CN107597157B - 一种用于制备抗肿瘤药物中间体的固体酸催化剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种用于制备抗肿瘤药物中间体的固体酸催化剂及其制备方法。本发明采用醋酸对酸性氧化铝酸处理，然后与硅溶胶杂化制备出氧化铝和二氧化硅复合的载体，最后负载磷钼酸铵得新型固体酸催化剂。制备的固体酸催化剂可用于催化2‑(3‑甲氧基‑6,6‑二甲基‑2‑氧代环己‑3‑烯‑1‑基)‑2‑氧代乙酸乙酯与甲基肼脱水关环反应生成抗肿瘤药物中间体，产品收率和质量均较现有技术得到了大幅提高。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种用于制备抗肿瘤药物中间体的固体酸催化剂及其制备方法。
背景技术
PHA-848125(milciclib，化合物1)，化学名为8-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]-1,4,4-三甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲酰胺，是意大利NervianoMedical Sciences公司研发的一种口服细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependentkinases)抑制剂，化合物1的结构式如下所示：
该药品2012年获美国FDA和欧洲EMA授予的治疗恶性胸腺瘤与胸腺上皮肿瘤的孤儿药认证。合成化合物1的一个关键中间体为1,4,4-三甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(定义为化合物3)，其由2-(3-甲氧基-6,6-二甲基-2-氧代环己-3-烯-1-基)-2-氧代乙酸乙酯(定义为化合物2)与甲基肼在酸性条件下关环反应得到的，反应式如下：
CN 101563351 B中报道的该类似化合物的关环反应(详见实施例1)，反应体系中以大大过量醋酸为反应溶剂和催化剂使甲基肼与二酮关环反应吡唑环，而且反应结束后需要将高沸点的醋酸浓缩，收率仅为68％。
江南大学赵辉等人(中国医药工业杂志，2017,48(10)：1436-1441，CDK抑制剂PHA-848125的工艺优化)中对该步反应进行了进一步的优化，虽然在一定程度上提高了部分收率，但也仅维持在60％左右，但也是在大大过量的醋酸条件下进行反应，后处理通过乙酸乙酯和水进行萃取浓缩，然后再进行结晶，处理工序繁琐效率不高。
固体酸催化脱水是催化领域的研究热点，例如采取杂多酸、金属氧化物、沸石与酸性黏土矿物等；磷钨酸负载的催化剂虽然具有较强的酸性，有利于脱水反应，但是反应容易结焦，而且催化剂热稳定性差，容易失活；而且催化剂和载体的表面酸性和孔结构影响催化性能。
发明内容
本发明的目的是提供一种固体酸催化剂来减少现有技术中醋酸的使用量，并提高产品质量和收率；本发明采用醋酸对酸性氧化铝酸处理，然后与硅溶胶杂化制备出氧化铝和二氧化硅复合的载体，最后负载磷钼酸铵得固体酸催化剂，制备出的催化剂可用于催化二酮与甲基肼关环反应生成吡唑。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种固体酸催化剂的制备方法，包括以下步骤：
1)氧化铝醋酸改性：将10g酸性三氧化二铝置于100mL 20V％醋酸的水溶液中，60℃下高速搅拌2h，然后过滤，滤饼采用纯化水洗涤至滤液pH至5-6，然后于110℃下烘干滤饼至恒重，然后粉碎至粒径小于30微米以下得酸改性的氧化铝；
2)氧化铝负载二氧化硅：将5.5g正硅酸四乙酯置于30ml 5V％醋酸水溶液中，40℃下搅拌30min得凝胶状的硅凝胶；向硅凝胶中加入2.1-2.6g步骤1)制备的酸改性的氧化铝，升温至80℃搅拌9h，然后于60℃下减压浓缩出溶剂，60℃下减压干燥至恒重，然后粉碎至粒径小于20微米得催化剂负载前体；
3)固体酸催化剂的制备：将1.0g磷钼酸铵水合物分散于400ml 10V％的醋酸水溶液中，然后加入0.15g十二烷基苯磺酸铵搅拌均匀，加入步骤2)制备的催化剂负载前体10-15g于60℃下搅拌24h，降温至室温后过滤，滤饼采用纯化水洗涤至洗涤液pH＝5-6，滤饼在氮气氛围中于300-500℃下高温煅烧得固体酸催化剂。表面酸性和孔结构影响催化性能
优选的，步骤2)中酸改性的氧化铝加入量为2.4g；
优选的，步骤3)所述滤饼在氮气氛围中于380-430℃下高温煅烧得固体酸催化剂；
优选的，步骤3)中催化剂负载前体的加入量为13g；
本发明制备的固体酸催化剂的表面酸性和孔结构影响催化性能，步骤3)中磷钼酸铵与步骤2)制备的催化剂负载前体的用量比将决定催化剂的组成，从而影响催化剂的催化性能；高温煅烧工序影响催化剂的形貌(例如孔结构、比表面积)从而也对催化性能产生影响；本发明前期以反应转化率和选择性为评价指标对步骤3)进行了系统优化确定了1.0g磷钼酸铵水合物对应10-15g催化剂负载前体为最优配比；高温煅烧工序温度不宜过高，温度高于500℃会使固体酸催化剂的骨架结构遭到破坏，影响催化剂失活；而低于300℃，催化性能差，主要体现在底物转化率下降。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种固体酸催化剂的用途，用于催化2-(3-甲氧基-6,6-二甲基-2-氧代环己-3-烯-1-基)-2-氧代乙酸乙酯(化合物2)与甲基肼在溶剂和醋酸的存在下脱水关环反应生成1,4,4-三甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(化合物3)，反应式如下：
优选的，所述固体酸催化剂的用途，用于催化2-(3-甲氧基-6,6-二甲基-2-氧代环己-3-烯-1-基)-2-氧代乙酸乙酯(化合物2)与甲基肼在溶剂和醋酸的存在下脱水关环反应生成1,4,4-三甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(化合物3)，其具体步骤为：
1)将固体酸催化剂、乙酸和反应溶剂在40℃下搅拌0.5h分散均匀，然后加入2-(3-甲氧基-6,6-二甲基-2-氧代环己-3-烯-1-基)-2-氧代乙酸乙酯搅拌均匀；
2)降温至10-15℃，滴加甲基肼溶液，滴加结束后保温反应2h，然后升温至20℃保温反应0.5h，升温至30℃保温反应0.5h，反应结束后加入萃取溶剂搅拌20min，然后过滤去除固体酸催化剂，收集滤液；
3)然后向滤液中加入水进行萃取、分液，去除水相，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤；
4)分液，收集有机相并升温至50℃，然后滴加反溶剂，待体系成浑浊状时停止滴加反溶剂，保温养晶2h，继续滴加反溶剂至产品不再析出，然后再次升温至50℃搅拌10min，最后以5℃/h的降温速率降温至室温搅拌2h后过滤，烘干得浅黄色粉末状固体1,4,4-三甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯。
优选的，按重量比计算，2-(3-甲氧基-6,6-二甲基-2-氧代环己-3-烯-1-基)-2-氧代乙酸乙酯：固体酸催化剂：醋酸＝1:0.03～0.10:0.2～0.5，更有选为2-(3-甲氧基-6,6-二甲基-2-氧代环己-3-烯-1-基)-2-氧代乙酸乙酯：固体酸催化剂：醋酸＝1:0.06:0.3；甲基肼摩尔用量与一般与底物2-(3-甲氧基-6,6-二甲基-2-氧代环己-3-烯-1-基)-2-氧代乙酸乙酯相同，但本领域技术人员在常规实际操作中通常为了使底物2-(3-甲氧基-6,6-二甲基-2-氧代环己-3-烯-1-基)-2-氧代乙酸乙酯充分反应完全，故甲基肼摩尔用量是底物的1.0-1.2倍；
优选的，所述反应溶剂和萃取溶剂为丁酮、2-甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯、二氯甲烷；所述反溶剂为水、正庚烷、正己烷、乙醚；更优选为所述反应溶剂和萃取溶剂为2-甲基四氢呋喃，所述反溶剂为水。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)提供了一种固体酸催化剂，采用醋酸对酸性氧化铝酸处理，然后与硅溶胶杂化制备出氧化铝和二氧化硅复合的载体，最后负载磷钼酸铵得固体酸催化剂；
2)本发明制备出的固体酸催化剂可用于催化2-(3-甲氧基-6,6-二甲基-2-氧代环己-3-烯-1-基)-2-氧代乙酸乙酯(化合物2)与甲基肼脱水关环反应生成1,4,4-三甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯，克服了传统反应中大量醋酸的使用；而且固体酸催化剂方便分离；催化体系中原料转化率和选择性高，从而保证了高收率；
3)本发明固体酸催化剂可回收利用，而且本发明固体酸催化剂适用范围广，也可用于其他吡唑环的关环反应。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。
磷钼酸铵水合物、酸性三氧化二铝均来自国药化学试剂有限公司，其中酸性三氧化二铝粒径为200-300目；
实施例1
制备固体酸催化剂：
1)氧化铝醋酸改性：将10g酸性三氧化二铝置于100mL 20V％醋酸的水溶液中，60℃下高速搅拌2h，然后过滤，滤饼采用纯化水洗涤至滤液pH至5-6，然后于110℃下烘干滤饼至恒重，最后粉碎至粒径小于30微米以下得酸改性的氧化铝；
2)氧化铝负载二氧化硅：将5.5g正硅酸四乙酯置于30ml 5V％醋酸水溶液中，40℃下搅拌30min得凝胶状的硅凝胶；向硅凝胶中加入2.1g步骤1)制备的酸改性的氧化铝，升温至80℃搅拌9h，然后于60℃下减压浓缩出溶剂，60℃下减压干燥至恒重，然后粉碎至粒径小于20微米得催化剂负载前体；
3)固体酸催化剂的制备：将1.0g磷钼酸铵水合物分散于400ml 10V％的醋酸水溶液中，然后加入0.15g十二烷基苯磺酸铵搅拌均匀，加入步骤2)制备的催化剂负载前体10g于60℃下搅拌24h，降温至室温后过滤，滤饼采用纯化水洗涤至洗涤液pH＝5-6，滤饼在氮气氛围中于300±5℃下高温煅烧得固体酸催化剂。
实施例2
制备固体酸催化剂：
1)氧化铝醋酸改性：将10g酸性三氧化二铝置于100mL 20V％醋酸的水溶液中，60℃下高速搅拌2h，然后过滤，滤饼采用纯化水洗涤至滤液pH至5-6，然后于110℃下烘干滤饼至恒重，最后粉碎至粒径小于30微米以下得酸改性的氧化铝；
2)氧化铝负载二氧化硅：将5.5g正硅酸四乙酯置于30ml 5V％醋酸水溶液中，40℃下搅拌30min得凝胶状的硅凝胶；向硅凝胶中加入2.6g步骤1)制备的酸改性的氧化铝，升温至80℃搅拌9h，然后于60℃下减压浓缩出溶剂，60℃下减压干燥至恒重，然后粉碎至粒径小于20微米得催化剂负载前体；
3)固体酸催化剂的制备：将1.0g磷钼酸铵水合物分散于400ml 10V％的醋酸水溶液中，然后加入0.15g十二烷基苯磺酸铵搅拌均匀,加入步骤2)制备的催化剂负载前体15g于60℃下搅拌24h，降温至室温后过滤，滤饼采用纯化水洗涤至洗涤液pH＝5-6，滤饼在氮气氛围中于495±5℃下高温煅烧得固体酸催化剂。
实施例3
制备固体酸催化剂：
1)氧化铝醋酸改性：将10g酸性三氧化二铝置于100mL 20V％醋酸的水溶液中，60℃下高速搅拌2h，然后过滤，滤饼采用纯化水洗涤至滤液pH至5-6，然后于110℃下烘干滤饼至恒重，最后粉碎至粒径小于30微米以下得酸改性的氧化铝；
2)氧化铝负载二氧化硅：将5.5g正硅酸四乙酯置于30ml 5V％醋酸水溶液中，40℃下搅拌30min得凝胶状的硅凝胶；向硅凝胶中加入2.4g步骤1)制备的酸改性的氧化铝，升温至80℃搅拌9h，然后于60℃下减压浓缩出溶剂，60℃下减压干燥至恒重，然后粉碎至粒径小于20微米得催化剂负载前体；
3)固体酸催化剂的制备：将1.0g磷钼酸铵水合物分散于400ml 10V％的醋酸水溶液中，然后加入0.15g十二烷基苯磺酸铵搅拌均匀,加入步骤2)制备的催化剂负载前体13g于60℃下搅拌24h，降温至室温后过滤，滤饼采用纯化水洗涤至洗涤液pH＝5-6，滤饼在氮气氛围中于400±10℃下高温煅烧得固体酸催化剂。
对比例1
与实施例3相比，不进行步骤3)的处理，即采取步骤2)制备的催化剂负载前体作为固体酸催化剂。
对比例2
与实施例3相比，对步骤3)中高温煅烧温度对固体酸催化剂孔结构及其酸度的影响进行了研究；煅烧温度为60℃的即为(a)，煅烧温度为100℃为(b)，煅烧温度为200℃为(c)，煅烧温度为600℃为(d)。
对实施例1-3和对比例1-2制备的固体催化剂采用氮气吸附BET法测定固体酸催化剂的比表面积(美国麦克公司ASAP2020型物理吸附仪)，采用Barret‐Joyner‐Halenda(BJH)方法(等温脱附分支)测定固体酸催化剂的孔径；采用NH3-TPD(Temperature-ProgrammedDesorption)测量固体酸催化剂的酸度(程序升温速率为15℃/min,载气流速为60ml/min)，结果如表1所示：
表1固体酸催化剂的孔结构及其酸度数据
采取实施例制备的催化剂来催化2-(3-甲氧基-6,6-二甲基-2-氧代环己-3-烯-1-基)-2-氧代乙酸乙酯与甲基肼在甲醇和醋酸的存在下室温脱水关环反应生成1,4,4-三甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯，HPLC检测反应液原料的转化率和选择性(模板反应的具体条件为：底物1g，催化剂0.1g，醋酸0.5g，甲醇5ml一锅混合后滴入甲基肼(1.05eq)，室温反应至原料点不再转化)，结果如下表2所示：
表2不同催化剂的催化反应结果
注：选择性是指按照HPLC检测反应溶液中生成目标产物的量与原料转化量的比值百分比。
实施例1-3制备出的催化剂基本能够满足一个反应的进行，但是其选择性和原料转化率有待提高，本发明固定采用实施例3制备的催化剂，然后对该反应做进一步优化，从反应溶剂、物料添加方式等方面对反应进一步优化，反应条件采取单因素变量替换上述模板反应的条件对应的因素，其余条件不做变动，反应结果如表3所示：
表3不同溶剂对反应的影响
采取2-甲基四氢呋喃为溶剂后，采取先将催化剂与醋酸在35-40℃下搅拌20min后，再加入底物搅拌均匀后，降温至20℃以下再滴入甲基肼进行反应至原料不再减少；即将传统的一锅混合法改为先在高温状态下使催化剂与醋酸和底物先作用一段时间，然后在低温下滴入甲基肼的加料方法，转化率为98.9％，但选择性达到了99％以上，HPLC采取面积归一化方法分析反应液显示除目标产物外，无大于0.2％的杂质，该加料方法在产物的选择性方面取得了意料不到的技术效果。
为了后续解决反应丰产不丰收的问题(即反应转化率和选择性均达到了95％以上，但是由于分离纯化方法不合适导致最终分离出的产品收率较低)，本发明对反应溶剂、后处理方法、纯化方法进行了试验设计，最终得出以下工序：
1)将0.06g实施例3制备的固体酸催化剂、0.3g乙酸和5ml2-甲基四氢呋喃在40℃下搅拌0.5h分散均匀，然后加入1.0g 2-(3-甲氧基-6,6-二甲基-2-氧代环己-3-烯-1-基)-2-氧代乙酸乙酯搅拌均匀；
2)降温至10-15℃，滴加甲基肼的2-甲基四氢呋喃溶液(甲基肼为底物的1.05eq)，滴加结束后保温反应2h，然后升温至20℃保温反应0.5h，升温至30℃保温反应0.5h，反应结束后加入5ml 2-甲基四氢呋喃搅拌20min，然后过滤去除固体酸催化剂，收集滤液；
3)然后向滤液中加入8ml水进行萃取、分液，去除水相，有机相用8ml饱和碳酸氢钠洗涤；
4)分液，收集有机相并升温至50℃，然后滴加水，待体系成浑浊状时停止滴加反溶剂，保温养晶2h，继续滴加反溶剂至产品不再析出，然后再次升温至50℃搅拌10min，最后以5℃/h的降温速率降温至室温搅拌2h后过滤，烘干得浅黄色粉末状固体1,4,4-三甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯，收率为85.6％，HPLC测量(检测波长为220nm)重量含量为99.5％(外标法)。
采取上述步骤将底物放大至50g规模时收率达到了88.2，重量含量为99.6％，比CN101563351 B中的收率得到了显著的提高。
采取回收催化剂进行催化剂套用时，发现当催化剂套用三次时催化效果就显著降低了，转化率仅为67％，选择性为98％；为了解决催化剂在多次使用后失活的问题，本发明尝试了采用如下活化方法：
1)将回收后的催化剂在10V％甲酸的甲醇溶液中超声浸泡6h；
2)过滤，然后置于20V％的醋酸水溶液中超声搅拌2h；
3)过滤，将固体置于氮气氛围下于煅烧炉中进行煅烧，煅烧温度为430-450℃，降温至室温后得活化后的固体酸催化剂。
对活化后的催化剂进行催化性能检测，原料转化率为97％，选择性为99％，基本达到了新鲜催化剂的催化性能；但前期催化剂活化时不采用步骤1)进行处理，即不采用10V％甲酸的甲醇溶液中超声浸泡处理，仅采用后续醋酸水溶液和高温煅烧处理，催化剂催化性能低，转化率仅达到85％，选择性为96％；可能由于催化剂在甲酸的甲醇溶液中超声处理后可使吸附于催化剂内部的物质“溶出”，从而将催化剂活性位点释放出，达到活化催化剂的目的。
尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。
Claims (10)
1.一种固体酸催化剂，其特征在于：所述固体酸催化剂由以下制备方法制备：
1）氧化铝醋酸改性：将10g酸性三氧化二铝置于100mL 20V%醋酸的水溶液中，60℃下高速搅拌2h，过滤，滤饼采用纯化水洗涤至滤液pH至5-6，然后于110℃下烘干滤饼至恒重，最后粉碎至粒径小于30微米以下得酸改性的氧化铝；
2）氧化铝负载二氧化硅：将5.5g正硅酸四乙酯置于30ml 5V%醋酸水溶液中，40℃下搅拌30min得凝胶状的硅凝胶；向硅凝胶中加入2.1-2.6g步骤1）制备的酸改性的氧化铝，升温至80℃搅拌9h，然后于60℃下减压浓缩出溶剂，60℃下减压干燥至恒重，然后粉碎至粒径小于20微米得催化剂负载前体；
3）固体酸催化剂的制备：将1.0g磷钼酸铵水合物分散于400ml 10V%的醋酸水溶液中，然后加入0.15g 十二烷基苯磺酸铵搅拌均匀,加入步骤2）制备的催化剂负载前体10-15g于60℃下搅拌24h，降温至室温后过滤，滤饼采用纯化水洗涤至洗涤液pH=5-6，滤饼在氮气氛围中于300-500℃下高温煅烧得固体酸催化剂。
2.根据权利要求1所述的固体酸催化剂，其特征在于：步骤2）中酸改性的氧化铝加入量为2.4g。
3.根据权利要求1所述的固体酸催化剂，其特征在于：步骤3）所述滤饼在氮气氛围中于380-430℃下高温煅烧得固体酸催化剂。
4.根据权利要求1所述的固体酸催化剂，其特征在于：步骤3）中催化剂负载前体的加入量为13g。
5.一种权利要求1所述固体酸催化剂的用途，其特征在于：用于催化2-(3-甲氧基-6,6-二甲基-2-氧代环己-3-烯-1-基)-2-氧代乙酸乙酯与甲基肼在溶剂和醋酸的存在下脱水关环反应生成1,4,4-三甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述固体酸催化剂用于催化2-(3-甲氧基-6,6-二甲基-2-氧代环己-3-烯-1-基)-2-氧代乙酸乙酯与甲基肼在溶剂和醋酸的存在下脱水关环反应生成1,4,4-三甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯，其具体步骤为：
1）将固体酸催化剂、乙酸和反应溶剂在40℃下搅拌0.5h分散均匀，然后加入2-(3-甲氧基-6,6-二甲基-2-氧代环己-3-烯-1-基)-2-氧代乙酸乙酯搅拌均匀；
2）降温至10-15℃，滴加甲基肼溶液，滴加结束后保温反应2h，然后升温至20℃保温反应0.5h，升温至30℃保温反应0.5h，反应结束后加入萃取溶剂搅拌20min，然后过滤去除固体酸催化剂，收集滤液；
3）然后向滤液中加入水进行萃取、分液，去除水相，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤；
4）分液，收集有机相并升温至50℃，然后滴加反溶剂，待体系成浑浊状时停止滴加反溶剂，保温养晶2h，继续滴加反溶剂至产品不再析出，然后再次升温至50℃搅拌10min，最后以5℃/h的降温速率降温至室温搅拌2h后过滤，烘干得浅黄色粉末状固体1,4,4-三甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：原料按重量比计算，2-(3-甲氧基-6,6-二甲基-2-氧代环己-3-烯-1-基)-2-氧代乙酸乙酯：固体酸催化剂：醋酸=1:0.03~0.10:0.2~0.5。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：原料按重量比计算，2-(3-甲氧基-6,6-二甲基-2-氧代环己-3-烯-1-基)-2-氧代乙酸乙酯：固体酸催化剂：醋酸=1:0.06:0.3。
9.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述反应溶剂和萃取溶剂为丁酮、2-甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯、二氯甲烷；所述反溶剂为水、正庚烷、正己烷、乙醚。
10.一种权利要求1所述的固体酸催化剂的活化方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）将回收后的催化剂在10V%甲酸的甲醇溶液中超声浸泡6h；
2）过滤，然后置于20V%的醋酸水溶液中超声搅拌2h；
3）过滤，将固体置于氮气氛围下于煅烧炉中进行煅烧，煅烧温度为430-450℃，降温至室温后得活化后的固体酸催化剂。
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