CN107375333B - 治疗卵巢早衰的胎盘提取物生物凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗卵巢早衰的胎盘提取物生物凝胶制剂及其制备方法,所述胎盘提取物生物凝胶制剂由凝胶基质以及作为活性成分的胎盘提取物制备而得,所述胎盘提取物的体积占所述生物凝胶制剂体积的90‑99.5%。本发明的胎盘提取物生物凝胶制剂以胎盘提取物作为活性成分,经多步技术纯化制得,不仅保留了胎盘中的胶原、多肽、多种生长因子等有效成分,并且不含有细胞成分,避免了细胞制剂的安全性和免疫排斥问题;制剂有利于促进卵巢早衰患者的卵巢功能重建,具有很好的治疗卵巢早衰的效果,无需口服激素治疗,无激素依赖性,采用粘膜透皮吸收发挥作用,吸收充分,无需注射,安全性更好。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域,更具体地,本发明涉及一种治疗卵巢早衰的胎盘提取物生物凝胶制剂及其制备方法。
背景技术
卵巢早衰,即卵巢功能早衰(premature ovarian failure,POF)是指40岁以下妇女因卵巢功能衰竭出现闭经、雌激素分泌下降、促性腺激素水平增高的一种由多种病因引起的疾病。
POF的发病率逐年增高,在女性不孕患者中所占的比例亦有逐年上升的趋势。POF对妇女生殖健康的两大威胁主要是雌激素水平降低及生育能力丧失,雌激素水平降低增加了妇女患骨质疏松和冠心病的危险。而处于生育期的妇女提早闭经,生育能力丧失,会导致一系列心理和社会问题,如易出现抑郁、焦虑、人际交往困难、敌对等情绪、社交方面的心理卫生问题以及婚姻生活质量下降。由于肿瘤年轻化的趋势以及免疫性疾病好发于年轻女性的特征,化疗和免疫因素所致的卵巢早衰日益受到重视,防治化疗和免疫损伤所致的卵巢早衰已成为临床关注的热点。
目前卵巢早衰的治疗措施主要包括心理治疗、中医治疗和西医治疗,其中西医治疗中常用雌孕激素替代疗法、促排卵治疗、免疫治疗及卵巢移植,这些治疗方法虽然对卵巢早衰的临床症状具有一定的缓解作用,但尚无法从根本上修复受损的卵巢功能。
治疗卵巢早衰目前主要采用人工口服激素治疗,可在一定程度上改善子宫和卵巢萎缩,恢复月经周期,但大部分患者有人工激素依赖,停药后依然无月经或周期长,量少。人工口服激素治疗卵巢早衰有效率仅20-30%左右。激素替代治疗甚至可能还存在增加乳腺癌等恶性肿瘤的患病风险。
近年来采用胎盘治疗免疫性卵巢炎、POF取得了明显效果。胎盘是哺乳类胎生动物在怀胎时为胎儿提供养分,让胚胎生长的特殊组织,它在分娩时排出体外,因其特殊的屏障功能和内分泌功能,自古以来就为人们所重视。现代生物学和医学研究证明,胎盘中含有可增强机体免疫力,抑制病毒侵害细胞的免疫球蛋白;含有17种氨基酸,其中包括7种必须氨基酸,且提取液的氨基酸多以多肽的形式存在,易于被机体吸收利用;含有多种激素包括人绒毛膜促性腺激素、催乳素、人绒毛促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素释放激素、雌二酮、雌酮、孕酮及雄激素等。除此之外还含有矿物质,细胞因子和生长因子及多种酶。
现代药理学证明胎盘中提取出来的多肽具有抗氧化、防衰老、增强机体免疫力、抑菌和促进细胞繁殖等功效;含有的多种激素可以促进乳腺、女性生殖器官发育的功能。含有的多酶系统,参与甾体激素的代谢,影响月经周期。除了可以直接刺激卵巢组织外还可以适量补充女性激素,协同体内FSH共同作用,复苏卵泡。临床上可用于治疗子宫发育不全、子宫萎缩、机能性无月经、乳汁缺乏等。
目前对于胎盘的利用多采用口服、汤补、制成胶囊、冻干粉等形式,但因胎盘独特的腥味,会让服用者产生一定的恶心感,且通过口服的方式在一定程度上影响了产品的功效,造成了浪费。
发明内容
基于此,为了克服上述现有技术的缺陷,本发明提供了一种治疗卵巢早衰的胎盘提取物生物凝胶制剂及其制备方法。
为了实现上述发明目的,本发明采取了以下技术方案:
一种治疗卵巢早衰的胎盘提取物生物凝胶制剂,所述胎盘提取物生物凝胶制剂的原料包括凝胶基质以及作为活性成分的胎盘提取物,所述胎盘提取物为所述生物凝胶制剂的90-99.5%v/v。
在其中一些实施例中,所述胎盘提取物为所述生物凝胶制剂的95-99.5%v/v。
在其中一些实施例中,所述胎盘提取物为所述生物凝胶制剂的98-99.5%v/v。
在其中一些实施例中,所述凝胶基质为卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、明胶或其组合物。
在其中一些实施例中,所述胎盘提取物生物凝胶制剂的原料还包括尼泊金乙酯、丙二醇、和水溶性氮酮。
在其中一些实施例中,所述胎盘提取物生物凝胶制剂的原料还包括尼泊金乙酯、丙二醇、水溶性氮酮、以及中和剂或交联剂。
在其中一些实施例中,所述胎盘提取物生物凝胶制剂的原料为卡波姆、胎盘提取物、尼泊金乙酯、丙二醇、水溶性氮酮和三乙醇酰胺,所述胎盘提取物为所述生物凝胶制剂的98-99.5%v/v。
本发明还提供了上述胎盘提取物生物凝胶制剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)、将充分清洗、并去除血管和粘膜组织的新鲜健康胎盘组织置于20-80mmoL/L的pH2.0-6.0的乙酸-乙酸钠缓冲液中匀浆,将匀浆液置于4℃水浴中保温1-4小时,期间不时搅拌,恢复至室温后冷冻离心,得到沉淀和上清;
(2)、于4℃,向步骤(1)中的上清缓慢滴加4-12倍上清体积的-20℃预冷的乙醇,滴加过程中不断搅拌,冷冻离心,取上清;
(3)、旋转蒸发将步骤(2)的上清蒸发,得到蛋黄色粘稠物,用生理盐水将淡黄色粘稠物溶解,离心,取上清;
(4)、向步骤(1)中的沉淀加入3-5倍重量的去离子水,搅拌,调pH7.0-9.0,加入0.01-20%胰蛋白酶,水解6-8小时,冷冻离心后取上清,与步骤(3)中的上清混合,即为胎盘提取物粗制品;
(5)、用0.1-0.5μm滤膜过滤步骤(4)的胎盘提取物粗制品,DE-52阴离子交换层析,收集所有活性峰,经HPLC进一步纯化后,生理盐水配制,即得胎盘提取物;
(6)、取凝胶基质,加入步骤(5)的胎盘提取物,充分溶胀后制成0.5-2%的水-水胶体;取尼泊金乙酯,将其溶于丙二醇中,而后将溶解液加入水-水胶体中,直至尼泊金乙酯的终浓度为0.1-0.3%,丙二醇的终浓度为1.5-5%,搅拌均匀后加入终浓度为0.2-2.5%的水溶性氮酮,再逐滴加入中和剂或交联剂,不断搅拌至其形成米黄色凝胶,即得;或
取凝胶基质,加入步骤(5)的胎盘提取物,充分溶胀后制成0.5-2%的水-水胶体;取尼泊金乙酯,将其溶于丙二醇中,而后将溶解液加入水-水胶体中,直至尼泊金乙酯的终浓度为0.1-0.3%,丙二醇的终浓度为1.5-5%,搅拌均匀后加入终浓度为0.2-2.5%的水溶性氮酮,不断搅拌至其形成米黄色凝胶,即得。
在其中一些实施例中,步骤(3)中所述旋转蒸发的温度为20-60℃。
在其中一些实施例中,步骤(5)中所述DE-52阴离子交换层析采用的层析柱经50mmol/L的pH6.5的Tris-HCl缓冲液平衡,上样后用同样的缓冲液进行洗脱,流速均为12-20mL/h。
在其中一些实施例中,步骤(1)和(2)中所述冷冻离心的条件为:4℃,6600r/min,30min。
在其中一些实施例中,步骤(3)中所述离心条件为:16000r/min,20min。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
1、本发明的胎盘提取物生物凝胶制剂,是以胎盘作为活性成分,胎盘提取物经多步技术纯化制得,不仅保留了胎盘中的胶原、多肽、多种生长因子等有效成分,并且不含有细胞成分,避免了细胞制剂的安全性和免疫排斥问题;
2、本发明的胎盘提取物生物凝胶制剂有利于促进卵巢早衰患者的卵巢功能重建,具有很好的治疗卵巢早衰的效果,无需口服激素治疗,无激素依赖性,采用粘膜透皮吸收发挥作用,吸收充分,无需注射,与口服激素相比安全性更好。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步叙述本发明,本发明未述及之处适用于现有技术。下面给出本发明的具体实施例,但实施例仅是为了进一步详细叙述本说明,并不限制本发明的权利要求。以下实施例中所使用的试剂或原料,如无特殊说明,均来源于市售。
本发明中使用的凝胶基质包括卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、明胶或其组合物。各种凝胶基质的用量及pH和黏度参数见下表1。
表1各种凝胶基质用量及凝胶PH和黏度参数
注:表中各凝胶基质纯度均为98%以上。
实施例1一种胎盘提取物生物凝胶制剂
本实施例的胎盘提取物生物凝胶制剂,由胎盘提取物、卡波姆、尼泊金乙酯、丙二醇、水溶性氮酮、和三乙醇酰胺制备而得,胎盘提取物的体积占生物凝胶制剂体积的98%。
本实施例的胎盘提取物生物凝胶制剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)、选用经过筛选的新鲜健康胎盘组织100mL;
(2)、将胎盘组织充分清洗并切成小块,去除血管和粘膜组织,切碎后置于100mL50mmoL/L乙酸-乙酸钠缓冲液(pH4.0)中匀浆;匀浆液置于4℃水浴中保温2.5小时,期间不时搅拌;恢复至室温后冷冻离心(4℃,6600r/min,30min),得到沉淀和约150mL上清;
(3)、在4℃,向步骤(2)中的上清中缓慢滴加6倍于上清体积的乙醇(-20℃预冷),滴加过程中不断搅拌,冷冻离心(4℃,6600r/min,30min)后取上清;
(4)、用旋转蒸发器将步骤(3)的上清蒸发,水浴温度40℃,得蛋黄色粘稠物,用12.0mL生理盐水溶解,离心(16000r/min,20min),取上清;
(5)、向步骤(2)中的沉淀加入3-5倍重量去离子水,搅拌,调pH7.0-9.0,加入0.1%胰蛋白酶,水解6-8小时,冷冻离心(4℃,6600r/min,30min)后取上清,与步骤(4)中的上清混合,即为胎盘提取物粗制品;
(6)、用0.2μm滤膜过滤步骤(5)中胎盘提取物粗制品,进一步用DE-52阴离子交换层析,层析柱(2.6X40cm)先用50mmol/L Tris-HCl缓冲液(pH6.5)平衡,上样后用同样的缓冲液进行洗脱,流速均为18mL/h;
(7)、收集所有活性峰,经HPLC进一步纯化后,100ml生理盐水配制,即得胎盘提取物;用双缩脲法测定胎盘提取物中的蛋白质含量,调整浓度直至终浓度为10mg/ml,最终体积为150ml,最终蛋白质的总质量为1500mg;
(8)、取3.06g卡波姆940,加入100ml胎盘提取物,充分溶胀后制成水-水胶体;取0.3g的尼泊金乙酯,将其溶于3ml丙二醇中,而后将溶解液加入卡波姆940水-水胶体中,搅拌均匀后加入3.75g水溶性氮酮,再加入胎盘提取物定容至153ml,逐滴加入三乙醇酰胺,不断搅拌至其形成米黄色凝胶,而后分装于凝胶管中或胶囊中即得到所需的制剂。
制备的凝胶制剂透明、细腻、胶粒分散均匀,不出现下沉、结块等现象;常温时保持胶状,不干涸或液化,无肉眼可见外来杂质;pH值为7.5,粒度165μm,动力粘度为20Pa.S。
实施例2一种胎盘提取物生物凝胶制剂
本实施例的胎盘提取物生物凝胶制剂,由胎盘提取物、明胶、尼泊金乙酯、丙二醇、水溶性氮酮制备而得,胎盘提取物的体积占生物凝胶制剂体积的95.2%。
本实施例的胎盘提取物生物凝胶制剂的制备方法,包括以下步骤:
步骤(1)~(7)同实施例1。
(8)、取12.6g明胶加入100ml胎盘提取物,充分溶胀后制成水-水胶体;取0.15g的尼泊金乙酯,将其溶于7.5ml丙二醇中,而后将溶解液加入明胶水-水胶体中,加入0.75g水溶性氮酮,再加入胎盘提取物定容至157.5ml,不断搅拌至其形成米黄色凝胶,而后分装于凝胶管或胶囊中即得到所需的制剂。
制备的凝胶制剂透明、细腻、胶粒分散均匀,不出现下沉、结块等现象;常温时保持胶状,不干涸或液化,无肉眼可见外来杂质;pH值为7.6,粒度120μm,动力粘度为7.5mPa.S。
实施例3一种胎盘提取物生物凝胶制剂
本实施例的胎盘提取物生物凝胶制剂,由胎盘提取物、羧甲基纤维素钠、尼泊金乙酯、丙二醇、水溶性氮酮和氯化铝制备而得,胎盘提取物的体积占生物凝胶制剂体积的96.2%。
本实施例的胎盘提取物生物凝胶制剂的制备方法,包括以下步骤:
步骤(1)~(7)同实施例1。
(8)、取羧甲基纤维素钠3.12g,加入100ml胎盘提取物,充分溶胀后制成水-水胶体;取0.45g的尼泊金乙酯,将其溶于6ml丙二醇中,而后将溶解液加入羧甲基纤维素钠水-水胶体中,搅拌均匀后加入2.25g水溶性氮酮,再加入胎盘提取物定容至156ml,逐滴加入氯化铝,不断搅拌至其形成米黄色凝胶,而后分装于凝胶管或胶囊中即得到所需的制剂。
制备的凝胶制剂透明、细腻、胶粒分散均匀,不出现下沉、结块等现象;常温时保持胶状,不干涸或液化,无肉眼可见外来杂质;pH值为6.8,粒度150μm,动力粘度为1.2Pa.S。
试验例 实施例1的胎盘提取物生物凝胶制剂对卵巢早衰的治疗效果
取实施例1的胎盘提取物生物凝胶制剂分装到凝胶管中,3ml装,用于卵巢早衰患者,观察其疗效。
招募20名卵巢早衰患者,随机分配10名用上述胎盘提取物生物凝胶制剂治疗,每月10支,3个月为1疗程,采用阴道粘膜透皮吸收,在非月经期进行治疗,患者进行阴道清洁后,缓慢注入胎盘提取物凝胶制剂,注射完毕后患者平卧10min。其他10名患者用常规激素药物进行治疗。
1个疗程后,观察治疗效果,结果如表2所示。
表2本发明的胎盘提取物生物凝胶制剂对卵巢早衰的治疗效果
分组 | 胎盘提取物凝胶制剂 | 常规激素周期治疗 |
患者 | 10名 | 10名 |
有效率 | 90% | 30% |
睡眠改善 | 良好 | 不明显 |
内分泌改善 | 良好 | 不明显 |
色斑改善 | 良好 | 不明显 |
更年期改善 | 良好 | 不明显 |
不孕不育改善 | 良好 | 不明显 |
从表1的结果可知,经实施例1的胎盘提取物生物凝胶制剂治疗后,与常规口服激素疗法相比,大部分患者子宫卵巢萎缩得到了有效改善,月经恢复良好、更年期不适症状明显好转,色斑改善,睡眠质量明显提高。
本发明的胎盘提取物生物凝胶制剂中的活性成分胎盘提取物是通过核心技术提取胎盘及其有效活性成分,保留了胎盘中的胶原、多肽、多种生长因子等有效成分,不含有细胞成分,避免了细胞制剂的安全性和免疫排斥问题;制备成外用凝胶制剂,具有更易于涂展和洗除、无油腻感、粘附性好、不妨碍皮肤粘膜正常功能等优点,通过粘膜透皮吸收发挥治疗作用,无需注射,操作简便,安全性强,对卵巢早衰有较好治疗效果。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合,为使描述简洁,未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述,然而,只要这些技术特征的组合不存在矛盾,都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (5)
1.一种治疗卵巢早衰的胎盘提取物生物凝胶制剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)、将充分清洗、并去除血管和粘膜组织的新鲜健康胎盘组织置于20-80mmoL/L的pH2.0-6.0的乙酸-乙酸钠缓冲液中匀浆,将匀浆液置于4℃水浴中保温1-4小时,期间不时搅拌,恢复至室温后冷冻离心,得到沉淀和上清;
(2)、于4℃,向步骤(1)中的上清缓慢滴加4-12倍上清体积的-20℃预冷的乙醇,滴加过程中不断搅拌,冷冻离心,取上清;
步骤(1)和(2)中所述冷冻离心的条件为:4℃,6600r/min,30min;
(3)、用旋转蒸发器将步骤(2)的上清蒸发,得到蛋黄色粘稠物,用生理盐水将蛋黄色粘稠物溶解,离心,取上清;所述旋转蒸发的温度为20-60℃;
步骤(3)中所述离心条件为:16000r/min,20min;
(4)、向步骤(1)中的沉淀加入3-5倍重量的去离子水,搅拌,调pH7.0-9.0,加入0.01-20%胰蛋白酶,水解6-8小时,冷冻离心后取上清,与步骤(3)中的上清混合,即为胎盘提取物粗制品;
(5)、用0.1-0.5μm滤膜过滤步骤(4)的胎盘提取物粗制品,DE-52阴离子交换层析,收集所有活性峰,经HPLC进一步纯化后,生理盐水配制,即得胎盘提取物;所述DE-52阴离子交换层析采用的层析柱经50mmol/L的pH6.5的Tris-HCl缓冲液平衡,上样后用同样的缓冲液进行洗脱,流速均为12-20mL/h;
(6)、取凝胶基质,加入步骤(5)的胎盘提取物,充分溶胀后制成0.5-2%的水-水胶体;取尼泊金乙酯,将其溶于丙二醇中,而后将溶解液加入水-水胶体中,直至尼泊金乙酯的终浓度为0.1-0.3%,丙二醇的终浓度为1.5-5%,搅拌均匀后加入终浓度为0.2-2.5%的水溶性氮酮,再逐滴加入中和剂或交联剂,不断搅拌至其形成米黄色凝胶,即得。
2.根据权利要求1所述的治疗卵巢早衰的胎盘提取物生物凝胶制剂的制备方法,其特征在于,所述凝胶基质为卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、明胶中的一种,或它们的组合物。
3.权利要求1或2所述方法制备得到的治疗卵巢早衰的胎盘提取物生物凝胶制剂,其特征在于,所述胎盘提取物生物凝胶制剂的原料包括凝胶基质以及作为活性成分的胎盘提取物,所述胎盘提取物为所述生物凝胶制剂的90-99.5%v/v。
4.根据权利要求3所述的治疗卵巢早衰的胎盘提取物生物凝胶制剂,其特征在于,所述胎盘提取物为所述生物凝胶制剂的95-99.5%v/v。
5.根据权利要求4所述的治疗卵巢早衰的胎盘提取物生物凝胶制剂,其特征在于,所述胎盘提取物为所述生物凝胶制剂的98-99.5%v/v。
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"紫河车粉"在妇产科内分泌的临床应用;马文芝;《黄河医学》;19941231;第3卷(第1期);第26-27页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN107375333A (zh) | 2017-11-24 |
WO2019024249A1 (zh) | 2019-02-07 |
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