CN107353418B - 一种plga复合微球材料的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及聚合物微球的制备工艺，特别是一种PLGA复合微球材料的制备方法，步骤包括，步骤一，取PLGA粉末与特定制剂M纳米颗粒，混合，并加入二氯甲烷中，制得PLGA‑M二氯甲烷溶液，取聚乙烯醇溶解于水中，制得聚乙烯醇水溶液；步骤二，将步骤一制得的PLGA‑M二氯甲烷溶液与聚乙烯醇水溶液以不同的速率混合制得PLGA‑M乳液，然后静置，得到PLGA‑M复合液滴；步骤三，在步骤二得到的PLGA‑M复合液滴中加入聚乙烯醇的水溶液，静置，之后低温干燥，得到PLGA‑M复合微球。本技术方案可制得大小可控并均匀的PLGA‑M复合微球。

Description

一种PLGA复合微球材料的制备方法
技术领域
本发明涉及聚合物微球的制备工艺，特别是一种PLGA复合微球材料的制备方法。
背景技术
PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)是一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜性能，被视为优良的医用材料，受到广泛研究，包括药物递送、抗体制备、一瞄佐剂等。目前，FDA已经批准了多种基于PLGA微球的药物制剂进入临床，如LupronDeport等。2009年，我国SFDA也批准了2种可注射性的微球药物制剂上市。
PLGA微球的粒径是决定PLGA微球性能的关键因素之一，粒径不同，其用途与生物学效应差异显著。粒径大小与均匀性的控制直接影响到PLGA微球应用的有效性和可重复性。因此，如何改进制备工艺，以制备大小可控、粒径均匀的PLGA微球一直以来是本领域研究的重点之一。
目前关于PLGA微球的制备方法包括：搅拌乳化法，超声乳化法，喷雾干燥法，膜乳化法。以上方法均涉及油水乳化，由于油相与水相难以互溶，油相与水相很容易分层且油水界面、水相、油相三相分布的PLGA-M液滴往往很不均匀，达不到想要的效果。
中国专利文献CN105232474A公布了一种简易的制备粒径均匀POLGA微球的方法，将PLGA的二氯甲烷溶液形成的油相与聚乙烯醇水相直接混合，通过搅拌乳化，制备PLGA微球，这种方法，搅拌时由于乳化过程中液体受力的不均，对油相和水相的混合度不可控，形成的微球不够均匀。
中国专利文献CN105233282公开了一种多功能纳米药物组合物及其制备方法，将油相和水相通过超声混合，该种方法不能够将油相和水相完全混溶不完全，造成的微球颗粒太大。
其他如喷雾干燥法和膜乳化法成本均太高。
发明内容
为解决以上问题，本发明设计了一种方法，制备大小均匀一致的PLGA-M复合微球，本发明是采用如下技术方案实现的:
一种PLGA-M复合微球的制备方法，步骤包括，
步骤一，取PLGA粉末与特定制剂M纳米颗粒，混合，并加入二氯甲烷中，制得PLGA-M二氯甲烷溶液，取聚乙烯醇溶解于水中，制得聚乙烯醇水溶液；
步骤二，将步骤一制得的PLGA-M二氯甲烷溶液与聚乙烯醇水溶液以不同的速率混合制得PLGA-M乳液，然后静置，得到PLGA-M复合液滴；
步骤三，在步骤二得到的PLGA-M复合液滴中加入聚乙烯醇的水溶液，静置，之后低温干燥，得到PLGA-M复合微球。
在本技术方案中，步骤二采用了微流体法将油相和水相以不同的速率注射混合，利用聚乙烯醇水相对PLGA-M二氯甲烷油相的剪切力，使得油滴在溶液中均匀分布，制备出的二氯甲烷-聚乙烯醇-水的乳液和PLGA-M复合液滴均匀一致；且不同的速率，可以使聚乙烯醇水相对PLGA-M二氯甲烷油相的剪切作用也不同，很好的控制了油滴的颗粒大小；步骤三中采用低温干燥的方式，使得PLGA-M在溶液中与水形成冰状，可以很好的固定PLGA-M的微球粒状，保证PLGA-M复合微球不会聚集，因此制得的PLGA-M复合微球大小均匀一致，如用于药物，大小均匀的PLGA复合微球能控制PLGA在人体内的降解速率，进而药物在人体内的吸收，优于现有技术的方法。
优选地，所述PLGA-M复合微球中的M为MgO或Mg。PLGA由于其可降解，成膜性好，无毒的特地，作为医药载体，可应用于前述多种药物的制备。
优选地，步骤一中，PLGA-M二氯甲烷溶液中PLGA-M的浓度是8％～10％。
优选地，步骤一中，聚乙烯醇水溶液中的聚乙烯醇的浓度为3％～5％。
优选地，步骤二中，采用微流注射泵将PLGA-M二氯甲烷溶液与聚乙烯醇水溶液混合，具体过程为，将步骤一制得的PLGA-M二氯甲烷溶液注入到微流注射泵的内相通道，将步骤一制得聚乙烯醇水溶液注入到微流注射泵的外相通道，内相通道的PLGA-M二氯甲烷溶液与聚乙烯醇水溶液以不同速率混合制得PLGA-M乳液。
优选地，所述内相通道的直径为25～50μm，所述外相通道的直径为100～2000μm。
优选地，所述内相通道中PLGA-M二氯甲烷溶液的注射速率为500～800μl/h，所述外相通道中聚乙烯醇水溶液的注射速率为1500～2000μl/h。
优选地，步骤三中，聚乙烯醇水溶液中聚乙烯醇的浓度为0.1％～0.2％。
优选地，步骤三中，静置时间为12～24小时。
优选地，低温干燥的时间为48～72h。
优选地，步骤三中，制得的PLGA-M复合微球直径为100～200μm。
优选地，步骤三中，得到的PLGA-M复合微球的直径为100～150μm。
附图说明
图1为实施例1PLGA包埋氧化镁颗粒的复合液滴
图2为实施例1PLGA包埋氧化镁颗粒的复合微球
图3为实施例2PLGA包埋氧化镁颗粒的复合微球
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明的实施例的所采用仪器药品来源如表1和表2：
表1本发明的实施例的所采用仪器来源
Figure BDA0000985299910000031
Figure BDA0000985299910000041
表2本发明的实施例的所采用药品来源
名称 生产厂家 规格
MgO Wako 粒径50nm
PLGA聚合物 Aldrich 50:50，Mw＝7000-1700,酯终止
聚乙烯醇 Aldrich PVA，醇解度87-89％，Mw＝13000-23000
二氯甲烷 分析级
实施例1、
本实施例为制备包埋MgO的PLGA复合微球即PLGA-MgO的过程，具体步骤为：
一，将直径为45nm的MgO颗粒和PLGA聚合物粉末按质量比为1：0.25的配比，混合并溶解于二氯甲烷中，制备8％的PLGA-MgO二氯甲烷溶液，并置于超声振荡器中震荡20分钟，作为制备复合微球的油相；
将聚乙烯醇溶解于50℃的去离子水中，制备得到3％的聚乙烯醇溶液，作为制备复合微球的水相。
二，利用微流注射泵将8％的PLGA-MgO二氯甲烷溶液注入微流体的内相通道，内相通道的直径设置为50μm，注射速率为800μl/h，利用微流注射泵将3％的聚乙烯醇溶液加入微流体的外相通道，外相通道的直径为150μm，外相的注射速率为2000μl/h；
并开启微流泵的内相和外相，使得内相的油相和外相的水相混合，利用水相对油相的剪切作用，制得尺寸均一的包埋MgO纳米颗粒的PLGA复合乳液，置于通风橱内，静置，将二氯甲烷挥发掉，得到PLGA-MgO复合液滴。
三，将聚乙烯醇溶解于50℃的水，制备得到0.1％的聚乙烯醇溶液，将步骤二制备的PLGA-MgO复合液滴加入到该0.1％的聚乙烯醇溶液中，并置于通风橱内静置24小时，然后将含有PLGA-MgO的聚乙烯醇溶液利用冷冻干燥机干燥，干燥温度为-80℃，干燥时间为72h，得到产物PLGA-MgO复合微球。
经观察，PLGA包覆MgO形成的PLGA-MgO复合微球的尺寸均一，直径约为100μm。
实施例2、
本实施例方法同实施例1，具体为：
一，将直径为50nm的MgO颗粒和PLGA聚合物粉末按质量比为1:0.2的配比，溶解于二氯甲烷，制备10％的PLGA-MgO二氯甲烷溶液，并置于超声振荡器中震荡20分钟，作为制备复合微球的油相；
将聚乙烯醇溶解于50℃的去离子水中，制备得到5％的聚乙烯醇溶液，作为制备复合微球的水相。
二，利用微流注射泵将10％的PLGA-MgO二氯甲烷溶液加入微流体的内相通道，内相通道的直径设置为50μm，内相注射速率为500μl/h；利用微流注射泵将5％的聚乙烯醇溶液加入微流体的外相通道，外相通道的直径为200μm，外相的注射速率为2000μl/h；
并开启微流体的内相和外相，使得内相的油相和外相的水相混合，利用水相对油相的剪切作用，制得尺寸均一的包埋MgO纳米颗粒的PLGA复合乳液，置于通风橱内，静置，得到PLGA-MgO复合液滴。
三，将聚乙烯醇溶解于50℃，制备得到0.3％的聚乙烯醇溶液，将步骤二制备的PLGA-MgO复合液滴加入到该0.3％的聚乙烯醇溶液中，并置于通风橱内静置24小时，然后将含有PLGA-MgO的聚乙烯醇溶液利用冷冻干燥机干燥72h，得到产物PLGA-MgO复合微球。
经观察，PLGA包覆MgO形成的PLGA-MgO复合微球的尺寸均一，直径约为100μm。
实施例3、
本实施例方法同实施例1，具体为：
一，将直径为50nm的MgO颗粒和PLGA聚合物粉末按质量比为1:0.4的配比，溶解于二氯甲烷，制备8％的PLGA-MgO二氯甲烷溶液，并置于超声振荡器中震荡20分钟，作为制备复合微球的油相；
将聚乙烯醇溶解于50℃的去离子水中，制备得到3％的聚乙烯醇溶液，作为制备复合微球的水相。
二，利用微流注射泵将8％的PLGA-MgO二氯甲烷溶液注入微流体的内相通道，内相通道的直径设置为25μm，注射速率为800μl/h，利用微流注射泵将3％的聚乙烯醇溶液加入微流体的外相通道，外相通道的直径为100μm，外相的注射速率为1500μl/h；
并开启微流体的内相和外相，使得内相的油相和外相的水相混合，利用水相对油相的剪切作用，制得尺寸均一的包埋MgO纳米颗粒的PLGA复合乳液，置于通风橱内，静置，得到PLGA-MgO复合液滴。
三，将聚乙烯醇溶解于50℃，制备得到0.1％的聚乙烯醇溶液，将步骤二制备的PLGA-MgO复合液滴加入到该0.1％的聚乙烯醇溶液中，并置于通风橱内静置12小时，然后将含有PLGA-MgO的聚乙烯醇溶液利用冷冻干燥机干燥48h，得到产物PLGA-MgO复合微球。
经观察，PLGA包覆MgO形成的PLGA-MgO复合微球的尺寸均一，直径约为150μm。
本发明中，PLGA可以包覆氧化镁制作微球，也可以当作其他药物载体，如镁等其他药物。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。

Claims (8)

1.一种PLGA-M复合微球的制备方法，其特征在于：步骤包括，
步骤一，取PLGA粉末与特定制剂M纳米颗粒，混合，并加入二氯甲烷中，制得PLGA-M二氯甲烷溶液，取聚乙烯醇溶解于水中，制得聚乙烯醇水溶液；其中，所述PLGA-M复合微球中的M为MgO；
步骤二，将步骤一制得的PLGA-M二氯甲烷溶液与聚乙烯醇水溶液以不同的速率混合制得PLGA-M乳液，然后静置，得到PLGA-M复合液滴；
其中，采用微流注射泵将PLGA-M二氯甲烷溶液与聚乙烯醇水溶液混合，具体过程为，将步骤一制得的PLGA-M二氯甲烷溶液注入到微流注射泵的内相通道，将步骤一制得聚乙烯醇水溶液注入到微流注射泵的外相通道，内相通道的PLGA-M二氯甲烷溶液与聚乙烯醇水溶液以不同速率混合制得PLGA-M乳液；
步骤三，将步骤二得到的PLGA-M复合液滴加入到聚乙烯醇的水溶液中，静置，之后在-80℃下冷却干燥，得到PLGA-M复合微球。
2.根据权利要求1所述的PLGA-M复合微球的制备方法，其特征在于：步骤一中，PLGA-M二氯甲烷溶液中PLGA-M的浓度是8%~10%。
3.根据权利要求1所述的PLGA-M复合微球的制备方法，其特征在于：步骤一中，聚乙烯醇水溶液中的聚乙烯醇的浓度为3%~5%。
4.根据权利要求1所述的PLGA-M复合微球的制备方法，其特征在于：所述内相通道的直径为25~50μm，所述外相通道的直径为100~2000μm。
5.根据权利要求1所述的PLGA-M复合微球的制备方法，其特征在于：所述内相通道中PLGA-M二氯甲烷溶液的注射速率为500~800μl/h，所述外相通道中聚乙烯醇水溶液的注射速率为1500~2000μl/h。
6.根据权利要求1所述的PLGA-M复合微球的制备方法，其特征在于：步骤三中，聚乙烯醇水溶液中聚乙烯醇的浓度为0.1%~0.2%。
7.根据权利要求1所述的PLGA-M复合微球的制备方法，其特征在于：步7骤三中，静置时间为12~24小时。
8.根据权利要求1所述的PLGA-M复合微球的制备方法，其特征在于：步骤三中，得到的PLGA-M复合微球的直径为100~150μm。
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