JP6905520B2 - ハイドロゲルコンポジットデポー製剤 - Google Patents
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Description
a)ヌクレオチドまたはヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤を含み、≦1000μmの最大直径を有する該シリカ粒子を、そのまま、または懸濁液として、
b)シリカゾル
と混合することにより得られ、
i)前記シリカゾルの固形分が5wt%以下であり、
ii)前記シリカハイドロゲルコンポジットが85wt%以下の前記シリカ粒子を含み、そして
iii)前記ハイドロゲルコンポジットが、静置保管時には非流動性でかつ構造的に安定であり、注入によりずり応力が適用される場合にはずり流動化性である
デポー製剤を提供する。
本願の文脈において「ゲル」とは、少なくとも1つの固相と1つの液相との均質な混合物、すなわち、コロイド分散液と解されるべきであり、例えばシリカ自体および/または部分的または完全に加水分解されたシリカなどの固相が連続相であり、例えば水、エタノールおよびシリカ前駆体の残部などの液相がその構造中に均質に分散されている。ゲルは粘弾性でかつ弾性が優勢であり、これは小角振動ずりのもとでのレオロジー測定により示される。弾性が優勢であり、その構造は損失係数(または損失正接)、tanδ=(G''/G’が1未満である場合流れない。弾性率G’および粘性率G''の複合効果は、複素弾性率(または複素せん断弾性率)の形式、G*=G’+iG''で表すこともできる。
本発明、シリカハイドロゲルに包埋されたシリカマイクロ粒子(カプセル化された活性医薬成分を有する)を含む注入可能なシリカ−シリカコンポジットデポーは、マイクロ粒子に基づく薬物送達の典型的で実際的な課題に取り組むものである。ウイルス感染の長期治療において特に重要なものである他の課題、すなわち患者のコンプライアンスや切れ目のない抗ウイルス薬治療の重要性もまた、抗ウイルス療法に使用される任意の他の医薬品よりもより少ない頻度でシリンジから細い針を通してコンポジットを注入することが可能であることから侵襲性の最も少ないものである使いやすくかつすぐに使えるコンポジットを提供することによる本発明に見合ったものである。
本発明の好ましいデポー製剤では、シリカハイドロゲルコンポジットは、注入によりずり応力が適用された後37℃で非流動性で構造的に安定なハイドロゲルである。
図1は、25℃、相対湿度60%でアルミ箔の密封包装したプレフィルドシリンジにおいて3ヵ月保管後のハイドロゲルコンポジットからのエンテカビルの累積放出とシリカの溶出を説明する。
カプセル化されたエンテカビルを有する注入可能なハイドロゲルコンポジットの、シリカマイクロ粒子(MP)および種々のシリカゾル(SS)からの調製
ゾル−ゲル誘導シリカマイクロ粒子(MP)は、TEOS(テトラエチルオルトシリケート=テトラエトキシシラン、シグマ−アルドリッチ)をシリカの前駆体として使用して調製した。7wt−%のカプセル化したエンテカビルを有するシリカマイクロ粒子の調製は、初期ゾル(pH2で、モル比R=H2O/TEOS=3、10または15、HClをpH調整のために用いた)での調製により開始した。TEOSの加水分解は、連続的な混合下、室温(21〜23℃)で25〜30分間行った。次に、シリカゾルをゲル形成を回避するために0℃まで冷却した。シリカゾルおよびエンテカビル溶液(pHはNaOHを用いて9.7〜10.1に調製した)を、加水分解後75〜110分以内に初期ゾル(R3、R10またはR1)およびエンテカビル溶液を、混合したフローが噴霧乾燥機(GEA Mobile Minor)のノズルに達する前に、混合下の別れた容器にまたは円柱管にポンプで送り込むことにより混合した。フローの混合後、全ての製剤について、最終モル比 R=H2O/TEOSは120であり、pHは5.8〜6.0であった(エンテカビル溶液の水のため、モル比は増加した。したがって、最終製剤は、R3−120、R10−120およびR15−120と表した。)。シリカゾルおよびエンテカビル溶液は、ノズルに到達する前に約4〜6分接触した(例えば、R3−120と7%(w/w)エンテカビル(4分)またはR3−120と7%(w/w)エンテカビル(6分))。混合したフローを噴霧乾燥し、カプセル化したエンテカビルを7wt%有するシリカマイクロ粒子とした(噴霧乾燥機のパラメータ;GEAMobile Minor:流入温度:180〜182℃;排出温度:80〜83℃;アスピレータ:80kg/h(Nitrogen);噴霧化圧 1.5Bar、噴霧流11.0kg/h)。
ハイドロゲルコンポジットおよび素シリカマイクロ粒子からのエンテカビルのインビトロ放出とシリカの溶出
カプセル化されたエンテカビル7%(w/w)とR400のシリカゾルを有するハイドロゲルコンポジットR10−120からのエンテカビルの放出(インビトロで)およびシリカの溶解を、20〜30mgのコンポジットを50mlの50mM Tris緩衝溶液(pH7.4、37℃)に浸漬することにより調べた。研究は、シンク(sink)条件、すなわち、c(SiO2)が30ppm未満、すなわち、同じ条件で特定のSiO2の溶解度の20%未満であるc(SiO2)で行われた。アルミホイルで密閉包装したプレフィルドシリンジ(ルアーロックを備えるガラスシリンジ、1ml、Gerresheimer)に保管されたハイドロゲルコンポジットについて、25℃および相対湿度60%で3ヵ月保管後の累積放出率を図1に示す。結果は、エンテカビルの放出率が約0.25%/hであり、これは約17日以内に100%に到達することを示している。これは、皮下、筋肉内および腹腔内投与において、シリカからの放出に関する共通インビボ−インビトロ相関係数が10であることが観察されているため、約170日間、すなわち5〜6ヵ月のインビトロでの放出率を予測する。エンテカビルのバースト(初期の速い放出)放出後、エンテカビルの放出とシリカの溶解は、ほぼ同じ速度で進み、エンテカビルがシリカ内に良好にカプセル化されていることを示す。
噴霧乾燥シリカマイクロ粒子(R10−120と7%(w/w)エンテカビル)の粒子サイズ分布
粒子サイズ分布は、ウェットセルキュベット(レンズ R3(0.5〜175μm);分散剤 エタノール;超音波処理時間 30秒(100%出力);光学密度 15〜20%;測定時間 20秒;撹拌速度 最大(1000))を備えたSympatec(HELOS H2296)を用いるか、またはCUVETTE分散機および0.5/0.9〜175μmのR3レンズを装備したSympatec HELOS H2370を用いて測定した。溶媒としてエタノールを用いてParticles in Liquid(PIL)法を採用した。数ミリグラムの試料を試料バイアルから採取し、約10〜20mlのエタノールの濃縮ストック懸濁液に分散した。CUVETTE分散機のチャンバーをエタノールでみたし、マグネチックスターラー(1000rpm)をキュベッとの底に設置した。参照ベースライン測定はエタノールのみで行った。測定において、適切な試料を体積ピペットでストック懸濁液から採取し、15〜25%の光学濃度を得るためにCUVETTE分離機に入れた。測定を開始する場合、試料を30秒間自動的に超音波処理し、測定開始時に停止した。測定を20秒間続け、粒径分布を生成する。3つの平行試料をストック溶液から採取し、上記方法により分析した。結果を表1にまとめる。
シリンジ内における安定なハイドロゲル構造とずり下でのずり流動化性挙動との両方を示す、注入可能なカプセル化されたエンテカビルを有するシリカマイクロ粒子およびシリカゾルのハイドロゲルコンポジットについてのレオロジー測定試験および注入可能性試験
レオロジー測定は、形状を測定するHPP20TCを備えた平行板を装備した単一回転式レオメータ(ThermoHaake RS 300)で行った(D=20mm)。このシステムは、全ての材料を測定するために使用した。0.3mmのギャップと25℃で0.1000 1/s〜1000 1/sのずり速度を有するCS/CR回転ランプ−プログラムを動的粘性を測定するために使用した。振動検査(損失因子および弾性率および粘性率について)は、25℃で0.4mmのギャップと周波数範囲0.01〜10Hzの周波数掃引により行った。さらに、検査は、振幅掃引プログラムで既に決定した0.002にひずみを設定した制御されたひずみのもとで行った。
細い針注入のためのシリカマイクロ粒子(MP)および種々のシリカゾル(SS)から調製される注入可能なハイドロゲルコンポジットの製造
プラセボ組成物(ハイドロゲルコンポジット)は、実施例1に記載された対応する方法により作製した。プラセボシリカマイクロ中止の製造は、初期ゾル(pH2で、モル比R=H2O/TEOS=10、HClをpH調整のために用いた)調製により開始した。加水分解後、初期シリカゾル(R10)およびエタノール(99%)を、混合したフローが噴霧乾燥機(GEA Mobile Minor)のノズルに達する前に、円柱管にポンプで送り込んだ。シリカゾルおよびエタノールをノズルに到達する前に4分間接触させた。フローの混合後、最終モル比はR=H2O/TEOS=50に対応した(すなわち、最終製剤はR10−50であり;初期R10からR50を得るために水が必要とされるので、同体積のエタノールを使用した)。プラセボ製剤を、シリカマイクロ粒子製剤R10−120+7wt%カプセル化エンテカビルに対して参照材料となるように、すなわちR10−120+7wt%カプセル化エンテカビルについてと同じ溶出(生分解)率を得るために設計した。
シリンジ内における安定なハイドロゲル構造、ずり下でのずり流動性挙動、およびずりおよび回復後の安定なハイドロゲルまたは流動構造の両方を示す、カプセル化されたエンテカビルを有するシリカマイクロ粒子とシリカゾルとから調製される注入可能なハイドロゲルコンポジットに関するレオロジー測定
7wt%のカプセル化されたエンテカビルを有するR3−120シリカマイクロ粒子とシリカマイクロ粒子と混合されるべきシリカゾルとは、実施例1に記載されたように製造した。R=H2O/TEOS(モル比)=400の新鮮な(エージングされていない)シリカゾルが使用され、そのシリカマイクロ粒子の濃度は、R400シリカゾル1ml中に0.5gおよび1.0gであった。R400シリカゾルにおけるシリカマイクロ粒子の混合組成物はなお流動性であるので、それらは、Gerresheimerの1mlルアーロックガラスシリンジに移された。混合組成物は、マイクロ粒子の沈降を回避するために24時間、回転式ミキサーにおいて穏やかな混合下に保持した。混合組成物は、回転式ミキサーにおける24時間のあいだハイドロゲルに変化した。
シリカマイクロ粒子とシリカゾルとの混合組成物(ハイドロゲルコンポジット)からのインビボでのエンテカビルの放出
プレフィルドシリンジにおける、7%(w/w)のエンテカビルを有するR15−120のマイクロスフェアとR400シリカゾルとの混合組成物(ハイドロゲルコンポジット)(最終ハイドロゲルコンポジットに36mg/mlのエンテカビル)は、12匹(6匹の雄と6匹の雌)のビーグル犬に皮下投与された。充填容積1mlの即時使用シリンジを単回用量36mgエンテカビルの薬物動態を調べるために用いた。投与後、動物を91日間追跡した。頸静脈からの血液試料を動物から回収し、投与前、1日目には30分、1時間、2時間、4時間、8時間および24時間、および3日目、5日目、7日目、11日目、15日目、29日目、43日目、57日目、71日目、85日目および91日目に1回エンテカビルの血漿レベルを測定した。イヌK2−EDTA血漿試料はタンパク質沈殿およびリン脂質除去を行うことにより分析のために調製した。凍結血漿試料は、解凍し、室温まで上げられた。Phenomenex Phospholipids Removal Platesを試料の抽出のために使用した。血漿試料をピペッティングする前に、各ウェルを1mlのアセトニトリルで活性化した。アセトニトリルは真空により溶出した。次いで、200μlの血漿試料をウェルに移した。40μlの内部標準溶液(ラミブジン、100ng/ml)を加えた。次に、760μlのアセトニトリルを加え、プレートをパラフィルムで覆った。プレートを水平面で2分間振とうした。試料を真空により溶出し、抽出物を試料回収ウェルプレート内で、窒素の穏やかな気流下、50℃で蒸発乾固した。残渣を、0.1%ギ酸を含むDMSOおよび水の混合物(10:90、v/v)200μlに溶解した。プレートを水平に10分間振とうした。オートサンプラーバイアルのインサートに移した後、試料を微小遠心機において2000rpmで2分間遠心分離した。最後に、試料をHPLC−MS/MSシステムに注入した(10μl)。
カプセル化されたエンテカビルを有するシリカマイクロ粒子とシリカゾルから調製される注入可能なヒドロゲルコンポジットを安定に保つプレフィルドシリンジ
R400シリカゾル1mlにおける7wt%のカプセル化されたエンテカビルを有するシリカマイクロ粒子(R3−100)1.0gの混合組成物と、R400シリカゾルそのものの安定性は、2つの異なる種類のシリンジ系において調べた。形成された注入可能なハイドロゲルコンポジットは、アルミ箔の密封包装したプレフィルドシリンジ(ルアーロックとゴムの別のプランジャストッパーを備えたガラスシリンジ、1ml、ClearJectシリンジ、Gerresheimer Buende GmbH)に(4℃、25℃/60%および40℃/65%)で6ヵ月保管した(一般的な構造(視覚観察)、注入およびエンテカビル放出特性をわずかに変化した)。同じハイドロゲルコンポジットを、アルミ箔の密封包装したプレフィルドプラスチックシリンジ(BD 1ml プラスチックのMonoject(商標) Syringe Tip CapsでシールしたSyringe Luer−Lok(商標)Tip,Coviden IIc)に(40℃/65%)で2ヵ月間保存した場合、ハイドロゲルコンポジットは、シリンジ内で乾燥し、細い針を通して物質を注入することは不可能であった。
−ガラスシリンジ:ClearJect 1mlシリンジ、Gerresheimer Buende GmbH
−プラスチックシリンジ:Plajex(商標) 1mlシリンジ、テルモ
−プラスチックシリンジ:BD 1ml Syringe Luer−Lok(商標)Tip、Monoject(商標) Syringe Tip Caps,Coviden IIc
シリカハイドロゲルは、シリカマイクロ粒子によるヒト白血球活性化を阻害する
ヒト末梢血白血球とシリカマイクロ粒子との相互作用を調べた。シリカプラセボマイクロ粒子は、実施例1および5に記載されたように製造した。末梢血は、健康な成人ドナーから抗凝固剤としてEDTAを用い、静脈穿刺により得た。白血球画分は、デキストラン沈殿(9ml血液中に6%デキストリン1ml)を用いて室温で分離した。白血球の多い血漿層は、0.1%ゼラチンを補足したCa2+およびMg2+不含HBSS−緩衝液(CMF−HBSS)で2回洗浄し、最後に約1mlのCMF−HBSSに再懸濁した。ブルカーチャンバーおよび顕微鏡を用いて白血球濃度を測定した。ルミノール強化化学発光(CL)法を用いて白血球とシリカマイクロ粒子間の反応を調べた。CL応答をVictor2マルチラベルカウンタを用いて、96ウェルブラックプラスチックプレートにおいて37℃で60分間、425nmで測定した。通常、反応混合物は300000個の白血球と0.2mlのゲル−HBSS緩衝液中の0.5mMルミノールとを、シリカマイクロ粒子の有無いずれかで含む。シリカマイクロ粒子は、白血球において明確に用量依存的CL応答を誘導する。最も高い活性化は、シリカマイクロ粒子濃度1〜10mg/mlで見られ、典型的には、活性化の刺激なない同じ細胞のCL応答よりも100〜1000倍高かった。
シリカハイドロゲルがヒト白血球によるシリカマイクロ粒子の取り込みを阻害する
ヒト白血球によるシリカマイクロ粒子の貪食を調べるため、末梢血を健康な成人ボランティアから採取し、白血球を実施例9に記載のように単離した。シリカマイクロ粒子の貪食を測定するために、実施例9に記載されているように製造したマイクロ粒子は、フルオレセインを載せた。フルオレセインは、488nmレーザー光で誘発させた場合、530nmの蛍光を発光する。白血球(300000細胞個)を1.25mg/mlのフルオレセイン搭載シリカマイクロ粒子と0.5mlのゲル−HBSS緩衝液において37℃で60分までインキュベートし、種々の時点で氷浴で試料を素早く冷却して貪食反応を停止させた。試料はFACSCaliburフローサイトメトリーを用いて分析した。多形核白血球画分を、Fcガンマ3型受容体を発現する食細胞白血球を認識する、フィコエリトリン標識抗−CD16モノクローナル抗体の助けをかりてゲートした。CD16陽性細胞のみを貪食について分析した。各試料について、10000個の細胞を回収し、シリカマイクロ粒子中のフルオレセイン由来の蛍光シグナルを分析した。通常、フルオレセインシリカマイクロ粒子との60分間のインキュベーション後、分析した細胞の40%超がマイクロ粒子を結合していた。
当然のことながら、本発明のコンポジットおよび方法は、様々な実施形態で具体化することが可能であり、本明細書に開示されているのはそのうちの数例のみに過ぎないことが理解されるだろう。例えば、コンポジットおよび方法の実施形態がそれぞれに、対応する方法およびコンポジットを有することは当業者にとって明らかである。この分野の当業者にとって、他の実施形態が存在し、そして本発明の意図から逸脱することがないことは明らかである。ゆえに、記載された実施形態は、例示的であって、限定的であると解釈されるべきではない。
Claims (15)
- ヌクレオチドまたはヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤を組み込んだ生分解性シリカハイドロゲルコンポジットを含むデポー製剤であって、該シリカハイドロゲルコンポジットが、
a)0.5μm〜100μmの直径を有するマイクロ粒子であり、1μm未満の直径を有するシリカ粒子の体積分率が3%未満であり、かつヌクレオチドまたはヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤を含むシリカ粒子を、そのまま、または懸濁液として、
b)シリカゾル
と混合することにより得られ、
i)前記シリカゾルの固形分が5wt%以下であり、
ii)前記シリカハイドロゲルコンポジットが85wt%以下の前記シリカ粒子を含み、そして
iii)前記ハイドロゲルコンポジットが、静置保管時には非流動性でかつ構造的に安定であり、注入によりずり応力が適用される場合にはずり流動化性である
デポー製剤。 - シリカハイドロゲルコンポジットが、注入によりずり応力が適用された後37℃で非流動性で構造的に安定なハイドロゲルである請求項1記載のデポー製剤。
- シリカゾルが、3wt%以下、または2wt%以下、または1wt%以下の固形分を有することを特徴とする請求項1または2記載のデポー製剤。
- シリカ粒子が、0.1〜70wt%、または0.3〜50wt%、または1〜15wt%の組み込まれたヌクレオチドまたはヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤を含むことを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載のデポー製剤。
- シリカ粒子が、0.5μm〜30μm、または0.5μm〜20μmの直径を有するマイクロ粒子であることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載のデポー製剤。
- 1μm未満の直径を有するシリカ粒子の体積分率が2vol%未満、または1vol%未満であることを特徴とする請求項5記載のデポー製剤。
- ハイドロゲルコンポジットが、80wt%以下、または10〜80wt%、または20〜60wt%のシリカ粒子を含むことを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載のデポー製剤。
- コンポジットの固形分が、10wt%〜75wt%、または15wt%〜60wt%、または25wt%〜55wt%であることを特徴とする請求項1〜7のいずれか1項に記載のデポー製剤。
- 線形粘弾性領域において小角振動ずりのもとで測定される複素弾性率が、2400kPa未満、または1200kPa未満、または600kPa未満である、および/または
損失係数、すなわち粘性率/弾性率が1未満、または0.8未満、または0.6未満である、および/または
粘度が、10〜50s-1のずり速度で測定されて10〜50Pasであり、200〜210s-1のずり速度で測定されて0.4〜1.5Pasであり、600〜610s-1のずり速度で測定されて0.1〜0.4Pasである
ことを特徴とする請求項1〜8のいずれか1項に記載のデポー製剤。 - シリカ粒子が、噴霧乾燥、シングルエマルジョン、ダブルエマルジョン、重合、コアセルベーション相分離および溶媒抽出法から選択される方法で得られることを特徴とする請求項1〜9のいずれか1項に記載のデポー製剤。
- ヌクレオチドまたはヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤が、
ジデオキシヌクレオシド、および/または
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、テノホビル、アデホビル、アプリシタビン、エルブシタビン、アムドキソビルおよびラシビル
からなる群より選択されることを特徴とする請求項1〜10のいずれか1項に記載のデポー製剤。 - ヌクレオチドまたはヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤がエンテカビルであることを特徴とする請求項11記載のデポー製剤。
- ヌクレオチドまたはヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤が、デオキシグアノシンアナログであることを特徴とする請求項1〜12のいずれか1項に記載のデポー製剤。
- 注入可能な製剤および移植可能な製剤からなる群より選択されることを特徴とする請求項1〜13のいずれか1項に記載のデポー製剤。
- B型肝炎およびHIV感染からなる感染症の群より選択される慢性ウイルス感染の治療および慢性ウイルス再感染の予防における使用のための請求項1〜14のいずれか1項に記載のデポー製剤。
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