.5Hz,6H),3.79(s,3H)；ESI-MS(+):[M+H]+,484.1。
实施例24：M24的制备
反应步骤同实施例23的合成，将2,3,4-三甲氧基苯甲醛换成4-甲氧基苯甲醛(27.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物73.0mg，收率87.4％。波谱数据：1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.62(s,1H),10.07(s,1H),8.63(d,J＝5.1Hz,1H),8.42(s,1H),8.19～8.24(m,2H),8.02(d,J＝8.6Hz,2H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.55～7.61(m,3H),7.51(d,J＝5.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),3.81(s,3H)；ESI-MS(+):[M+H]+,424.1.
实施例25：M25的制备
反应步骤同实施例23的合成，将2,3,4-三甲氧基苯甲醛换成3,4-二甲氧基苯甲醛(33.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物73.0mg，收率80.8％。波谱数据：1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.64(s,1H),10.08(s,1H),8.63(d,J＝5.1Hz,1H),8.40(s,1H),8.21(dd,J＝2.9,6.60Hz,2H),8.02(d,J＝8.6Hz,2H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.55～7.61(m,3H),7.51(d,J＝5.1Hz,1H),7.37(s,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.81(s,3H)；ESI-MS(+):[M+H]+,454.1.
实施例26：M26的制备
反应步骤同实施例23的合成，将2,3,4-三甲氧基苯甲醛换成4-羟基苯甲醛(24.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物69.0mg，收率84.9％。波谱数据：1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.55(s,1H),10.07(s,1H),9.94(s,1H),8.63(d,J＝5.1Hz,1H),8.37(s,1H),8.19～8.22(m,2H),8.01(d,J＝8.6Hz,2H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.56～7.60(m,5H),7.50(d,J＝5.1Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H)；ESI-MS(+):[M+H]+,410.1.
实施例27：
反应步骤同实施例23的合成，将2,3,4-三甲氧基苯甲醛换成3-甲氧基苯甲醛(27.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物76.0mg，收率89.9％。波谱数据1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.76(br.s.,1H),10.09(s,1H),8.63(d,J＝5.1Hz,1H),8.45(br.s.,1H),8.21(dd,J＝3.0,6.69Hz,2H),8.03(d,J＝8.62Hz,2H),7.95(d,J＝8.6Hz,2H),7.56～7.60(m,3H),7.51(d,J＝5.3Hz,1H),7.36～7.41(m,1H),7.30(br.s.,2H),6.99～7.03(m,1H),3.82(s,3H)；ESI-MS(+):[M+H]+,424.1.
实施例28：M28的制备
反应步骤同实施例23的合成，将2,3,4-三甲氧基苯甲醛换成3-三氟甲基-4-氟苯甲醛(38.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物82.0mg，收率85.7％。波谱数据1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.95(br.s.,1H),10.10(s,1H),8.63(d,J＝5.1Hz,1H),8.52(br.s.,1H),8.21(dd,J＝3.0,6.69Hz,2H),8.11(d,J＝4.6Hz,2H),8.03(d,J＝8.6Hz,2H),7.95(d,J＝8.6Hz,2H),7.61(d,J＝9.7Hz,1H),7.56～7.59(m,3H),7.51(d,J＝5.1Hz,1H)；ESI-MS(+):[M+H]+,480.1.
实施例29：M29的制备
反应步骤同实施例23的合成，将2,3,4-三甲氧基苯甲醛换成3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛(46.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物82.0mg，收率78.9％。波谱数据1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.53(s,1H),10.06(s,1H),8.63(d,J＝5.1Hz,1H),8.41(s,1H),8.21(dd,J＝2.9,6.6Hz,2H),7.99～8.03(m,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.56～7.60(m,3H),7.51(d,J＝5.1Hz,1H),7.48(s,2H),7.41(s,1H),1.42(s,19H)；ESI-MS(+):[M+H]+,522.2.
实施例30：M30的制备
反应步骤同实施例23的合成，将2,3,4-三甲氧基苯甲醛换成2-甲氧基-1-萘甲醛(37.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物70.0mg，收率74.1％。波谱数据1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.84(s,1H),10.09(s,1H),9.46(d,J＝8.6Hz,1H),9.18(s,1H),8.64(d,J＝5.1Hz,1H),8.21(dd,J＝2.9,6.60Hz,2H),8.00～8.07(m,5H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.56～7.63(m,4H),7.49～7.55(m,2H),7.44(t,J＝7.2Hz,1H),4.02(s,3H)；ESI-MS(+):[M+H]+,474.1.
实施例31：M31的制备
反应步骤同实施例23的合成，将2,3,4-三甲氧基苯甲醛换成2-呋喃甲醛(19.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物62.0mg，收率81.5％。波谱数据1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.54(br.s.,1H),11.44(s,1H),10.06(s,1H),8.62(d,J＝5.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.21(dd,J＝3.0,6.69Hz,2H),8.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.92(d,J＝8.6Hz,2H),7.56～7.59(m,3H),7.50(d,J＝5.3Hz,1H),6.92(d,J＝1.5Hz,1H),6.49(br.s.,1H),6.14～6.17(m,1H)；ESI-MS(+):[M+H]+,383.1.
实施例32：M32的制备
反应步骤同实施例23的合成，将2,3,4-三甲氧基苯甲醛换成3,4,5-三甲氧基苯甲醛(39.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物80.0mg，收率83.6％。波谱数据1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.75(s,1H),10.08(s,1H),8.63(d,J＝5.1Hz,1H),8.40(br.s.,1H),8.21(dd,J＝3.0,6.69Hz,2H),8.02(d,J＝8.6Hz,2H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.56～7.61(m,3H),7.51(d,J＝5.3Hz,1H),7.04(s,2H),3.85(s,6H),3.72(s,3H)；ESI-MS(+):[M+H]+,484.1.
实施例33：M33的制备
反应步骤同实施例23的合成，将2,3,4-三甲氧基苯甲醛换成3-三氟甲基苯甲醛(28.0,mg，0.2,mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物72.0mg，收率78.2％。波谱数据1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.95(br.s.,1H),10.10(s,1H),8.63(d,J＝5.1Hz,1H),8.55(br.s.,1H),8.21(dd,J＝2.9,6.60Hz,2H),8.08(br.s.,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,3H),7.96(d,J＝8.6Hz,2H),7.79(d,J＝7.7Hz,1H),7.68～7.73(m,1H),7.57～7.60(m,3H),7.51(d,J＝5.1Hz,1H)；ESI-MS(+):[M+H]+,462.1.
实施例34：M34的制备
反应步骤同实施例23的合成，将2，3，4-三甲氧基苯甲醛换成2，3-二甲氧基苯甲醛(33.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物75.0mg，收率83.6％。波谱数据1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.79(br.s.,1H),10.10(s,1H),8.77(s,1H),8.64(d,J＝5.3Hz,1H),8.22(dd,J＝2.93,6.6Hz,2H),8.01～8.06(m,2H),7.97(d,J＝8.6Hz,2H),7.57～7.61(m,3H),7.49～7.54(m,2H),7.09～7.18(m,2H),3.85(s,3H),3.41(br.s.,3H)；ESI-MS(+):[M+H]+,454.1.
实施例35：M35的制备
反应步骤同实施例23的合成，将2,3,4-三甲氧基苯甲醛换成4-吡啶甲醛(21.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物70.0mg，收率89.5％。波谱数据1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.22(br.s.,1H),10.15(s,1H),8.77(d,J＝6.2Hz,2H),8.65(d,J＝5.1Hz,1H),8.52(br.s.,1H),8.20～8.24(m,2H),8.03～8.09(m,2H),7.98(d,J＝8.6Hz,2H),7.91(d,J＝4.2Hz,2H),7.57～7.62(m,3H),7.53(d,J＝5.3Hz,1H)；ESI-MS(+):[M+H]+,395.1.
实施例36：M36的制备
反应步骤同实施例23的合成，将2,3,4-三甲氧基苯甲醛换成4-硫氧基苯甲醛(30.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物74.0mg，收率84.4％。波谱数据1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.71(br.s.,1H),10.10(s,1H),8.64(d,J＝5.1Hz,1H),8.43(s,1H),8.20～8.24(m,2H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.94(d,J＝8.6Hz,2H),7.68(d,J＝7.9Hz,2H),7.57～7.61(m,3H),7.52(d,J＝5.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),2.53(s,3H)；ESI-MS(+):[M+H]+,440.1.
实施例37：
反应步骤同实施例23的合成，将2,3,4-三甲氧基苯甲醛换成3-溴-4-甲氧基苯甲醛(42.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物87.0mg，收率87.3％。波谱数据1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.75(br.s.,1H),10.09(s,1H),8.64(d,J＝5.3Hz,1H),8.39(s,1H),8.22(dd,J＝2.9,6.60Hz,2H),8.03(d,J＝8.6Hz,2H),7.98(br.s.,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,2H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.57～7.61(m,3H),7.52(d,J＝5.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),3.92(s,3H)；ESI-MS(+):[M+H]+,502.0.
实施例38：M38的制备
反应步骤同实施例23的合成，将2,3,4-三甲氧基苯甲醛换成2,4-二三氟甲基苯甲醛(48.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物79.0mg，收率75.1％。波谱数据1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.26(br.s.,1H),10.15(s,1H),8.89(br.s.,1H),8.65(d,J＝5.1Hz,1H),8.48(d,J＝5.9Hz,1H),8.20～8.25(m,2H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(s,1H),8.04～8.08(m,2H),7.99(d,J＝8.6Hz,2H),7.58～7.61(m,3H),7.53(d,J＝5.1Hz,1H)；ESI-MS(+):[M+H]+,530.1
实施例39：M39的制备
反应步骤同实施例23的合成，将2,3,4-三甲氧基苯甲醛换成3-吡啶甲醛(21.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物63.0mg，收率80.4％。波谱数据H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.07(br.s.,1H),10.13(s,1H),9.01(br.s.,1H),8.74(d,J＝4.4Hz,1H),8.65(d,J＝5.1Hz,1H),8.58(br.s.,1H),8.42(d,J＝5.7Hz,1H),8.22(dd,J＝3.0.6.69Hz,2H),8.05(d,J＝8.8Hz,2H),7.98(d,J＝8.6Hz,2H),7.73(dd,J＝5.3,7.52Hz,1H),7.57～7.63(m,3H),7.53(d,J＝5.3Hz,1H)；ESI-MS(+):[M+H]+,395.1.
实施例40：M40的制备
反应步骤同实施例23的合成，将2，3，4-三甲氧基苯甲醛换成2-氟苯甲醛(24.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物67.0mg，收率82.1％。波谱数据1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.90(br.s.,1H),10.12(s,1H),8.74(br.s.,1H),8.65(d,J＝5.1Hz,1H),8.19～8.25(m,2H),8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.95～8.00(m,3H),7.57～7.62(m,3H),7.53(d,J＝5.1Hz,1H),7.47～7.51(m,1H),7.29～7.35(m,2H)；ESI-MS(+):[M+H]+,412.1.
实施例41：M41的制备
反应步骤同实施例23的合成，将2,3,4-三甲氧基苯甲醛换成2-氟-5-三氟甲基苯甲醛(38.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物84.0mg，收率87.9％。波谱数据1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.06(br.s.,1H),10.13(s,1H),8.73(br.s.,1H),8.65(d,J＝5.1Hz,1H),8.22(dd,J＝3.1,6.60Hz,3H),8.05(d,J＝8.8Hz,2H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.85～7.92(m,1H),7.56～7.62(m,4H),7.53(d,J＝5.1Hz,1H)；ESI-MS(+):[M+H]+,480.1.
实施例42：M42的制备
反应步骤同实施例23的合成，将2,3,4-三甲氧基苯甲醛换成2,4-二羟基苯甲醛(26.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物69.0mg，收率81.5％。波谱数据：1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.84(s,1H),11.64(br.s.,1H),10.11(s,1H),9.99(br.s.,1H),8.64(d,J＝5.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.20～8.24(m,2H),8.04(d,J＝8.6Hz,2H),7.96(d,J＝8.6Hz,2H),7.56～7.62(m,3H),7.52(d,J＝5.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),6.39(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),6.36(s,1H)；ESI-MS(+):[M+H]+,426.1.
实施例43：M43的制备
反应步骤同实施例23的合成，将2,3,4-三甲氧基苯甲醛换成4-喹啉甲醛(31.0mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物74.0mg，收率84.2％。波谱数据1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.32(br.s.,1H),10.17(s,1H),9.19(br.s.,1H),9.13(d,J＝5.0,1H),8.82(d,J＝7.5Hz,1H),8.66(d,J＝5.13Hz,1H),8.22～26(m,2H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.06～8.11(m,3H),8.02～8.05(m,2H),7.99(t,J＝7.4Hz,1H),7.88(t,J＝7.4Hz,1H),7.58～7.63(m,3H),7.54(d,J＝5.1Hz,1H)；ESI-MS(+):[M+H]+,445.1.
实施例44：M44的制备
反应步骤同实施例23的合成，将2,3,4-三甲氧基苯甲醛换成丙醛(11.6mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物56.0mg，收率83.1％。ESI-MS(+):[M+H]+,346.1.
实施例45：M45的制备
反应步骤同实施例23的合成，将2,3,4-三甲氧基苯甲醛换成丁醛(14.3mg，0.2mmol)，最后分离得到灰白色固体状产物56.9mg，收率79.1％。ESI-MS(+):[M+H]+,360.1。
Claims (9)
1.N'-取代甲基亚基-4-(((取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼衍生物，其特征在于其结构式(I)为：
其中，R1代表H、卤素；
其中，R2代表C1～C6的脂肪烃基，取代或未取代的芳基。
2.如权利要求1所述N'-取代甲基亚基-4-(((取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼衍生物，其特征在于所述R1代表H、Cl。
3.如权利要求1所述N'-取代甲基亚基-4-(((取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼衍生物，其特征在于所述R2代表丙基、丁基团、苯基、萘基、吡啶基、呋喃-2-基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,5-二甲氧基-苯基、2,3,4-三甲氧基-苯基、2,4,5-三甲氧基-苯基、3,4,5-三甲氧基-苯基、2-氟基-苯基、3-氟基-苯基、4-氟基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
4.如权利要求1～3所述N'-取代甲基亚基-4-(((取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)以对氨基苯甲酸乙酯(1)和氰胺为原料，无水乙醇为溶剂，在搅拌状态下加入盐酸，再升温至回流反应，降温至0℃加入硝酸铵的水溶液，过滤得对苯甲酸乙酯胍盐(2)；
2)以苯乙酮(3)为原料，在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中反应得到中间体(E)-3-(二甲氨基)-1-取代苯基-2-丙烯-1-酮(4)；
3)将中间体(E)-3-(二甲氨基)-1-取代苯基-2-丙烯-1-酮(4)与对苯甲酸乙酯胍盐(2)在乙醇中以氢氧化钠为催化剂回流反应，得到4-((4-(取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸乙酯(5)，再与水合肼在乙醇溶剂中回流反应，得到中间体N'-取代甲基亚基-4-((4-(取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼(6)；
4)将中间体N'-取代甲基亚基-4-((4-(取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼(6)与不同的胺缩合得到目标化合物N'-取代甲基亚基-4-(((取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼衍生物(7)。
5.如权利要求4所述N'-取代甲基亚基-4-(((取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼衍生物的制备方法，其特征在于其反应路线为：
其中，R1代表H、卤素；
其中，R2代表C1～C6的脂肪烃基，取代或未取代的芳基。
6.如权利要求5所述N'-取代甲基亚基-4-(((取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼衍生物的制备方法，其特征在于所述R1代表H、Cl。
7.如权利要求5所述N'-取代甲基亚基-4-(((取代苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰肼衍生物的制备方法，其特征在于所述R2代表丙基、丁基团、苯基、萘基、吡啶基、呋喃-2-基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,5-二甲氧基-苯基、2,3,4-三甲氧基-苯基、2,4,5-三甲氧基-苯基、3,4,5-三甲氧基-苯基、2-氟基-苯基、3-氟基-苯基、4-氟基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
8.如权利要求1～3所述N'-取代甲基亚基-4-(((取代苯基)嘧啶-2-基))苯甲酰肼衍生物在制备抗肿瘤药物中应用。
9.如权利要求8所述应用，其特征在于所述N'-取代甲基亚基-4-(((取代苯基)嘧啶-2-基))苯甲酰肼衍生物同时且具有调控Nur77或RxRα信号通路活性的衍生物，通过调控Nur77或RxRα相关信号通路活性，阻断肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡，用于治疗和预防。
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