CN107573293B

CN107573293B - 一种格列吡嗪中间体的制备方法

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Publication number: CN107573293B
Application number: CN201710824654.XA
Authority: CN
Inventors: 戴华山; 徐浩宇; 蔡伟; 缪世峰; 梁慧兴; 胡博; 董志奎; 李浩冬; 刘景龙; 王士康
Original assignee: Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2017-09-12
Filing date: 2017-09-12
Publication date: 2020-07-24
Anticipated expiration: 2037-09-12
Also published as: CN107573293A

Abstract

本发明公开了一种格列吡嗪重要中间体的制备方法，N,N'‑羰基二咪唑溶于N,N‑二甲基甲酰胺做缩合剂，5‑甲基‑吡嗪‑2‑羧酸溶于N,N‑二甲基甲酰胺，45℃下滴加N,N'‑羰基二咪唑的N,N‑二甲基甲酰胺溶液生成活性中间体5‑甲基‑吡嗪‑2‑羰基咪唑，降温后再与4‑(2‑氨乙基)苯磺酰胺缩合，即制得格列吡嗪中间体。本发明的制备方法，易操作、低成本。适用于大批量工业化生产；后处理色谱纯度可达到99.0％以上，收率90％以上。此外，该制备方法反应条件温和、收率及产品纯度均较高，更适于工业化生产。

Description

一种格列吡嗪中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种格列吡嗪中间体的制备方法。

背景技术

格列吡嗪是第二代磺脲类口服降血糖药。临床上用于促进胰岛β细胞分泌胰岛素，尤其是促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌。由于其降血糖及控制糖尿病的效果良好且可靠，且从价格方面来考虑，格列吡嗪仍是一种高效、便宜的降糖药物，为临床用药指南所推荐。其结构式如下：

目前，文献报道的制备格列吡嗪的方法主要有两种：

路线一

路线二

第一种如路线一：4-(2-氨乙基)苯磺酰胺和环己基异氰酸酯生成中间体脲，该脲直接和5-甲基-吡嗪-2-羧酸酰胺化生成格列吡嗪；例如中国专利CN102993106A公开了使用氯甲酸乙酯催化进行酰胺化的方法。该方法的缺点是：1)使用氯甲酸乙酯，该物质为剧毒品，对人身体伤害较大，不利于环境和人员保护。2)氯甲酸乙酯与1-环己基-3-{4-氨乙基]苯磺酰}脲盐酸盐反应生成杂质影响产品纯度。3)反应时间长，需过夜反应且收率较低(60.67％)。此外，该专利同样公开了用HOBT及EDCI作缩合剂制备格列吡嗪的方法。将5-甲基-吡嗪-2-羧酸和1-环己基-3-{4-氨乙基]苯磺酰}脲盐酸盐在三乙胺作用下室温反应10小时，经后处理得格列吡嗪。该方法的缺点是：使用HOBT/EDCI虽然反应时间有所缩短，但增加了生产成本，且纯度低(95％)，需进一步纯化，不适合大批量工业化生产。

第二种如路线二：通过5-甲基-吡嗪-2-羧酸和4-(2-氨乙基)苯磺酰胺进行缩合反应得到中间体，再通过亲核加成反应与环己基异氰酸酯反应得到格列吡嗪。该方法较第一种方法步骤缩短，收率提高，具有一定的优势，得到广泛的应用。例如，印度专利2013MU02742及2011MU03265公开了用二氯亚砜作酰化剂或用硫酸催化生成甲酯进行酯交换制备中间体。5-甲基-吡嗪-2-羧酸和二氯亚砜在甲醇中生成羧酸甲酯，再与4-(2-氨乙基)苯磺酰胺回流24h。使用二氯亚砜对环境不友好，对人员伤害较大；反应时间长，回流过夜，存在一定的危险性，不适合大批量工业化生产。

综上所述，现有技术中进行酰胺键的构建存在反应时间长，对环境不友好，生产成本高，对人体伤害大等较多问题及不足，因此有必要发明一种成本较低、操作简便、产品纯度高且适合于工业化生产用的制备方法。

发明内容

本发明人开发了一种反应条件温和、反应时间短、环境污染小、后处理简单、收率和产品纯度高、适用于工业化大批量生产格列吡嗪中间体的方法。

本发明的目的是提供一种采用新缩合剂、无需精制即能得到高纯度格列吡嗪中间体的方法。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种格列吡嗪中间体即2-[4-氨基磺酰-苯基]-乙基-5-甲基吡嗪甲酰胺的制备方法，包括如下步骤：

(1)向反应釜中加入N,N-二甲基甲酰胺、5-甲基-吡嗪-2-羧酸，开启搅拌，加热至体系溶清，待用；

(2)向反应釜中加入N,N-二甲基甲酰胺、N,N'-羰基二咪唑，开启搅拌，加热至体系溶清，待用；

(3)向反应釜中加入N,N-二甲基甲酰胺、4-(2-氨乙基)苯磺酰胺，开启搅拌，加热至体系溶清，待用；

(4)将步骤(2)得到的体系滴加入步骤(1)得到的体系中，控温于30-50℃，反应0.5-2h；将体系降温至0-20℃；

(5)将步骤(3)得到的体系滴入步骤(4)得到的体系中，控温于0-20℃，滴加完毕后反应0.5-3h，反应液取样，HPLC检测反应；

(6)向步骤(5)得到的反应体系中加入纯化水析晶，降温至0-30℃，搅拌1-4h，甩滤，滤饼用水、乙醇淋洗，45-65℃真空干燥至干得2-[4-氨基磺酰-苯基]-乙基-5-甲基吡嗪甲酰胺。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种格列吡嗪中间体的制备方法，其中，步骤(1)中N,N-二甲基甲酰胺:5-甲基-吡嗪-2-羧酸的体积质量比ml:g为2～4:1，优选3.0:1；反应温度为30～50℃，优选40℃；搅拌溶解时间为0.5～1.5h。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种格列吡嗪中间体的制备方法，其中，步骤(2)中N,N-二甲基甲酰胺:N,N'-羰基二咪唑的体积质量比ml:g为2～4:1，优选3.5:1；反应温度为30～50℃，优选45℃；搅拌溶解时间为0.5～1.5h。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种格列吡嗪中间体的制备方法，其中，步骤(3)中N,N-二甲基甲酰胺:4-(2-氨乙基)苯磺酰胺的体积质量比ml:g为2～4:1，优选3.0:1；反应温度为35～50℃，优选40℃；搅拌溶解时间为0.5～1.5h。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种格列吡嗪中间体的制备方法，其中，步骤(4)中N,N'-羰基二咪唑:5-甲基-吡嗪-2-羧酸的重量比为1.1～1.4:1，优选1.2:1；反应温度为30～50℃，优选35～45℃；反应时间为0.5～2h，优选1～2h；反应完降温温度为0～20℃，优选0～10℃。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种格列吡嗪中间体的制备方法，其中，步骤(5)中4-(2-氨乙基)苯磺酰胺:5-甲基-吡嗪-2-羧酸的质量比为1.3～1.6:1，优选1.4:1；反应温度为0～20℃，优选0～10℃；反应时间为0.5～3h，优选1～2h。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种格列吡嗪中间体的制备方法，其中，步骤(6)中纯化水:5-甲基-吡嗪-2-羧酸的质量比为30～50:1，优选34-35:1；析晶温度为0～20℃，优选0-5℃；析晶时间为1～4h，优选1-2h；物料干燥温度为45～65℃，优选50～55℃。

本发明具有如下优势：

(1)本发明的格列吡嗪中间体制备方法采用了新的缩合剂，即N,N'-羰基二咪唑，反应操作容易，尤其适用于大批量工业化生产。

(2)本发明制备出的格列吡嗪中间体单个杂质小于0.5％、纯度达到99.0％以上，无需进一步纯化，可直接用于下步亲核加成反应成脲。

(3)本发明制备方法反应条件温和、生产周期短，环境污染小，收率及产品纯度均高于文献报道、尤其适用于大批量工业化生产。

附图说明

图1为本发明实施例3制备出的格列吡嗪中间体的HPLC图谱。

图2为对比例1制备出的格列吡嗪中间体的HPLC图谱。

具体实施方式

下面采用实施例来更具体地说明本发明的实施方案，对于本领域普通技术人员而言，在本发明的教导下，根据现有技术进行相应的改进和替换，仍属于本发明请求保护的范围。

格列吡嗪中间体有关物质检查方法：HPLC法

色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂[推荐色谱柱为Atlantis T3(4.6mm×250mm，5μm)或与其效能相当的色谱柱]

检测波长：225nm

柱温：30℃

流速：1.0ml/min

流动相A：冰醋酸水溶液(pH调节至3.5)

流动相B：乙腈

按下表进行梯度洗脱：

时间	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	95	5
5	95	5
			25	75	25
30	75	25
			40	95	5
45	95	5

供试品溶液：取本品约10mg，置100ml量瓶，加20ml甲醇超声使溶解，再用稀释液(950ml流动相A与50ml流动相B混合)稀释至刻度，作为供试品溶液

实施例1

将N,N'-羰基二咪唑(233.3g，1.0eq)45℃下溶于816mL N,N-二甲基甲酰胺待用。将5-甲基-吡嗪-2-羧酸(200.0g，1.0eq)溶于600mL N,N-二甲基甲酰胺，开启搅拌，加热至40℃，体系溶清。向体系中滴加N,N'-羰基二咪唑的N,N-二甲基甲酰胺溶液，控制温度于40-50℃，加完后反应1h。降温于0-10℃，滴加4-(2-氨乙基)苯磺酰胺(290g，1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(870mL)溶液，控制温度于0-10℃，加完后反应1h，HPLC检测至反应完(5-甲基-吡嗪-2-羧酸残留<1.0％)。向体系中加入纯化水6.8L析晶，降温至0-10℃，保温2h，甩滤，依次用水、乙醇淋洗，干燥得淡黄色产品。收料：421.3g。收率90.8％，纯度99.5％。

实施例2

将N,N'-羰基二咪唑(0.89kg，1.0eq)45℃下溶于3.1L N,N-二甲基甲酰胺待用。将5-甲基-吡嗪-2-羧酸(0.76kg，1.0eq)溶于2.3L N,N-二甲基甲酰胺，开启搅拌，加热至40℃，体系溶清。向体系中滴加N,N'-羰基二咪唑的N,N-二甲基甲酰胺溶液，控制温度于40-50℃，加完后反应1h。降温于0-10℃，滴加4-(2-氨乙基)苯磺酰胺(1.1kg，1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(3.3L)溶液，控制温度于0-10℃，加完后反应1h，HPLC检测至反应完(5-甲基-吡嗪-2-羧酸残留<1.0％)。向体系中加入纯化水26.1L析晶，降温至0-10℃，保温2h，甩滤，依次用水、乙醇淋洗，干燥得淡黄色产品。收料：1.64kg。收率93.0％，纯度99.4％。

实施例3

将N,N'-羰基二咪唑(7.0kg，1.0eq)45℃下溶于24.5L N,N-二甲基甲酰胺待用。将5-甲基-吡嗪-2-羧酸(6.0kg，1.0eq)溶于18L N,N-二甲基甲酰胺，开启搅拌，加热至40℃，体系溶清。向体系中滴加N,N'-羰基二咪唑的N,N-二甲基甲酰胺溶液，控制温度于40-50℃，加完后反应1h。降温于0-10℃，滴加4-(2-氨乙基)苯磺酰胺(8.7kg，1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(26.1L)溶液，控制温度于0-10℃，加完后反应1h，HPLC检测至反应完(5-甲基-吡嗪-2-羧酸残留<1.0％)。向体系中加入纯化水208.5L析晶，降温至0-10℃，保温2h，甩滤，依次用水、乙醇淋洗，55℃真空干燥得淡黄色产品。收料：12.9kg。收率92.7％，纯度99.5％。

对比例1

参考印度专利2013MU02742及2011MU03265，二氯亚砜作为缩合剂。

将5-甲基-吡嗪-2-羧酸(100g，1.0eq)加入600mL甲醇中，升温至30-35℃，滴加二氯亚砜(9mL，0.17eq)，加毕，升温至65-70℃回流，反应4h。体系降温至35-40℃，加入4-(2-氨乙基)苯磺酰胺(220g，1.52eq)，加毕，升温至回流，反应24h。体系降温至25-30℃，过滤，甲醇淋洗滤饼，干燥。收料：162.4g。收率70％，纯度97.6％。

表1：样品检测结果

表1说明与其他专利方法相比，本发明的工艺稳定性良好，通过本发明的方法制备的格列吡嗪中间体的纯度、收率等指标均较高，杂质含量较低。本发明的工艺适用于工业化大批量生产格列吡嗪中间体。

附：

杂质A：咪唑-1-羧酸[2-(4-磺酰氨-苯基)-乙基]-氨基

杂质B：5-甲基-吡嗪-2-羧酸(2-{4-[(5-甲基-吡嗪-2-羰基)-磺酰胺]-苯基}-乙基)-胺

Claims

1.一种格列吡嗪中间体的制备方法，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中N,N-二甲基甲酰胺:5-甲基-吡嗪-2-羧酸的体积质量比ml:g为2～4:1；反应温度为30～50℃；搅拌溶解时间为0.5～1.5h。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，步骤(1)中N,N-二甲基甲酰胺:5-甲基-吡嗪-2-羧酸的体积质量比ml:g为3.0:1；反应温度为40℃。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)中N,N-二甲基甲酰胺:N,N'-羰基二咪唑的体积质量比ml:g为2～4:1；反应温度为30～50℃；搅拌溶解时间为0.5～1.5h。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，步骤(2)中N,N-二甲基甲酰胺:N,N'-羰基二咪唑的体积质量比ml:g为3.5:1；反应温度为45℃。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(3)中N,N-二甲基甲酰胺:4-(2-氨乙基)苯磺酰胺的体积质量比ml：g为2～4:1；反应温度为35～50℃；搅拌溶解时间为0.5～1.5h。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，步骤(3)中N,N-二甲基甲酰胺:4-(2-氨乙基)苯磺酰胺的体积质量比ml：g为3.0:1；反应温度为40℃。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(4)中N,N'-羰基二咪唑:5-甲基-吡嗪-2-羧酸的重量比为1.1～1.4:1；反应温度为30～50℃；反应时间为0.5～2h；反应完降温温度为0～20℃。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，步骤(4)中N,N'-羰基二咪唑:5-甲基-吡嗪-2-羧酸的重量比为1.2:1；反应温度为35～45℃；反应时间为1～2h；反应完降温温度为0～10℃。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(5)中4-(2-氨乙基)苯磺酰胺:5-甲基-吡嗪-2-羧酸的质量比为1.3～1.6:1；反应温度为0～20℃；反应时间为0.5～3h。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其中，步骤(5)中4-(2-氨乙基)苯磺酰胺:5-甲基-吡嗪-2-羧酸的质量比为1.4:1；反应温度为0～10℃；反应时间为1～2h。

12.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(6)中纯化水:5-甲基-吡嗪-2-羧酸的质量比为30～50:1；析晶温度为0～20℃；析晶时间为1～4h；物料干燥温度为45～65℃。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其中，步骤(6)中纯化水:5-甲基-吡嗪-2-羧酸的质量比为34-35:1；析晶温度为0-5℃；析晶时间为1-2h；物料干燥温度为50～55℃。