CN107412245B - 知母皂苷a-iii在制备具有抗人横纹肌肉瘤药物中的应用 - Google Patents

知母皂苷a-iii在制备具有抗人横纹肌肉瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了知母皂苷A‑III在制备具有抗人横纹肌肉瘤药物中的应用，属于知母皂苷A‑III的医药新用途技术领域。本发明的技术方案要点为：知母皂苷A‑III在制备具有抗人横纹肌肉瘤药物中的应用，其中知母皂苷A‑III的分子式为C39H64O13，化学结构式为：
Figure DDA0001405893130000011
本发明所述的知母皂苷A‑III能够有效抑制人横纹肌肉瘤细胞RD的增殖，其处理RD细胞24h的半数抑制浓度4.28μM，约为对照化合物硫酸长春新碱IC50(92.86μM)的1/22。10μM知母皂苷A‑III可诱导人横纹肌肉瘤细胞RD的显著凋亡，表明本发明所述知母皂苷A‑III能够有效抑制人横纹肌肉瘤细胞的增殖，有望开发成为治疗人横纹肌肉瘤药物的有效成分。

Description

知母皂苷A-III在制备具有抗人横纹肌肉瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于知母皂苷A-III的医药新用途技术领域，具体涉及知母皂苷A-III在制备具有抗人横纹肌肉瘤药物中的应用。
背景技术
横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma，RMS)是一种起源于间质的软组织恶性肿瘤，是儿童最常见的软组织肉瘤类型，大约占0～14岁儿童癌症病例的3.5％，占15～19岁青少年癌症病例的2％[1-2]。RMS的发病率为每100万个儿童中4.5例，有50％的病例出现在10岁以前[1]。目前RMS采取手术、化疗及放疗为主的综合治疗[2]。所有RMS患儿都需要接受化疗，标准化疗方案为VAC-长春新碱(vincristine)、更生霉素(actinomycin-D)、环磷酰胺(cyclophosphamide)方案，化疗强度和时间根据RMS的危险度而定[3-4]。接受RMS化疗的患者均面临药物的急性毒性和迟发毒性[5]。因此亟待开发新的疗效确切且安全可靠的抗横纹肌肉瘤药物。
从传统中药和药用植物中寻找选择性好、疗效高、靶点明确、对非靶器官无毒副作用、具有抗横纹肌肉瘤活性的先导化合物对于抗横纹肌肉瘤药物的研发具有重要意义。目前已发现中药制剂如蜜桶花片、天胡荽愈肝片和山蜡梅叶片能够抑制横纹肌肉瘤细胞A-204细胞增殖[6-8]。而一些天然产物如大蒜素、姜黄素、苦参碱等也表现出较强的抗横纹肌肉瘤RD细胞活性[9-12]。
知母皂苷A-III(timosaponin A-III，TAIII)是中药知母的一个重要活性成分，具有心血管系统药理作用(抗血小板聚集、血管扩张)、能够改善记忆力和学习能力、具有抗肿瘤、降血糖、抗病毒、杀灭软体动物、抗氧化和抗辐射及抑制Na+-K+-ATP酶等多种药理活性，受到国内外学者的广泛关注[13]。其抗肿瘤活性研究主要集中在抗肝癌、乳腺癌、鼻咽癌、子宫颈癌、结直肠癌、胰腺癌、成纤维肉瘤、黑色素瘤、白血病、肺癌等的研究[14-19]。TAIII的抗肿瘤活性广谱且较强，使得其可能用于制备预防和治疗肿瘤的药物，但是目前TAIII对横纹肌肉瘤的作用还未见相关研究报道。
参考文献：
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Figure BDA0001405893110000011
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发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种知母皂苷A-III的医药新用途—在制备具有抗人横纹肌肉瘤药物中的应用。
本发明的技术方案为：知母皂苷A-III在制备具有抗人横纹肌肉瘤药物中的应用，其中知母皂苷A-III的分子式为C39H64O13，化学结构式为：
Figure BDA0001405893110000031
本发明所述的知母皂苷A-III在制备具有抗人横纹肌肉瘤药物中的应用，其特征在于：以知母皂苷A-III为活性成分，配以赋形剂和辅料制备成药学上可接受的制剂，该制剂的剂型为片剂、散剂或丸剂。
本发明具有以下有益效果：本发明所述的知母皂苷A-III能够有效抑制人横纹肌肉瘤细胞RD的增殖，其处理RD细胞24h的半数抑制浓度(half maximal inhibitoryconcentration，IC50)为4.28μM，约为对照化合物硫酸长春新碱(Vincristine sulfate，VCR)IC50(92.86μM)的1/22。10μM知母皂苷A-III可诱导人横纹肌肉瘤细胞RD的显著凋亡，表明本发明所述知母皂苷A-III能够有效抑制人横纹肌肉瘤细胞的增殖，有望开发成为治疗人横纹肌肉瘤药物的有效成分。
附图说明
图1是显微镜下观察知母皂苷A-III处理人横纹肌肉瘤细胞RD 24h的细胞形态和数目变化图，其中知母皂苷A-III所用浓度为0μM(0.1％DMSO)、0.625μM、1.25μM、5μM、7.5μM和10μM。
图2是MTT法测定知母皂苷A-III和硫酸长春新碱处理人横纹肌肉瘤细胞RD 24h的细胞存活率(％)，其中横坐标为化合物浓度(μM)，纵坐标为细胞存活率(％)，A、知母皂苷A-III处理人横纹肌肉瘤细胞RD 24h的细胞存活率(％)，知母皂苷A-III所用浓度为0μM(0.1％DMSO)、0.625μM、1.25μM、5μM、7.5μM、10μM；B、硫酸长春新碱处理人横纹肌肉瘤细胞RD 24h的细胞存活率(％)，硫酸长春新碱所用浓度为0μM(0.1％DMSO)、0.001μM、0.01μM、0.1μM、1μM、10μM、100μM。
图3是知母皂苷A-III和硫酸长春新碱处理人横纹肌肉瘤细胞RD 24h的细胞抑制率(％)和半数抑制浓度(IC50)，其中横坐标为化合物浓度(μM)，纵坐标为细胞抑制率(％)，A、知母皂苷A-III处理人横纹肌肉瘤细胞RD 24h的细胞抑制率(％)，知母皂苷A-III所用浓度为0μM(0.1％DMSO)、0.625μM、1.25μM、5μM、7.5μM、10μM；B、硫酸长春新碱处理人横纹肌肉瘤细胞RD 24h的细胞抑制率(％)，硫酸长春新碱所用浓度为0μM(0.1％DMSO)、0.001μM、0.01μM、0.1μM、1μM、10μM、100μM。
图4是Annexin V-FITC/PI双染法、流式细胞术检测知母皂苷A-III处理人横纹肌肉瘤细胞RD 48h的细胞凋亡情况，其中知母皂苷A-III所用浓度为0μM(0.1％DMSO)和10μM，A、细胞凋亡率；B、细胞凋亡代表性图片，左下(LL)为正常活细胞，右下(LR)为早期凋亡细胞，右上(UR)为晚期凋亡细胞。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
显微镜观察知母皂苷A-III对人横纹肌肉瘤细胞RD形态学和数目的影响
实验材料：人横纹肌肉瘤细胞RD(Rhabdomyosarcoma)购自中国典型培养物保藏中心(China Center for Type Culture Collection，CCTCC)， Dulbecco's ModifiedEagle's Medium(DMEM)高糖培养基和胎牛血清(fetal bevine serum，FBS)购自赛默飞世尔科技(中国)有限公司，0.25wt％胰酶+0.02wt％EDTA溶液、青霉素-链霉素溶液(100×)购自杭州吉诺生物医药技术有限公司，知母皂苷A-III(timosaponin A-III，TAIII)购自大连美仑生物技术有限公司，二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)购自Sigma-AldrichCo.LLC。
RD细胞培养液为添加体积百分比为10％FBS和体积百分比为1％青霉素-链霉素溶液(100×)的DMEM高糖培养基。将知母皂苷A-III用DMSO配制成50mM储备液，分装成小管后，-20℃避光储存，加药前使用DMSO和RD细胞培养液稀释至所需浓度，并保证稀释液中DMSO浓度为0.1％(v:v)。
实验方案：以常规方法培养人横纹肌肉瘤细胞RD，生长状态良好时消化成单个细胞，以6×103个细胞/孔接种于96孔细胞培养板中。37℃/5％CO2培养箱中培养24h后，弃原培养液，分别加入含有不同浓度(0.625μM、1.25μM、2.5μM、5μM、7.5μM、10μM)知母皂苷A-III的新鲜培养液，溶剂对照组加入含有0.1wt％DMSO(0μM)的新鲜培养液。每个浓度设4个复孔。37℃/5％CO2培养箱中培养24h后，
Figure BDA0001405893110000051
Model DMIL LED Fluo显微镜下观察RD细胞形态和数目变化。独立实验重复3次。
实验结果：与对照组(0μM)相比，浓度为7.5μM和10μM的知母皂苷A-III处理RD细胞24h的细胞形态变圆且数目变少(图1)。
实施例2
MTT法测定知母皂苷A-III和对照化合物硫酸长春新碱对人横纹肌肉瘤细胞RD增殖的半数抑制浓度(half maximal inhibitory concentration，IC50)
实验材料：人横纹肌肉瘤细胞RD(Rhabdomyosarcoma)购自中国典型培养物保藏中心(China Center for Type Culture Collection，CCTCC)，
Figure BDA0001405893110000052
Dulbecco's ModifiedEagle's Medium(DMEM)高糖培养基和胎牛血清(fetal bevine serum，FBS)购自赛默飞世尔科技(中国)有限公司，0.25wt％胰酶+0.02wt％EDTA溶液、青霉素-链霉素溶液(100×)购自杭州吉诺生物医药技术有限公司，噻唑蓝即3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2-H-tetrazolium bromide,MTT)购自生工生物工程(上海)股份有限公司，知母皂苷A-III(timosaponin A-III，TAIII)、硫酸长春新碱(vincristine sulfate，VCR)购自大连美仑生物技术有限公司，二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)购自Sigma-Aldrich Co.LLC。
RD细胞培养液为添加体积百分比为10％FBS和体积百分比为1％青霉素-链霉素溶液(100×)的DMEM高糖培养基。将知母皂苷A-III和硫酸长春新碱分别用DMSO配制成50mM和100mM储备液，分装成小管后，-20℃避光储存，加药前使用DMSO和RD细胞培养液稀释至所需浓度，并保证稀释液中DMSO浓度为0.1％(v:v)。将MTT用PBS配制成5mg/mL储备液，0.22μm滤膜过滤后，分装后4℃避光储存，工作液浓度为0.5mg/mL。
实验方案：以常规方法培养人横纹肌肉瘤细胞RD，生长状态良好时消化成单个细胞，以6×103个细胞/孔接种于96孔细胞培养板中。将人横纹肌肉瘤细胞RD接种于96孔细胞培养板中，37℃/5％CO2培养箱中培养24h后，分别加入含有不同浓度知母皂苷A-III(0.625μM、1.25μM、2.5μM、5μM、7.5μM、10μM)和对照化合物硫酸长春新碱(0.001μM、0.01μM、0.1μM、1μM、10μM、100μM)的新鲜培养液，溶剂对照组加入含有体积百分比为0.1％DMSO(0μM)的新鲜培养液。每个浓度设4个复孔。37℃/5％CO2培养箱中培养24h后，每孔分别加入10μL5mg/mL的MTT。37℃/5％CO2培养箱中继续培养4h后，弃培养液，每孔分别加入150μLDMSO溶解形成的甲瓒。Thermo
Figure BDA0001405893110000061
Varioskan Flash3001酶标仪测定每孔吸光度。独立实验重复3次。以溶剂对照组为对照，分别计算细胞存活率和细胞抑制率，IBM SPSS statistics22软件分析实验组与对照组差异、logit回归计算知母皂苷A-III和硫酸长春新碱对RD细胞增殖的半数抑制浓度(half maximal inhibitory concentration,IC50)。
存活率＝(实验组吸光度值-背景吸光度值)/(对照组吸光度值-背景吸光度值)×100％(以不含细胞的培养液测定96孔板背景吸光度值)
抑制率＝100％-存活率
实验结果：知母皂苷A-III和硫酸长春新碱处理24h，RD细胞的存活率显著降低(图2A和图2B)，二者对RD细胞的增殖具有明显的抑制作用(图3A和图3B)。知母皂苷A-III对人横纹肌肉瘤细胞RD的IC50为4.28μM(图3A)，对照化合物硫酸长春新碱的IC50为92.86μM(图3B)，前者约为后者的1/22。
实施例3
Annexin V-FITC/PI双染法流式细胞术检测知母皂苷A-III对人横纹肌肉瘤细胞RD凋亡的影响
实验材料：人横纹肌肉瘤细胞RD(Rhabdomyosarcoma)购自中国典型培养物保藏中心(China Center for Type Culture Collection，CCTCC)， Dulbecco's ModifiedEagle's Medium(DMEM)高糖培养基和胎牛血清(fetal bevine serum，FB)购自赛默飞世尔科技(中国)有限公司，0.25wt％胰酶+0.02wt％EDTA溶液、青霉素-链霉素溶液(100×)购自杭州吉诺生物医药技术有限公司，知母皂苷A-III(timosaponin A-III，TAIII)购自大连美仑生物技术有限公司，二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)购自Sigma-AldrichCo.LLC，Annexin V-FITC/PI凋亡检测试剂盒购自东仁化学科技(上海)有限公司。
RD细胞培养液为添加体积百分比为10v％FBS和体积百分比为1v％青霉素-链霉素溶液(100×)的DMEM高糖培养基。将知母皂苷A-III用DMSO配制成50mM储备液，分装成小管后，-20℃避光储存，加药前使用DMSO和RD细胞培养液稀释至所需浓度，并保证稀释液中DMSO浓度为0.1％(v:v)。
实验方案：以常规方法培养人横纹肌肉瘤细胞RD，生长状态良好时消化成单个细胞，以2×106个细胞/孔接种于12孔细胞培养板中，37℃/5％CO2培养箱中培养24h后，实验组加入含有10μM知母皂苷A-III的新鲜培养液，溶剂对照组加入含有0.1v％DMSO(0μM)的新鲜培养液。每个浓度设4个复孔。37℃/5％CO2培养箱中培养48h后，按照Annexin V-FITC/PI凋亡检测试剂盒收集细胞、洗涤、染色，同时设定未染色对照和单染对照，上流式细胞仪(BDAcccuriTM C6Flow Cytometer)检测。独立实验重复3次。以最具代表性的一次实验计算细胞凋亡率，IBM SPSS statistics 22软件分析实验组与对照组细胞凋亡率差异。
实验结果：10μM知母皂苷A-III处理人横纹肌肉瘤细胞RD 48h后，细胞产生明显的凋亡现象(图4A)，细胞凋亡率较对照组(0μM)显著升高(图4B)。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (2)

1.知母皂苷A-III在制备具有抗人横纹肌肉瘤药物中的应用，其特征在于：所述知母皂 苷A-III的有效浓度为4.28μM或10μM，其中知母皂苷A-III的分子式为C39H64O13，化学结构式 为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.如权利要求1所述的知母皂苷A-III在制备具有抗人横纹肌肉瘤药物中的应用，其特征在于：以知母皂苷A-III为活性成分，配以赋形剂和辅料制备成药学上可接受的制剂，该制剂的剂型为片剂、散剂或丸剂。
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