CN107501120B - 一种3-氨基丁酰胺类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑氨基丁酰胺类化合物的制备方法，所述方法为：以式(I)所示化合物为原料，在氨水中，于20～70℃下反应完全后，得式(II)所示化合物；将式(II)所示化合物加入溶剂中，以雷尼镍为催化剂，在30～50℃、0.1MPa～1.5MPa的条件下进行还原加氢反应，得式(III)所示化合物；本发明反应工艺条件简单，反应条件温和，是常规的氨解反应(现有氨解反应需要高压设备，且耗能较高)和加氢还原反应，且氨解反应的氨解母液可直接循环套用，操作简便。所得产物收率和纯度都较高，总收率在77％以上，纯度在98％以上。本发明方法是适用于工业产业化的3‑氨基丁酰胺类化合物的制备方法，对环境友好。

Description

一种3-氨基丁酰胺类化合物的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种3-氨基丁酰胺类化合物的制备方法。
(二)背景技术
3-氨基丁酰胺类化合物是一种有机合成中的重要中间体，在农药和医药方面有着广泛的应用。对其合成进行研究，并开发适合于工业化生产的工艺路线具有较重要的现实意义。
Fernelius,W.Conard和Bowman,Glade B.等人在关于在液氨中的氨解(Chem.Rev.,1940,26(1),pp 3–48)的研究中，报道了以丁烯酸甲酯为原料在液氨中氨解，反应制备3-氨基丁酰胺，该方法需要在液氨下进行，且需要较高压力，过量的液氨无法直接回收循环利用。
Jin Han,Svein Jacob Kaspersen等人在关于EGFR抑制剂(Eur.J.Med.Chem.,119,278-299；2016)中的研究中，报道了以3-氨基苯丙酸为原料，以硫酸为催化剂和甲醇经酯化反应生成3-氨基苯丙酸甲酯后，在氨水中氨解，制备3-氨基苯丙酰胺，该方法会产生大量的废酸，对环境不友好，不适合工业化生产。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种工艺简单，成本低，环境友好，产物收率高，纯度高的3-氨基丁酰胺类化合物的制备方法。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种3-氨基丁酰胺类化合物的制备方法，所述方法为：(1)以式(I)所示3-羰基丁酸酯类化合物为原料，在氨水中，于20～70℃下反应完全后，反应液过滤，滤液可以直接套用至下批，滤饼经水洗(优选洗涤2-3次)、干燥(优选50-60℃)得式(II)所示3-氨基-2-烯丁酰胺类化合物；所述氨水中氨与式(I)所示3-羰基丁酸酯类化合物物质的量之比为10-50:1；(2)将步骤(1)制备的式(II)所示3-氨基-2-烯丁酰胺类化合物加入溶剂中，以雷尼镍为催化剂，在30～50℃、0.1MPa～1.5MPa的条件下进行还原加氢反应，反应完全后，滤去催化剂，滤液减压蒸馏脱除溶剂，干燥，得式(III)所示3-氨基丁酰胺类化合物；所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的一种或两种以上任意比例的混合；所述溶剂体积用量以式(II)所示3-氨基-2-烯丁酰胺类化合物质量计为1-20ml/g；所述催化剂与式(II)所示3-氨基-2-烯丁酰胺类化合物质量比为0.01-2:1；
式(I)中，R1选自氢原子、苯基或4-甲基苯基中的任一种，R2选自甲基、乙基或正丙基中的任一种；式(II)中R1、式(III)中R1均同式(I)中R1。
进一步，步骤(1)所述反应温度为40-60℃。
进一步，步骤(1)所述氨水中氨与式(I)所示3-羰基丁酸酯类化合物物质的量之比为20-30:1。
进一步，步骤(1)所述氨水质量浓度为20-30％。
进一步，步骤(2)所述溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯中的一种。
进一步，步骤(2)反应条件为30-50℃、0.5MPa～1.0MPa。
进一步，步骤(2)溶剂体积用量以式(II)所示3-氨基-2-烯丁酰胺类化合物质量计为4-13ml/g；所述催化剂与式(II)所示3-氨基-2-烯丁酰胺类化合物质量比为0.05-0.1:1。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
本发明反应工艺条件简单，反应条件温和，是常规的氨解反应(现有氨解反应需要高压设备，且耗能较高)和加氢还原反应，且氨解反应的氨解母液可直接循环套用，操作简便。所得产物收率和纯度都较高，总收率在77％以上，纯度在98％以上。本发明方法是适用于工业产业化的3-氨基丁酰胺类化合物的制备方法，对环境友好。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
本发明实施例中式(II)化合物的液相色谱检测条件为：C18柱，流动相体积比为：乙腈：水＝60:40。
本发明实施例中式(III)所示液相色谱检测条件为：C18柱，流动相体积为：乙腈：0.05％(v：v)甲酸水溶液＝60:40。
实施例1
(1)在配有机械搅拌的250mL的四口圆底烧瓶中加入37.5％(质量分数)氨水(91g，2.00mol)，式(I-1)所示3-氧代丁酸甲酯(11.6g，0.10mol)，在30℃条件下反应，液相色谱检测反应完全后，过滤反应液，滤液可以直接套用下一批，将所得滤饼用清水浸洗2～3次，放置烘箱于50～60℃干燥后，得式(II-1)所示3-氨基丁烯酰胺8.65g，液相色谱检测纯度98.2％，收率84.8％。液相色谱检测条件为：C18柱，流动相体积比为：乙腈：水＝60:40。
(2)在配有机械搅拌250mL高压釜中加入100mL甲醇，式(II-1)所示3-氨基丁烯酰胺(8.16g，0.08mol)，雷尼镍0.4g，通入H2，保持压力0.1MPa，40℃条件下反应，液相色谱检测反应完全后，滤除催化剂，减压蒸馏脱除溶剂得式(III-1)所示3-氨基丁烯酰胺7.98g，液相色谱检测纯度98.0％，收率97.8％。液相色谱检测条件为：C18柱，流动相体积为：乙腈：0.05％(v：v)甲酸水溶液＝60:40。
实施例2
(1)在配有机械搅拌的250mL的四口圆底烧瓶中加入25.0％(质量分数)氨水(149g，2.20mol)，式(I-2)所示3-氧代丁酸乙酯(13.0g，0.10mol)，在40℃条件下反应，液相色谱检测反应完全后，过滤反应液，滤液可以直接套用下一批，将所得滤饼用清水浸洗2～3次，放置烘箱于50～60℃干燥后，得式(II-2)所示3-氨基丁烯酰胺8.55g，液相色谱检测纯度98.2％。收率83.8％。
(2)在配有机械搅拌的250mL高压釜中加入100mL甲醇，式(II-2)所示3-氨基丁烯酰胺(8.16g，0.08mol)，雷尼镍0.4g，通入H2，保持压力0.5MPa，40℃条件下反应，液相色谱检测反应完全后，滤除催化剂，减压蒸馏脱除溶剂得式(III-2)所示3-氨基丁酰胺7.98g，液相色谱检测纯度98.0％，收率97.8％。
实施例3
(1)在配有机械搅拌的250mL的四口圆底烧瓶中加入37.5％(质量分数)氨水(136g，3.00mol)，式(I-3)所示3-氧代苯丁酸乙酯(20.6g，0.10mol)，在35℃条件下反应，液相色谱检测反应完全后，过滤反应液，滤液可以直接套用下一批，将所得滤饼用清水浸洗2～3次，放置烘箱于50～60℃干燥后，得式(II-3)所示3-氨基苯丁烯酰胺14.04g，液相色谱检测纯度98.5％，收率79.8％。
(2)在配有机械搅拌的250mL高压釜中加入150mL甲醇，式(II-3)所示3-氨基苯丁烯酰胺(12.32g，0.07mol)，雷尼镍1.2g，通入H2，保持保持压力0.5MPa，45℃条件下反应，液相色谱检测反应完全后，滤除催化剂，减压蒸馏脱除溶剂后式(III-3)所示3-氨基苯丁酰胺12.04g，液相色谱检测纯度98.2％，收率96.5％。
实施例4
(1)在配有机械搅拌的250mL的四口圆底烧瓶中加入34.5％(质量分数)氨水(100g，2.05mol)，式(I-4)所示3-氧代苯丁酸乙酯(20.6g，0.10mol)，在30℃常压条件下反应，液相色谱检测反应完全后，过滤反应液，滤液可以直接套用下一批，将所得滤饼用清水浸洗2～3次，放置烘箱于50～60℃干燥后，得式(II-4)所示3-氨基苯丁烯酰胺14.38g，液相色谱检测纯度98.4％，收率81.71％。
(2)在配有机械搅拌250mL高压釜中加入150mL乙酸乙酯，式(II-4)所示3-氨基苯丁烯酰胺(12.32g，0.07mol)，雷尼镍1.2g，通入H2，保持压力1.0MPa，40℃条件下反应，液相色谱检测反应完全后，滤除催化剂，减压蒸馏脱除溶剂得式(III-4)所示3-氨基苯丁酰胺12.07g，液相色谱检测纯度98.1％，收率96.9％。
实施例5
(1)在配有机械搅拌的250mL的四口圆底烧瓶中加入37.5％(质量分数)氨水(100g，2.20mol)，式(I-5)所示3-氧代苯丁酸甲酯(19.21g，0.10mol)，在45℃常压条件下反应，液相色谱检测反应完全后，过滤反应液，滤液可以直接套用下一批，将所得滤饼用清水浸洗2～3次，放置烘箱于50～60℃干燥后，得式(II-5)所示3-氨基苯丁烯酰胺14.60g，液相色谱检测纯度98.6％，收率83.0％。
(2)在配有机械搅拌250mL高压釜中加入80mL乙酸乙酯，式(II-5)所示3-氨基苯丁烯酰胺(12.32g，0.07mol)，雷尼镍1.2g，通入H2，保持压力为0.5MPa，45℃条件下反应，液相色谱检测反应完全后，滤除催化剂后，减压蒸馏脱除溶剂后得式(III-5)所示3-氨基苯丁酰胺11.95g，液相色谱检测纯度98.1％，收率95.9％。
实施例6
(1)在配有机械搅拌的500mL的四口圆底烧瓶中加入37.5％(质量分数)氨水(410g，4.10mol)，式(I-6)所示3-氧代苯丁酸甲酯(38.41g，0.20mol)，在45℃常压条件下反应，液相色谱检测反应完全后，过滤反应液，滤液可以直接套用下一批，将所得滤饼用清水浸洗2～3次，放置烘箱于50～60℃干燥后，得式(II-6)所示3-氨基苯丁烯酰胺29.55g，液相色谱检测纯度98.6％，收率84.00％。
(2)在配有机械搅拌250mL高压釜中加入100mL乙醇，式(II-6)所示3-氨基苯丁烯酰胺(24.64g，0.14mol)，雷尼镍1.2g，通入H2，保持压力为0.7MPa，55℃反应，液相色谱检测反应完全后，滤除催化剂后，减压蒸馏脱除溶剂后得式(III-6)所示3-氨基苯丁酰胺24.10g，液相色谱检测纯度98.5％，收率96.7％。
实施例7
在配有机械搅拌的250mL的四口圆底烧瓶中加入实施例1步骤(1)滤液60g，37.5％(质量分数)氨水(40g，0.88mol)，式(I-1)所示3-氧代丁酸甲酯(11.6g，0.10mol)，在30℃条件下反应，液相色谱检测反应完全后，过滤反应液，将所得滤饼用清水浸洗2～3次，放置烘箱于50～60℃干燥后，得式(II-1)所示3-氨基丁烯酰胺8.27g，液相色谱检测纯度98.0％，收率81.0％。

Claims (7)

1.一种3-氨基丁酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述方法为：(1)以式(I)所示3-羰基丁酸酯类化合物为原料，在氨水中，于20～70℃下反应完全后，反应液过滤，滤液可以直接套用至下批，滤饼经水洗、干燥得式(II)所示3-氨基-2-烯丁酰胺类化合物；所述氨水中氨与式(I)所示3-羰基丁酸酯类化合物物质的量之比为10-50:1；(2)将步骤(1)制备的式(II)所示3-氨基-2-烯丁酰胺类化合物加入溶剂中，以雷尼镍为催化剂，在30～50℃、0.1MPa～1.5MPa的条件下进行还原加氢反应，反应完全后，滤去催化剂，滤液减压蒸馏脱除溶剂，干燥，得式(III)所示3-氨基丁酰胺类化合物；所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的一种或两种以上任意比例的混合；所述溶剂体积用量以式(II)所示3-氨基-2-烯丁酰胺类化合物质量计为1-20ml/g；所述催化剂与式(II)所示3-氨基-2-烯丁酰胺类化合物质量比为0.01-2:1；
式(I)中，R1选自氢原子、苯基或4-甲基苯基中的任一种，R2选自甲基、乙基或正丙基中的任一种；式(II)中R1、式(III)中R1均同式(I)中R1。
2.如权利要求1所述3-氨基丁酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤(1)所述反应温度为40-60℃。
3.如权利要求1所述3-氨基丁酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤(1)所述氨水中氨与式(I)所示3-羰基丁酸酯类化合物物质的量之比为20-30:1。
4.如权利要求1所述3-氨基丁酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤(1)所述氨水质量浓度为20-30％。
5.如权利要求1所述3-氨基丁酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤(2)所述溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯中的一种。
6.如权利要求1所述3-氨基丁酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤(2)反应条件为30-50℃、0.5MPa～1.0MPa。
7.如权利要求1所述3-氨基丁酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤(2)溶剂体积用量以式(II)所示3-氨基-2-烯丁酰胺类化合物质量计为4-13ml/g；所述催化剂与式(II)所示3-氨基-2-烯丁酰胺类化合物质量比为0.05-0.1:1。
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