CN107530413A - 变态反应疫苗组合物 - Google Patents
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Abstract
提供作为变态反应性疾病的预防或治疗剂有用且可以安全有效地诱导免疫耐受的变态反应疫苗组合物。一种变态反应疫苗组合物,其特征在于,其为用于预防或治疗变态反应性疾病而对具有变态反应性疾病的人或动物给药的疫苗组合物,其包含:作为免疫调节剂的来自革兰氏阴性细菌的脂多糖或其盐;和至少一种变应原,所述革兰氏阴性细菌选自由沙雷氏菌属(Serratia)、勒克菌属(Leclercia)、拉恩菌属(Rahnella)、嗜热酸菌属(Acidicaldus)、嗜酸菌属(Acidiphilium)、酸球形菌属(Acidisphaera)、酸胞菌属(Acidocella)、酸单胞菌属(Acidomonas)、亚细亚菌属(Asaia)、别尔纳普氏菌属(Belnapia)、脆弱球菌属(Craurococcus)、葡糖醋杆菌属(Gluconacetobacter)、葡糖杆菌属(Gluconobacter)、柯扎克氏菌属(Kozakia)、利亚杆菌属(Leahibacter)、鼠球菌属(Muricoccus)、新亚细亚菌属(Neoasaia)、嗜油单胞菌属(Oleomonas)、副脆弱球菌属(Paracraurococcus)、红球状菌属(Rhodopila)、玫瑰球菌属(Roseococcus)、如比特皮达(Rubritepida)、糖杆菌属(Saccharibacter)、星状菌属(Stella)、斯瓦米纳坦氏菌属(Swaminathania)、替考球菌属(Teichococcus)、扎瓦尔金氏菌属(Zavarzinia)、假单胞菌属(Pseudomonas)、无色杆菌属(Achromobacter)、芽孢杆菌属(Bacillus)、甲烷袋状菌属(Methanoculleus)、甲烷八叠球菌属(Methanosarcina)、梭菌属(Clostridium)、微球菌属(Micrococcus)、黄杆菌属(Flavobacterium)、泛菌属(Pantoea)、醋酸杆菌属(Acetobacter)、发酵单胞菌属(Zymomonas)、黄单胞菌属(Xanthomonas)和肠杆菌属(Enterobacter)组成的组中的至少1种。
Description
技术领域
本发明涉及作为变态反应性疾病的预防或治疗剂有用的变态反应疫苗组合物。尤其,本发明涉及将特定的脂多糖作为免疫调节剂,通过与变应原一起给药可以安全有效地缓和变态反应症状的变态反应疫苗组合物。
背景技术
作为对变态反应性疾病的治疗,目前基本上是使用抗组胺剂对症疗法,近年,作为可以根治变态反应性疾病的治疗方法,脱敏疗法引人注目。
脱敏疗法一般需要2~3年左右长时间给药,为了进一步提高护理人员和患者的生活质量(QOL,即quality of life),可以认为有效且处理容易的疫苗制剂是必要的。
另一方面,作为疫苗制剂的用途,有:以通过给予疫苗而诱导免疫应答为目的的用途;和、通过给予疫苗而诱导免疫耐受为目的的用途,前者的免疫应答的诱导中,专利文献1中公开了,将作为来自埃希氏菌的脂多糖的来自泛菌(Pantoea)属LPS(来自成团泛菌1的免疫增强剂,即Immuno potentiator from Pantoea agglomerans 1)与抗原一起进行鼻腔给药,从而能够诱导免疫应答的例子。另外,专利文献2中公开了,将配混了来自泛菌(Pantoea)属的LPS的疫苗制剂进行口腔内给药,从而充分诱导了免疫应答。
然而,未公开通过配混了来自泛菌(Pantoea)属的LPS的疫苗制剂而表现出后者的诱导免疫耐受的例子。即,未公开将配混了来自泛菌(Pantoea)属的LPS的疫苗制剂进行多次给药是否可以缓和变态反应症状。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开2009-242367号公报
专利文献2:日本特开2013-231026号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供安全且作为变态反应性疾病的预防或治疗剂有用的、并且能够有效地诱导免疫耐受的变态反应疫苗组合物。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述课题,进行了深入研究,结果发现将来自特定的革兰氏阴性细菌的脂多糖或其盐作为免疫调节剂,与变应原一起进行给药,从而可以安全且有效地诱导免疫耐受,从而完成本发明。
即,本发明为一种变态反应疫苗组合物,其特征在于,其为用于预防或治疗变态反应性疾病而对具有变态反应性疾病的人或动物给药的疫苗组合物,其包含:作为免疫调节剂的来自革兰氏阴性细菌的脂多糖或其盐;和、至少一种变应原,所述革兰氏阴性细菌选自由沙雷氏菌属(Serratia)、勒克菌属(Leclercia)、拉恩菌属(Rahnella)、嗜热酸菌属(Acidicaldus)、嗜酸菌属(Acidiphilium)、酸球形菌属(Acidisphaera)、酸胞菌属(Acidocella)、酸单胞菌属(Acidomonas)、亚细亚菌属(Asaia)、别尔纳普氏菌属(Belnapia)、脆弱球菌属(Craurococcus)、葡糖醋杆菌属(Gluconacetobacter)、葡糖杆菌属(Gluconobacter)、柯扎克氏菌属(Kozakia)、利亚杆菌属(Leahibacter)、鼠球菌属(Muricoccus)、新亚细亚菌属(Neoasaia)、嗜油单胞菌属(Oleomonas)、副脆弱球菌属(Paracraurococcus)、红球状菌属(Rhodopila)、玫瑰球菌属(Roseococcus)、如比特皮达(Rubritepida)、糖杆菌属(Saccharibacter)、星状菌属(Stella)、斯瓦米纳坦氏菌属(Swaminathania)、替考球菌属(Teichococcus)、扎瓦尔金氏菌属(Zavarzinia)、假单胞菌属(Pseudomonas)、无色杆菌属(Achromobacter)、芽孢杆菌属(Bacillus)、甲烷袋状菌属(Methanoculleus)、甲烷八叠球菌属(Methanosarcina)、梭菌属(Clostridium)、微球菌属(Micrococcus)、黄杆菌属(Flavobacterium)、泛菌属(Pantoea)、醋酸杆菌属(Acetobacter)、发酵单胞菌属(Zymomonas)、黄单胞菌属(Xanthomonas)和肠杆菌属(Enterobacter)组成的组中的至少1种。
本发明的变态反应疫苗组合物中,上述免疫调节剂与上述变应原的质量比(免疫调节剂的总质量/变应原的总质量)优选为0.002~500。
不足0.002则不能诱导充分强度的免疫耐受,超过500则担心产生安全方面的问题。上述免疫调节剂与上述变应原的质量比的更优选的下限为0.01、更优选的上限为100。通过使上述免疫调节剂与上述变应原的质量比处于该范围,能够确保安全性并且能够诱导充分强度的免疫耐受。上述免疫调节剂与上述变应原的质量比的更优选的上限为10。
本说明书中所说的“变应原的质量”除特殊说明外,为疫苗中的变应原所包含的变应原蛋白质的质量。因此,变应原为来自生物体的物质时,为该变应原所包含的总蛋白质的质量的含义。
本发明的变态反应疫苗组合物优选对人或动物给药5次以上。
本发明优选的变态反应性疾病的治疗方法的特征在于,上述变态反应疫苗组合物对具有变态反应性疾病的人或动物给药5次以上。
本发明优选为作为由变应原引起的变态反应性疾病的预防药或治疗药而使用的上述变态反应疫苗组合物。
本说明书中所说的“变应原”是与具有变态反应性疾病的人的抗体特异性反应的抗原的含义,典型的为蛋白质。
上述变应原具体而言可列举出:来自树木类的花粉的变应原(洋槐、日本桤木、水曲柳、山毛榉、白桦、枫树、西洋杉树、红杉树、白杨、柏树、美国榆树、榔榆、黄杉、枫香、桉树、朴树、山核桃树、椴树、糖枫、牧豆树、构树、橡树、橄榄、美洲山核桃、胡椒、松树、水蜡树、沙枣、美洲梧桐、臭椿、胡桃、黑柳树等);来自草木类的花粉的变应原(棉花、狗牙根、蓝草、野雀麦、玉米、牛尾草、宿根高粱、燕麦、鸭茅、小糠草、黑麦草、米、黄花草、猫尾草、苋、藜、苍耳、山大黄、一枝黄花、地肤、灰条菜、金盏花、荨麻、粗猪草(Pigweed Rough)、长叶车前草、三裂叶豚草、豚草、裸穗猪草、猪毛菜、蒌蒿、金雀花、小酸模等);来自虫的变应原(蚕、螨、蜜蜂、胡蜂、蛾、蟑螂等);来自菌的变应原(链格孢属、曲霉、肉毒杆菌、念珠菌、头孢霉、弯孢属、黑附球菌、表皮癣菌、镰刀菌属、长蠕孢属、链枝孢霉、毛霉、青霉、茎点霉属(Phomaherbarium)、出芽茁霉(Pullularia pullulans)、根霉等);来自动物的体毛的变应原(狗、猫、鸟等);来自室内尘土的变应原蛋白质;来自食物的变应原(OVA等)等,只要是与具有变态反应性疾病的人的抗体特异性反应的抗原就没有特别的限定。
本说明书中所说的“变态反应性疾病”是对上述变应原引起免疫反应的疾病。作为代表性的疾病,可列举出:特应性皮炎、变态反应性鼻炎(花粉症等)、变态反应性结膜炎、变态反应性胃肠炎、支气管哮喘、儿童哮喘、食物变态反应、药物变态反应或荨麻疹等。
本发明的变态反应疫苗组合物中,上述变应原含有有效量即可,例如,本发明的变态反应疫苗组合物中,每一次给药量以0.01~10000μg的范围含有是优选的。不足0.01μg则作为变态反应性疾病的预防或治疗剂的功能有时变得不充分,超过10000μg则存在涉及安全性的问题。上述变应原含量的更优选的下限为0.1μg、更优选的上限为5000μg。
本发明的变态反应疫苗组合物含有免疫调节剂。
作为上述免疫调节剂,可列举出Toll样受体4(TLR4)激动剂,本发明中,作为该Toll样受体4(TLR4)激动剂,使用特定的脂多糖。
需要说明的是,本说明书中所说的“脂多糖”除了脂多糖其自身之外,只要具有其性质可以是其衍生物。本说明书中所说的盐是任意的有机酸或无机酸即可,优选为药学上允许的盐。
此处,对于脂多糖(lipopolysaccharide、以下有时记为LPS)进行说明。
上述LPS是存在于大肠杆菌、沙门氏菌、百日咳杆菌等革兰氏阴性细菌细胞壁的包围肽聚糖的外膜中的、由脂质和糖构成的复合化合物,是作为O抗原和内毒素的活性成分而已知的[ジェー·エム·ギューセン及びアール·ハッケンベック(J.M.Ghuysen andR.Hakenbeck)编、“ニュー·コンプリヘンシブ·バイオケミストリー(New ComprehensiveBiochemistry)”、第27卷、バクテリアル·セル·ウオール(Bacterial Cell Wall)、第18页、エルセヴィア(Elsevea)、1994年]。
上述LPS的基本结构由具有特异性脂质的脂质A、与其共价结合的称为R核的寡糖以及O特异多糖这3种成分构成(“日経バイオテクノロジー最新用語辞典”、第431页、Nikkei McGraw-Hill,Inc.、1985年)。
上述O特异多糖的结构是构成成分中最多样的,为菌种特异性,作为所谓的O抗原显示活性。一般以包含数种的单糖的寡糖的重复结构为特征,已知包含同一单糖的寡糖、或无重复结构的寡糖。
本发明的变态反应疫苗组合物作为上述免疫调节剂,包含来自特定的革兰氏阴性细菌的脂多糖或其盐。它们包含在大部分的食品中,确保对生物体的安全性,也可以直接使用来自这些菌的提取物或其修饰物。
作为上述免疫调节剂使用的脂多糖的来源细菌,可列举出:沙雷氏菌(Serratia)(泛菌(Pantoea)近种/面包、肉类、牛乳、原生细菌(indigenous bacteria)的一种)、勒克菌(Leclercia)(泛菌(Pantoea)近种/食品总体(土壤菌))、拉恩菌属(Rahnella)(泛菌(Pantoea)近种/原生细菌的一种)、嗜热酸菌属(Acidicaldus)(醋酸菌类/发酵食品制造)、嗜酸菌属(Acidiphilium)(醋酸菌类/发酵食品制造)、酸球形菌属(Acidisphaera)(醋酸菌类/发酵食品制造)、酸胞菌属(Acidocella)(醋酸菌类/发酵食品制造)、酸单孢菌属(Acidomonas)(醋酸菌类/发酵食品制造)、亚细亚菌属(Asaia)(醋酸菌类/发酵食品制造)、别尔纳普氏菌属(Belnapia)(醋酸菌类/发酵食品制造)、脆弱球菌属(Craurococcus)(醋酸菌类/发酵食品制造)、葡糖醋杆菌属(Gluconacetobacter)(醋酸菌类/发酵食品制造)、葡糖杆菌属(Gluconobacter)(醋酸菌类/发酵食品制造)、柯扎克氏菌属(Kozakia)(醋酸菌类/发酵食品制造)、利亚杆菌属(Leahibacter)(醋酸菌类/发酵食品制造)、鼠球菌属(Muricoccus)(醋酸菌类/发酵食品制造)、新亚细亚菌属(Neoasaia)(醋酸菌类/发酵食品制造)、嗜油单胞菌属(Oleomonas)(醋酸菌类/发酵食品制造)、副脆弱球菌属(Paracraurococcus)(醋酸菌类/发酵食品制造)、红球状菌属(Rhodopila)(醋酸菌类/发酵食品制造)、玫瑰球菌属(Roseococcus)(醋酸菌类/发酵食品制造)、如比特皮达(Rubritepida)(醋酸菌类/发酵食品制造)、糖杆菌属(Saccharibacter)(醋酸菌类/发酵食品制造)、星状菌属(Stella)(醋酸菌类/发酵食品制造)、斯瓦米纳坦氏菌属(Swaminathania)(醋酸菌类/发酵食品制造)、替考球菌属(Teichococcus)(醋酸菌类/发酵食品制造)、扎瓦尔金氏菌属(Zavarzinia)(醋酸菌类/发酵食品制造)、假单胞菌属(Pseudomonas)(假单胞菌类/牛肉、蛋、肉类、水产类、蔬菜)、无色杆菌属(Achromobacter)(无色菌类/水产类、肉类)、芽孢杆菌属(Bacillus)(芽孢杆菌类/米、蔬菜)、甲烷袋状菌属(Methanoculleus)(产甲烷菌类/寄生在动物肠内的产甲烷菌)、甲烷八叠球菌属(Methanosarcina)(产甲烷菌类/寄生在动物肠内的产甲烷菌)、梭菌属(Clostridium)(梭状芽胞杆菌类/肉类、牛乳、蔬菜、罐头)、微球菌属(Micrococcus)(放线菌类/肉类、水产类)、黄杆菌属(Flavobacterium)(拟杆菌类/食品的致腐菌)、泛菌属(Pantoea)、醋酸杆菌属(Acetobacter)、发酵单胞菌属(Zymomonas)、黄单胞菌属(Xanthomonas)、和肠杆菌属(Enterobacter)。这些包含在大部分的食品中,或用于食品的制造工序,因此确保对生物体的安全性。
其中,优选选自由沙雷氏菌属(Serratia)、勒克菌属(Leclercia)、拉恩菌属(Rahnella)、嗜热酸菌属(Acidicaldus)、嗜酸菌属(Acidiphilium)、酸球形菌属(Acidisphaera)、酸胞菌属(Acidocella)、酸单胞菌属(Acidomonas)、亚细亚菌属(Asaia)、别尔纳普氏菌属(Belnapia)、脆弱球菌属(Craurococcus)、葡糖醋杆菌属(Gluconacetobacter)、葡糖杆菌属(Gluconobacter)、柯扎克氏菌属(Kozakia)、利亚杆菌属(Leahibacter)、鼠球菌属(Muricoccus)、新亚细亚菌数(Neoasaia)、嗜油单胞菌属(Oleomonas)、副脆弱球菌属(Paracraurococcus)、红球状菌属(Rhodopila)、玫瑰球菌属(Roseococcus)、如比特皮达(Rubritepida)、糖杆菌属(Saccharibacter)、星状菌属(Stella)、斯瓦米纳坦氏菌属(Swaminathania)、替考球菌属(Teichococcus)、扎瓦尔金氏菌属(Zavarzinia)、泛菌属(Pantoea)、醋酸杆菌属(Acetobacter)、发酵单胞菌属(Zymomonas)、黄单胞菌属(Xanthomonas)和肠杆菌属(Enterobacter)组成的组中的至少1种。
作为上述革兰氏阴性菌,为选自由泛菌属(Pantoea)、醋酸杆菌属(Acetobacter)、发酵单胞菌属(Zymomonas)、黄单胞菌属(Xanthomonas)和肠杆菌属(Enterobacter)组成的组中的至少1种。尤其来自泛菌属(Pantoea)的脂多糖现在用作健康食品,尤其在对粘膜面进行给药时可以说更有效。可以直接使用这些来自菌的提取物或其修饰物。
另外,使用来自上述革兰氏阴性细菌的脂多糖或其盐时,一般需要考虑对生物体的安全性,可以以用于将其解毒化的修饰物的形式使用。
另外,作为上述Toll样受体4(TLR4)激动剂,可列举出上述特定的脂多糖的衍生物,例如可列举出去除了多糖部分的脂质A或单磷酰脂质A、3-脱-酰化MPL等、或者可以是盐。
作为去除上述脂多糖的多糖部分的脂质A,是来自上述特定的革兰氏阴性菌的分离物即可,或者可以使用按照与来自这些革兰氏阴性菌的分离物相同结构的方式合成的物质。
另外,作为上述脂质A的修饰物,也可以适宜使用进行了脱磷酸化的单磷酰脂质(MPL)或盐。需要说明的是,本说明书中所说的单磷酰脂质除了单磷酰脂质其自身之外,只要具有其性质可以是其衍生物。尤其是已经在在医疗用途作为免疫增强剂有实际成绩的3-脱-酰化物单磷酰脂质(3D-MPL)、或美国专利申请公开第2010/0310602号说明书中提案的未经脱酰化的合成吡喃葡萄糖基脂质(Glucopyranosyl lipid),从对生物体的安全性的观点来看是优选的。
另外,作为上述单磷酰脂质,也可以适宜使用安全性和有使用前例的来自沙门氏菌的单磷酰脂质。
本发明中,优选使用来自成团泛菌(Pantoea agglomerans)的LPS。其中,来自成团泛菌的LPS使用蛋白标记,优选用SDS-PAGE法测定的分子量为5000±3000、优选为5000±2000的来自成团泛菌的LPS。此处所说的分子量通过利用使用了蛋白标记的SDS-PAGE法得到的染色带的位置来测定,详细情况后述。
本发明中优选使用的来自成团泛菌的LPS为特征在于O-抗原部分为鼠李糖和葡萄糖的重复结构的脂多糖。
上述来自成团泛菌的LPS将成团泛菌(Pantoea agglomerans)通过常规方法培养,从培养基收集菌体,可以由收集的菌体通过公知的方法精制制造。
需要说明的是,来自上述成团泛菌的LPS的分子量可以用以下方法测定。
即,对于作为配混物准备的来自成团泛菌的LPS、或者从疫苗组合物中通过适当方法提取精制的来自成团泛菌的LPS,可以用以下方法测定分子量。
将来自成团泛菌的LPS溶解于蒸馏水,制备1mg/mL浓度的溶液,将该溶液与样品缓冲溶液(Sample buffer solution)2ME+(WAKO公司制造)等量混合,在沸腾水浴中浸泡5分钟,然后直接浸泡在冰水中进行骤冷。
用电泳缓冲液(ATTO Corporation.制造)装满平板凝胶电泳槽(Marisol制造),将20%聚丙烯酰胺凝胶固定在电泳槽,样品槽中分别加入10μL检体,在电压为100V下至少通电1小时,继续电泳直至色素从凝胶溶出。电泳结束后,通过银染试剂盒161-0443(Bio-RadLaboratories,Inc.制造)在室温下进行银染色,确认行为。
另外,本发明的变态反应疫苗组合物,只要含有作为上述免疫调节剂的来自特定的革兰氏阴性细菌的脂多糖或其盐,就可以将它们与其它现有公知的免疫调节剂组合使用。
本发明的变态反应疫苗组合物,可以通过在上述变应原和免疫调节剂中,根据需要加入其它成分(例如,磷酸盐缓冲溶液等),用公知的方法进行搅拌混合、和根据需要用公知的方法进一步加热、冷却、或非加热进行干燥来制备。
本发明的变态反应疫苗组合物根据需要可以含有添加剂。上述添加剂,根据与上述变应原和上述免疫调节剂的配伍性、目标给药方案等,例如可列举出:赋形剂、粘结剂、香料、矫味剂、甜味剂、着色剂、等渗剂、防腐杀菌剂、抗氧化剂、溶解剂、助溶剂、混悬剂、填充剂、pH调节剂、稳定剂、吸收促进剂、释放速度控制剂、增塑剂、交联剂、粘合剂或表面活性剂等。这些添加剂可以单独使用或组合2种以上使用。
作为这些材料没有特别的限定,可以使用现有公知的材料。
本发明的变态反应疫苗组合物的剂型可以是例如可以是:液体制剂、乳液制剂、喷雾剂、半固体制剂、固体制剂、擦剂、露剂(lotion)等外用液体制剂;气雾剂等外用喷雾剂;凝胶剂、胶带剂和巴布剂等贴剂;软膏剂、硬膏剂或霜剂。这些组合物的划分、定义、性质、制法等在该技术领域是周知的,例如可参照日本药典第16版。
如后所述,本发明的变态反应疫苗组合物的剂型是添加液体制剂、乳液制剂或液体,使其溶解、乳化、或者悬浊而使用的上述固体制剂,从而可以对人或动物通过注射而适宜地给药。另外,本发明的变态反应疫苗组合物的剂型为液体制剂、喷雾剂、半固体制剂或固体制剂,从而可以对人或动物的粘膜适宜地给药。另外,本发明的变态反应疫苗组合物的剂型为:擦剂、露剂等外用液体制剂;气雾剂等外用喷雾剂;凝胶剂、胶带剂和巴布剂等贴剂;软膏剂、硬膏剂或霜剂,从而可以对人或动物的皮肤更适宜地给药。
本发明的变态反应疫苗组合物是用于诱导免疫耐受的变态反应疫苗组合物。对定量地测定免疫耐受诱导效果的方法没有特别的限定,开发有各种的方法,例如可以通过使用了免疫评价用模型动物的免疫耐受诱导实验和ELISA法(变应原抗原特异性IgE抗体)测定。作为用于测定体液免疫的样品,例如可列举出免疫评价用模型动物的血液等。
本说明书中所说的“对象”是如下含义:在实用阶段将变态反应疫苗组合物给药而得到诱导免疫耐受的任意动物,典型的为包括人的哺乳类例如小鼠、大鼠、狗、猫、兔子、马、牛、绵羊、猪、山羊、猴、黑猩猩等。特别优选的对象为人。
另外,本发明的变态反应疫苗组合物优选抗原的种类和给药途径为特定的组合。具体而言,上述抗原为OVA时优选经皮给药,上述抗原为杉树花粉时优选舌下给药或经皮给药,上述抗原为螨变应原时优选通过皮下注射给药。
<注射给药用变态反应疫苗组合物>
上述注射给药用变态反应疫苗组合物的剂型优选例如:液体制剂、乳液制剂、水溶性或疏水性的悬浊剂、或添加液体而使其溶解或者悬浊来使用的半固体制剂或固体制剂。只要是具有某种程度的流动性的剂型,可以适宜地对人或动物进行注射给药。
需要说明的是,作为上述剂型的材料没有特别的限制,可以使用现有公知的材料。
对上述注射给药用变态反应疫苗组合物中的上述变应原和上述免疫调节剂的含量没有特别的限定,例如,上述注射给药用变态反应疫苗组合物中的上述变应原以0.01~10000μg的范围含有是优选的,以0.1~5000μg的范围含有是更优选的。另外,上述注射给药用变态反应疫苗组合物中的上述免疫调节剂与上述变应原的质量比(即,免疫调节剂的总质量/变应原的总质量)例如以0.002~500的范围含有是优选的,以0.002~50的范围含有是更优选的,以0.01~10的范围含有是进一步优选的。
另外,上述免疫调节剂优选为来自泛菌(Pantoea)属的LPS。
作为本发明的注射疫苗组合物的给药方法没有特别的限定,优选通过皮内注射、皮下注射、肌肉注射的任意方法给药。
<经粘膜给药用变态反应疫苗组合物>
作为上述经粘膜给药,例如可列举出对鼻粘膜、口腔内粘膜、眼粘膜、耳粘膜、生殖器粘膜、咽粘膜、气管粘膜、支气管粘膜、肺粘膜、胃粘膜、肠粘膜、直肠粘膜等的给药。
上述经粘膜给药用变态反应疫苗组合物的剂型例如可以是:凝胶剂(胶剂)、霜剂、软膏剂、硬膏剂等半固体制剂;液体制剂;散剂;细粒剂(fine subtilaes)、颗粒剂、膜剂、片剂、口腔崩解片等固体制剂;半固体制剂;气雾剂等粘膜用喷雾剂;吸入剂等。这些组合物的划分、定义、性质、制法等在该技术领域是周知的,例如可参照日本药典第16版。
另外,本发明的经粘膜给药用变态反应疫苗组合物为对人或动物的粘膜给药的物质,上述半固体制剂和固体制剂优选通过体液和/或体温溶解的物质。
需要说明的是,作为上述剂型的材料没有特别的限制,可以使用现有公知的材料。
对上述经粘膜给药用变态反应疫苗组合物中的上述变应原和免疫调节剂的含量没有特别的限定,例如,上述经粘膜给药用变态反应疫苗组合物中的上述变应原以0.01~10000μg的范围含有是优选的,以0.1~5000μg的范围含有是更优选的。另外,上述经粘膜给药用变态反应疫苗组合物中的上述免疫调节剂与上述变应原的质量比(即,免疫调节剂的总质量/变应原的总质量)例如以0.002~500的范围含有是优选的,以0.01~100的范围含有是更优选的。
经粘膜给药用变态反应疫苗组合物中包含的免疫调节剂优选为来自泛菌(Pantoea)属的LPS。另外,经粘膜给药用变态反应疫苗组合物的给药途径为鼻腔时,剂型优选为包含变应原和来自泛菌(Pantoea)属的LPS的溶液或者干粉。鼻腔给药用变态反应疫苗组合物为上述溶液时,可以预先为溶液状态,也可以在使用时溶解、分散于生理盐水等液体来使用。另外,经粘膜给药用变态反应疫苗组合物的给药途径为舌下时,剂型优选为包含变应原和来自泛菌(Pantoea)属的LPS的溶液、半固体制剂或者固体制剂。舌下给药用变态反应疫苗组合物为上述溶液时,可以预先为溶液状态,也可以在使用时溶解、分散于生理盐水等液体来使用。
<经皮给药用变态反应疫苗组合物>
上述经皮给药用变态反应疫苗组合物的剂型例如可列举出:擦剂、露剂等外用液体制剂;气雾剂等外用喷雾剂;凝胶剂、胶带剂和巴布剂等贴剂;软膏剂、硬膏剂、霜剂等,也可以经皮给药。这些组合物的划分、定义、性质、制法等在该技术领域是周知的,例如可参照日本药典第16版。上述经皮给药用变态反应疫苗组合物的剂型从顺应性的观点来看特别优选为贴剂(胶带剂、巴布剂等)。
需要说明的是,作为上述剂型的材料没有特别的限制,可以使用现有公知的材料。
对上述经皮给药用变态反应疫苗组合物中(为贴剂时,在粘合剂层中)的上述变应原和免疫调节剂的含量没有特别的限定,上述变应原的含量优选为0.01~40重量%,更优选为0.1~30重量%。另外,上述经皮给药用变态反应疫苗组合物中的上述免疫调节剂与上述变应原的质量比(即,免疫调节剂的总质量/变应原的总质量)例如以0.002~500的范围含有是优选的,以0.01~100的范围含有是更优选的。
上述贴剂优选具有:含有配混成分(即、上述变应原、上述免疫调节剂等)的粘合剂层;和支撑上述粘合剂层的支撑体。还可以具有使用前不使上述粘合剂层露出,在使用时可以容易地从上述粘合剂层剥离的剥离衬垫。
对形成上述粘合剂层的粘合剂没有特别的限定,由于变应原的扩散·释放性良好,优选聚丙烯酸钠这样的亲水性基材。
对上述粘合剂层中的上述粘合剂的含量没有特别的限定,作为固体成分,优选为上述粘合剂层总重量的10~99重量%,更优选为20~95重量%。
对上述粘合剂层的厚度没有特别的限定,优选为10~1000μm。通过设定为上述范围的厚度,使上述粘合剂层含有有效量的上述配混成分、使其发挥充分的粘合力、形成上述粘合剂层等变得容易。
对上述支撑体没有特别的限定,实际上对上述配混成分具有不透过性的支撑体、即上述粘合剂层中包含的上述变应原和上述免疫调节剂等不会通过支撑体从背面损失、引起含量的降低的支撑体是优选的。
将本发明的变态反应疫苗组合物对对象给药时,上述变态反应性疾病的治疗上有效量取决于疾病的严重程度、对象的年龄和相对的健康、其它已知主要因素等而能够广泛变化,但一般以1天用量约0.1μg~10g/kg体重可以得到满意的结果。上述免疫调节剂与上述变应原同时或依次地,优选同时给药。
上述免疫调节剂的治疗上有效量取决于具体的免疫调节剂、其它添加剂的有无等而能够广泛变化,但一般以1天用量约0.1μg~10g/kg体重可以得到满意的结果。
需要说明的是,可以将1天用量用1次给药,也可以分开2次以上(例如,2次、3次、4次、5次等)的多次给药。每1次的连续给药时间优选在1分钟~7天之间适宜选择。根据患者的状态、变态反应疾病的疾病严重程度、为治疗目的或为预防目的等,给药间隔优选从每天1次~1年1次(例如,1天1次、2天1次、3天1次、1周1次、2周1次、1月1次、3月1次、6月1次、1年1次)或更长期的给药间隔中适宜选择。一般在具有实现重度疾病的患者的治疗目的,以更高频率和/或高用量给予本发明的变态反应疫苗组合物,在没有疾病的患者的预防目的,以更低频率和/或低用量将本发明的变态反应疫苗组合物给药是优选的。
发明的效果
本发明的变态反应疫苗组合物与至少一种变应原一起组合使用上述特定的免疫调节剂,对体内和体表面给药从而可以有效地诱导免疫耐受。
另外,本发明的变态反应疫苗组合物的剂型为用于粘膜给药或经皮给药的剂型时,用于脱敏疗法则患者可以在家中进行变应原蛋白质的自己给药,由此护理人员容易给药,患者和护理人员的生活质量(QOL)可以大幅提高。另外,由于可以无创地在体表面上给药因此可以为优异的顺应性。
即,疼痛、恐怖、注射痕和接下来的疤痕化、进行重复给药时,往返于医院造成患者的生活负担等患者的生活质量(QOL)的观点来看的问题得到降低。
本发明的变态反应疫苗组合物的剂型若为胶带剂和巴布剂等贴剂的形态,则有:可以确实地按照规定的给药量给药,可以任意地控制药物释放速度,另外,给药时不附着在其它部位这样的优点。进一步,由于贴剂容易地贴附取下,因此还有在产生副作用时等通过从应用部位去除贴剂从而患者自己可以即刻中止给药这样的优点。因此,从顺应性的方面考虑,特别优选贴剂。
通过给予本发明的变态反应疫苗组合物,与变应原单独给药相比,免疫耐受诱导效果显著提高。进一步,将本发明的变态反应疫苗组合物用于无创伤的在体表面上给药(例如,经皮给药或经粘膜给药),从而与注射给药相比,可以强烈诱导免疫耐受。
具体实施方式
以下,通过实施例具体说明本发明,但本发明不受限于所述实施例。
(实施例1~4、比较例1~4)
各给药组按照5只份制备。
在OVA(Sigma)(10μg/mL)和来自成团泛菌(Pantoea agglomerans)的脂多糖(自然免疫应用技研公司制造)溶液(1μg/mL)中混合生理盐水,得到相当于表1的疫苗组合物(舌下给药制剂、鼻腔给药制剂、皮下给药制剂)。
另外,将上述OVA(100μg/mL)和上述来自成团泛菌(Pantoea agglomerans)的脂多糖溶液(10μg/mL)混合在作为粘合剂的聚丙烯酸钠(1000μg)中,制备含药物的粘合剂溶液。将该含药物的粘合剂溶液在聚酯剥离薄膜上拉伸干燥,形成厚度约60μm的含药物的粘合层,将其转印至厚度20μm的PET-无纺布贴合型的支撑体,从而得到厚度约80μm的薄膜。将得到的薄膜剪裁成0.7cm2,得到相当于表1的疫苗组合物(经皮给药制剂)。另外,比较例中,不加入免疫调节剂而将变应原与生理盐水或作为粘合剂的聚丙烯酸钠混和,按照与表1所示的给药量相当的含量来制备。
测定参考例1~3中未添加变应原和免疫调节剂的小鼠的IgE。
小鼠(雌性8周龄BALB/C小鼠、日本Japan SLC,Inc.)各组5只,在麻醉后,分别对各小鼠如下给予制备的疫苗组合物:舌下给药组为20μL;鼻腔给药组为10μL;皮下注射给药组为200μL;经皮给药组为1贴。此处,每1次的给药,按照将上述OVA(10μg/mL)和上述来自成团泛菌(Pantoea agglomerans)的脂多糖溶液(1μg/mL)给药的方式制备上述各制剂。从该给药至2周之间,总计10次,将小鼠麻醉,分别对各小鼠如下给予制备的疫苗组合物:舌下给药组为20μL;鼻腔给药组为10μL;皮下注射给药组为200μL;经皮给药组为1贴。从第10次给药起再过1周后,采小鼠的血清,通过ELISA法测定血清中OVA特异性IgE效价。
需要说明的是,详细的测定方法后述。
[表1]
(实施例5~8、比较例5~8)
变更为治疗用标准化变应原提取物杉树花粉(TORII)(10μg/mL),除此以外,基本按照实施例1~4、比较例1~4操作制备相当于表2的疫苗组合物。
小鼠(雌性8周龄BALB/C小鼠、日本Japan SLC,Inc.)各组5只,在麻醉后,分别对各小鼠如下给予制备的疫苗组合物:舌下给药组为20μL;鼻腔给药组为10μL;皮下注射给药组为200μL;经皮给药组为1贴。此处,每1次给药,按照将上述治疗用标准化变应原提取物杉树花粉(10μg/mL)和上述来自成团泛菌(Pantoea agglomerans)的脂多糖溶液(1μg/mL)给药的方式制备上述各制剂。从该给药至2周之间,总计10次,将小鼠麻醉,分别对各小鼠如下给予制备的疫苗组合物:舌下给药组为20μL;鼻腔给药组为10μL;皮下注射给药组为200μL;经皮给药组为1贴。从第10次给药起再过1周后,采小鼠的血清,通过ELISA法测定血清中变应原提取物杉树花粉特异性IgE效价。
需要说明的是,详细的测定方法后述。
[表2]
(实施例9~12、比较例9~12)
变更为螨变应原(Sigma)(10μg/mL),除此以外,基本按照实施例1~4、比较例1~4操作制备相当于表3的疫苗组合物。
小鼠(雌性8周龄BALB/C小鼠、日本Japan SLC,Inc.)各组5只,在麻醉后,分别对各小鼠如下给予制备的疫苗组合物:舌下给药组为20μL;鼻腔给药组为10μL;皮下注射给药组为200μL;经皮给药组为1贴。此处,每1次的给药,按照将上述螨变应原(10μg/mL)和上述来自成团泛菌(Pantoea agglomerans)的脂多糖溶液(1μg/mL)给药的方式制备上述各制剂。从该给药至2周之间,总计10次,将小鼠麻醉,分别对各小鼠如下给予制备的疫苗组合物:舌下给药组为20μL;鼻腔给药组为10μL;皮下注射给药组为200μL;经皮给药组为1贴。从第10次给药起再过1周后,采小鼠的血清,通过ELISA法测定血清中螨变应原特异性IgE效价。
需要说明的是,详细的测定方法后述。
[表3]
(小鼠免疫实验)
对8周龄、雌性、BALB/c小鼠在2周内进行10次给药。最终给药一周后,取小鼠血液。血液在4℃下3000G离心10分钟,在上清液20μL中加入磷酸盐缓冲液(Nacalai Tesque,Inc.制造)300μL作为血清样品。
通过测定小鼠血清中的OVA特异性IgE效价,评价免疫耐受的诱导。
(小鼠血清中抗原特异性IgE效价测定方法(ELISA法))
在ELISA用96孔板中分别添加用碳酸缓冲液稀释的各变应原(例如测定OVA特异性IgE抗体效价时为OVA抗原溶液)(100μg/mL)各100μL,放置一晩。
用预先准备的含Tween20的PBS(以下洗涤液)洗涤3次孔,将封闭剂(Block Ace、DSPharma Biomedical Co.,Ltd.制造)用纯化水稀释成的4g/400mL的封闭溶液分别添加各200μL,在室温下放置2小时。其后,用洗涤液洗涤3次孔。
使用将封闭剂(Block Ace、DS Pharma Biomedical Co.,Ltd.制造)用磷酸缓冲液(Nacalai Tesque,Inc.制造)稀释成0.4g/100mL的溶液(以下试剂稀释液),前述血清样品以每次1/2倍梯度稀释15次,将该溶液分别添加各50μL,在室温下放置2小时。
其后,用洗涤液洗涤3次孔,用试剂稀释液将HRP标识抗小鼠IgE抗体(羊抗鼠,Goat-anti-mouse IgG Fc HRP、BETHYL公司制造)稀释至10000倍后的物质分别添加各100μL,在室温下放置1小时。
其后,用洗涤液洗涤3次孔,每次加入TMB溶液(ELISA POD TMB试剂盒、NacalaiTesque,Inc.制造)100μL。其中每次加入1M硫酸溶液100μL,将该96孔板用微量滴定板读数器(168-11135CAM、Bio-Rad Laboratories,Inc.制造)测定450nm的吸光度。基于梯度稀释时的吸光度,将该吸光度不超过0.1的最大稀释倍率作为小鼠血清中IgE效价,由其值求出Log2的值。
(变态反应小鼠的制作)
对BALB/c小鼠以1周间隔、2次进行皮下注射给药注射剂来制作,所述注射剂是将变应原(OVA 10μg/mL)和氢氧化铝凝胶(以Al(OH)3计相当于1mg)溶解或悬浊于生理盐水制备成200μL而成的。另外,将变应原变更为杉树花粉(10μg/mL)或螨变应原(10μg/mL),与上述同样地制作各变应原致敏的变态反应小鼠。
实施例中,OVA、变应原提取物杉树花粉或螨变应原特异性IgE以高水平减少。与其相对,比较例中减少量低。
由这些结果发现,变应原和作为免疫调节剂的来自特定的革兰氏阴性细菌的脂多糖或其盐组合使用对免疫耐受的诱导有效。
产业上的可利用性
本发明的变态反应疫苗组合物与至少一种变应原一同组合使用上述特定的免疫调节剂,可以安全、有效地诱导免疫耐受。
Claims (3)
1.一种变态反应疫苗组合物,其特征在于,其为用于预防或治疗变态反应性疾病而对具有变态反应性疾病的人或动物给药的疫苗组合物,其包含:作为免疫调节剂的来自革兰氏阴性细菌的脂多糖或其盐;和至少一种变应原,
所述革兰氏阴性细菌选自由沙雷氏菌属(Serratia)、勒克菌属(Leclercia)、拉恩菌属(Rahnella)、嗜热酸菌属(Acidicaldus)、嗜酸菌属(Acidiphilium)、酸球形菌属(Acidisphaera)、酸胞菌属(Acidocella)、酸单胞菌属(Acidomonas)、亚细亚菌属(Asaia)、别尔纳普氏菌属(Belnapia)、脆弱球菌属(Craurococcus)、葡糖醋杆菌属(Gluconacetobacter)、葡糖杆菌属(Gluconobacter)、柯扎克氏菌属(Kozakia)、利亚杆菌属(Leahibacter)、鼠球菌属(Muricoccus)、新亚细亚菌属(Neoasaia)、嗜油单胞菌属(Oleomonas)、副脆弱球菌属(Paracraurococcus)、红球状菌属(Rhodopila)、玫瑰球菌属(Roseococcus)、如比特皮达(Rubritepida)、糖杆菌属(Saccharibacter)、星状菌属(Stella)、斯瓦米纳坦氏菌属(Swaminathania)、替考球菌属(Teichococcus)、扎瓦尔金氏菌属(Zavarzinia)、假单胞菌属(Pseudomonas)、无色杆菌属(Achromobacter)、芽孢杆菌属(Bacillus)、甲烷袋状菌属(Methanoculleus)、甲烷八叠球菌属(Methanosarcina)、梭菌属(Clostridium)、微球菌属(Micrococcus)、黄杆菌属(Flavobacterium)、泛菌属(Pantoea)、醋酸杆菌属(Acetobacter)、发酵单胞菌属(Zymomonas)、黄单胞菌属(Xanthomonas)和肠杆菌属(Enterobacter)组成的组中的至少1种。
2.据权利要求1所述的变态反应疫苗组合物,其中,免疫调节剂与变应原的质量比即免疫调节剂的总质量/变应原的总质量为0.002~500。
3.据权利要求1或2所述的变态反应疫苗组合物,其对人或动物给药5次以上。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180102 |
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