CN108367076B - 水凝胶复合材料药性持久制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药性持久制剂，其包含引入核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂的可生物降解的二氧化硅水凝胶复合材料，其中所述二氧化硅水凝胶复合材料可通过混合二氧化硅颗粒本身或作为悬浮液的二氧化硅颗粒与二氧化硅溶胶获得，所述二氧化硅颗粒包含所述核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂并具有≤1000µm的最大直径，其中水凝胶复合材料在静止下存放时为非流动的并且结构稳定和在通过注射施加剪应力时剪切稀化。本发明还涉及药性持久制剂用于治疗慢性病毒感染和预防慢性病毒再感染的用途。本发明进一步涉及包含所述药性持久制剂的预充式注射器。

Description

水凝胶复合材料药性持久制剂
发明领域
本发明涉及一种药性持久制剂，其包含引入核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂的可生物降解的二氧化硅水凝胶的药性持久制剂，并且该药性持久制剂可实行药物递送。本发明还涉及一种包含所述药性持久制剂的预充式注射器。
发明背景
在本文中用于阐明本发明背景的公开文件和其他资料，特别是在提供关于实践的补充细节的案例，被引入作为参考。
一些病毒感染是主要的全球公共健康问题。一些病毒造成慢性感染，并且未治疗的慢性感染的载体提高了发展长期并发症的危险，例如肝衰竭或癌症。据估计，每年超过1百万慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者死于由所述感染导致的肝脏并发症。干扰素和抗病毒核苷酸和核苷类似物用于治愈或抑制病毒的复制活动从而保持感染非活性并阻止并发症发展。最常见的治疗选项包括每日口服自给药或每日注射（或几次每周注射）。由于长期或甚至终身药物治疗，每日自给药需要患者强有力的承诺。从患者依从性角度，这也是一个挑战，因为任何较长的治疗间歇都促进抗病毒药物的耐药性，并且当抗病毒抑制效果失去时可能发生复发。因此，还没有满足对治疗病毒感染的长期药物持久制剂，特别是微创性的，例如具有相对长给药间隔的可注射制剂的需要。
二氧化硅凝胶已经广泛地用作可控药物递送的载体材料，并且它们可以加工成不同的剂型，并且所述剂型可以组合以获得具有特定性能的二氧化硅-二氧化硅复合材料。含有包囊药物的溶胶-凝胶衍生的二氧化硅微粒可以与二氧化硅溶胶组合以形成可注射的水凝胶药性持久复合材料用于可控递送抗病毒药物。
Jokinen et al.的WO 2014/207304公开了由含有包囊剂的喷雾干燥的二氧化硅微粒和二氧化硅溶胶形成的剪切稀化的合并的水凝胶组合物。
KR20120138908公开了含恩替卡韦的微球和其制备方法。
WO2015020240公开了恩替卡韦微球和用于肠胃外给药的含恩替卡韦的药物组合物。
近期，由Genentech/Roche开发并推出用于每周一次注射治疗慢性HBV感染的聚乙二醇化的α干扰素。然而，干扰素治疗与频繁的全身性副反应相关联，并且其不能给予具有代偿失调的肝脏功能的患者。
发明目的和概述
本发明的一个目的是提供包含引入核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂的可生物降解的二氧化硅水凝胶复合材料的药性持久制剂。
本发明的另一目的为提供用于治疗的药性持久制剂。
本发明提供一种药性持久制剂，其包含引入核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂的可生物降解的二氧化硅水凝胶复合材料，其中所述二氧化硅水凝胶复合材料可通过混合如下物质获得：
a) 二氧化硅颗粒本身或作为悬浮液的二氧化硅颗粒，所述二氧化硅颗粒包含所述核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂并具有≤ 1 000 µm的最大直径，和
b) 二氧化硅溶胶
其中
i) 所述二氧化硅溶胶具有≤ 5 wt-%的固含量，
ii) 所述二氧化硅水凝胶复合材料包含最高达85 wt-%的所述二氧化硅颗粒，和
iii) 所述水凝胶复合材料在静止存放时为非流动的和结构稳定的，并且在通过注射施加剪切应力时剪切稀化。
本发明还提供用于治疗慢性病毒感染和预防慢性病毒再感染的药性持久制剂。
本发明进一步提供包含所述药性持久制剂的预充式注射器。
附图的简要描述
图1示例恩替卡韦的累积释放和来自水凝胶复合材料的二氧化硅的溶解。
图2示例水凝胶复合材料的平均复数模量(G*)随存放时间的变化。
图3示例通过水凝胶复合材料在不同剪切速率下的动态粘度示出的剪切稀化性质。
图4示例通过损耗因数(tan δ = G’’/G’)示出的注射之前的水凝胶复合材料的结构。
图5示例通过损耗因数(tan δ = G’’/G’)示出的注射之后水凝胶复合材料的结构。
图6示例给予水凝胶复合材料中的恩替卡韦的比格雄犬中的血浆恩替卡韦浓度。
图7示例给予水凝胶复合材料中的恩替卡韦的比格雌犬中的血浆恩替卡韦浓度。
发明的详细描述
发明人已经出乎预料地证实将核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂引入二氧化硅微粒并嵌入二氧化硅凝胶中会导致获得显著地表现为用于递送核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂至需要其的患者的可注射的药性持久制剂的二氧化硅水凝胶复合材料。
可以通过很多不同的方法制备微粒。微粒（通常为球形颗粒，微粒）典型地为直径在微米范围内的小颗粒（典型地1 μm至1000 μm）。存在一些常规用于制备或制造具有可控颗粒尺寸分布的微粒的直接技术，例如喷雾干燥（通常随后进行在旋风分离器中的微粒的离心分离）、单溶剂、复溶剂、聚合、凝聚相分离和溶剂萃取方法。通过使用这些技术小体积分数的亚微米颗粒（通常0.5-1.0 μm）可以包含在所得产品中，但它们的比例通常非常低，通常低于1 vol-%。因此，它们的效果，例如在可控释放微粒制剂中，是小的。还可能通过铸造或通过压碎较大结构成微粒制备微粒，但在这种情况下所得颗粒的尺寸和形式可能有一定变化，并需要附加制备步骤，例如转鼓和颗粒筛选。
二氧化硅-二氧化硅复合材料的二氧化硅微粒在可控的药物释放中起一定作用，并且水凝胶结构确保所得复合材料的稳定性和注射能力。尽管在静止时稳定，例如存放在预充式注射器中，但水凝胶复合材料结构松散从而在通过细针由即用型注射器注射水凝胶复合材料时剪切稀化。这个性能的组合提供了病毒感染的微创性的长期治疗。
术语
在本申请的上下文中，凝胶应该理解为至少一种固相和至少一种液相的均匀混合物，即胶态分散体，其中一种或多种固相，例如二氧化硅本身和/或部分或完全水解的二氧化硅，为连续相，和一种或多种液相，例如水、乙醇和二氧化硅前体的残余物，均匀分散在该结构中。所述凝胶为粘弹性的，并且弹性占主导，其由在小角度振荡剪切下的流变性测量表示。当损耗因数（或损耗角正切值）tan δ = (G’’/G’)小于1时，弹性占主导并且该结构为非流动的。弹性模量G’和粘性模量G’’的组合效果也可以复数模量（或复数剪切模量）G*=G’ +iG’’的形式表达。
水凝胶应该理解为凝胶，其中液相为水或水基的，含多于50重量-% (wt-%)水。典型地，水凝胶的液相包含> 65 % wt-%，更典型地> 90 wt-%和最典型地> 95 wt-%水。所述液相可以另外包含其他液体，典型地有机溶剂，例如乙醇。典型地，此类溶剂（例如乙醇）的浓度为< 10 wt-%，更典型地< 3 wt-%和最典型地< 1 wt-%。在本发明的上下文中，本发明的复合材料被认为是水凝胶，因为其满足水凝胶的基本标准。因此，当涉及本发明的水凝胶复合材料时，这个涉及内容等同于是指本发明的复合材料。在本发明的上下文中，本发明的二氧化硅水凝胶复合材料优选包含20至80 wt-%，更优选30至70 wt-%和最优选40至60wt-%的水。
溶胶应该理解为至少一种液相和至少一种固相的均匀混合物，即胶态分散体，其中一种或多种液相，例如水、乙醇和二氧化硅前体残余物，为连续相，所述一种或多种固相，例如二氧化硅胶粒和/或部分或完全水解的二氧化硅和/或所述颗粒的聚集体均匀地分散在所述液相中，其特征在于溶胶具有清澈流体的性质并且液相占主导。悬浮液也可以称为溶胶，特别是如果固体颗粒为胶体，直径小于1 µm。在本发明的上下文中，然而，术语溶胶是指其中固体颗粒为< 50 nm的胶态分散体，术语悬浮液是指其中固体颗粒为> 50 nm的分散体。
本申请上下文中的可注射的凝胶或水凝胶为组合物的流变性质。在注射之前，例如随着存放在注射器中和/或铝箔中在< 37℃的温度下例如在室温(在20–25℃)或在冷藏温度(在3-6℃)下，组合物为凝胶，即弹性模量（在小角度振荡剪切下测量）G’大于粘性模量G’’，并且损耗因数tan δ = (G’’/G’)小于1。尽管水凝胶复合材料结构为凝胶样结构并且复合材料结构在静止存放时保持稳定和非流动的，但凝胶结构如此松散以致于其在通过例如使用25G针(0.50 mm x 25 mm)施加剪切应力（例如以通过注射器针进行注射的形式）时剪切稀化。
在本发明的上下文中，可注射的是指可通过外科给药设备例如针、导管或这些的组合给药。
在本申请的上下文中，剪切稀化为组合物的流变性质。无论何时改变此类组合物的剪切应力或剪切速率，组合物都逐渐地移向其新平衡状态，并且在较低剪切速率下，剪切稀化组合物更粘稠，在较高剪切速率下，其较不粘稠。因此，剪切稀化是指其中流体粘度（即流体流动阻力的量度）随着剪切速率提高而降低的效果。
本申请中涉及的药性持久制剂定义为持续作用药物（活性剂）制剂的给药，其允许缓慢释放和逐渐吸收，从而所述活性剂能够在体内较长时间起作用并释放，即几天至几个月。药性持久制剂为肠胃外给药，通过皮下、肌肉内、腹膜或经眼植入或注射给药。
术语二氧化硅是指优选通过溶胶-凝胶工艺制备的无定形SiO2。溶胶-凝胶衍生的二氧化硅是指通过溶胶-凝胶工艺制备的二氧化硅，其中所述二氧化硅由液相前体（例如醇盐、烷基醇盐、氨基醇盐或无机硅酸盐溶液）制备，其通过水解和缩合反应形成转化成凝胶或形成稳定溶胶的溶胶。在稳定二氧化硅溶胶中的液体可以蒸发，其导致形成典型地由硅胶颗粒构成的粉末。所得凝胶/颗粒可以任选老化、干燥和热处理，如果热处理的话，优选低于700℃。在低于700℃下制备的溶胶-凝胶衍生的二氧化硅通常为无定形的。如果凝胶包含生物活性剂，例如药物和活性药物成分，则典型地省略热处理。然后，典型地所形成的凝胶仅老化（典型地在≤ 40℃下）和干燥（典型地在≤ 40℃下）。溶胶可以在赋形的模具中成为凝胶。所述溶胶-凝胶衍生的二氧化硅还可以通过加工成不同的形态制备，所述加工通过同时凝胶化、老化、干燥和赋形，例如通过喷雾干燥成微粒、通过浸涂/流涂(drain coating)/旋涂成膜、通过挤出成整块结构或通过纺织成纤维进行。
术语二氧化硅溶胶是指悬浮液，即液体（连续相）和固相（分散相）的混合物，其中固相由二氧化硅颗粒和/或聚集二氧化硅颗粒构成，其中所述二氧化硅颗粒和/或聚集体的粒度典型地低于1 µm，即二氧化硅颗粒和/或颗粒聚集体为胶态的。二氧化硅溶胶常规地由醇盐或无机硅酸盐制备，所述醇盐或无机硅酸盐通过水解形成部分水解的二氧化硅物质或完全水解的硅酸。液相典型地由水及水解和缩合产物例如乙醇构成。含SiOH的物质的随后的缩合反应导致形成具有增加量的硅氧烷键的较大的二氧化硅物质。这些物质形成纳米尺寸的胶态颗粒和/或颗粒聚集体。取决于条件，二氧化硅溶胶保持为稳定的胶态悬浮液或其转化成凝胶。
术语生物降解是指侵蚀，即基质材料（例如本体中的二氧化硅）的逐渐降解。降解优选通过本体流体中的溶解发生。
被包囊剂应该理解为在溶胶-凝胶衍生的二氧化硅材料内的药物、活性药物成分(API)和其他功能性、治疗性和生物活性试剂。
核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂是指一类用于治疗HIV感染或AIDS和乙型肝炎的抗逆转录病毒药物。RTI抑制逆转录酶活性，所述逆转录酶为复制HIV和其他逆转录酶病毒所需的病毒DNA聚合酶。在5’位磷酸化的核苷类似物通常称为核苷类似物。
凝胶点应该理解为是指当流动的溶胶转化成为粘弹性且弹性占主导的凝胶时的时间点，其由在小角度振荡剪切下的流变测试表示，其中弹性模量G’大于粘性模量并且损耗因数小于1。粘弹性通常采用流变仪（用于测定变形、剪切应力和时间之间的相关性的测量装置）通过振荡剪切测量，其中剪切应力小（小角度变形）。通过复数模量(G*)描述小振荡剪切中的总阻力。复数模量（或复数剪切模量）包括两部分(G*=G’ + iG’’)：1）弹性模量，也称为储能模量G’，其描述材料具有一定弹性这是固体材料的特征，即凝胶系统由振荡运动获得能量，只要运动不破坏凝胶结构。这个能量存放在样品中并描述为弹性模量；2）粘性模量，也称为损耗模量G’’，其描述流动性质，即一个系统，例如二氧化硅溶胶，其在振荡剪切中在该溶胶的成分之间产生描述作为粘性耗散损失的这部分能量的运动。在G*=G’时，材料称为有弹性的，在G*=G’’时，材料称为有粘性的。在凝胶点，弹性模量G’变得大于粘性模量G’’。在G’ > G’’时，粘弹性材料称为半固体，相应地当G’’ > G时，粘弹性材料称为半液体。弹性和粘性模量的数量级取决于剪切应力，其取决于所施加的应变（小角度变形）和（振荡剪切的）频率。通过确保特定测量系统的充足信号进行测量，即常规地在恒定频率下完成应变扫描以找到合适的信号和流变系统的线性粘弹性区域，并然后伴随变化的频率在恒定应变下完成实际测量。变化的频率提供变化的弹性和粘性模量，并且测量示出固相或液相是否占主导。如果周围条件没有显著变化，则凝胶点之后弹性模量快速增加也是典型的，例如对于在室温附近由酸性溶胶形成的凝胶（例如对于在pH=2下转化成凝胶的R15溶胶（R=水对醇盐的摩尔比））而言，凝胶点之后几分钟之内G’的100–700倍增加是典型的。对于较大R值，例如R150和R400，即使在凝胶点之后弹性模量G’也保持在低水平，并且G’的增加不快，其能够具有保持用细针可注射的凝胶结构。以在定义的凝胶点之后的凝胶形式，固态占主导，但所述系统还含有变化量的液体，并且该材料在干燥之前典型地为软质的和粘弹性的，如果粗放式(extensively)干燥的话，则变硬和变脆。以溶胶的形式，液态占主导，但该系统含有变化量的一种或多种固相并且该系统仍然为流动的。在凝胶点之前，观察到动态粘度和弹性模量的迅速增加是典型的，随着结构发展，其在凝胶点之后继续升高。在本发明的上下文中，在获得本发明的可注射凝胶之前已经达到了本发明复合材料的凝胶点。
在静止存放时非流动的和结构稳定的是指由二氧化硅水凝胶中的二氧化硅颗粒构成的稳定的复合材料水凝胶结构。稳定性通过在小角度振荡剪切下的流变测量由大于粘性模量的弹性模量G’和小于1的损耗因数表示。当弹性模量大于粘性模量并且损耗因数小于1时，结构为非流动的。所述非流动的结构通过阻止二氧化硅颗粒相分离而确保复合材料水凝胶结构的稳定性。换言之，二氧化硅颗粒嵌入二氧化硅水凝胶中并且它们不会例如沉淀或分开在容器（例如注射器）底部，其中水凝胶复合材料典型地存放在≤ 25℃的温度下。尽管复合材料水凝胶结构在静止存放例如在预充式即用型注射器中时为非流动的，但该结构如此松散以致于其剪切稀化，因此随着剪切应力通过注射施加在水凝胶复合材料上，可通过细针注射。
发明特征
本发明，包含嵌入二氧化硅水凝胶中的二氧化硅微粒（含有包囊的活性药物成分）的可注射的药性持久的二氧化硅-二氧化硅复合材料，提出了微粒基药物递送的典型的实践挑战。其他挑战，其在病毒感染的长期治疗中特别重要，即患者依从性和未损伤的抗病毒药物治疗的重要性，也由本发明通过提供易于使用和即用型复合材料得到满足，所述复合材料由于能够通过细针由注射器没有在抗病毒治疗中使用的任何其他药物产品频繁地注射复合材料而是微创的。
微粒（典型尺寸为1 μm至1000 μm）如此大以致于例如作为连续相的具有水基溶液的典型的微粒悬浮液相对快速地失去稳定。胶粒（尺寸1-1000 nm）受到布朗运动影响并且其相对易于形成稳定悬浮液，但对微粒的影响是可忽略的。相分离典型地由于微粒沉降而发生，或如果微粒密度显著低于液体，则他们可能也漂浮至表面上。分离速率取决于很多因素；微粒尺寸、微粒和连续相（液体）密度、液体中的微粒浓度和连续相的动态粘度。水基悬浮液中的接近1 μm粒度的典型的聚合物或陶瓷微粒在几天至几周内分离，并且当粒度大于10 μm时，分离在几分钟至几天内发生，取决于微粒之间的密度差异和连续相（液体）的粘度。因此，难于形成具有常规水基溶液如盐水或缓冲液的持续时间长的稳定的微粒悬浮液。常规方法是提高连续相（液体）的粘度以延迟分离。然而，即使粘度提高，但当连续相为液体（其总是或多或少地流动）时，总是存在长期存放时分离的风险。如果期望长期存放，则这是需要考虑的重要任务并且这是药物制剂通常需要的。
技术人员也能够设计其中微粒和液体在给药之前短时间内合并的系统，但这不是期望的选择，因为存在与在给药之前混合各组分相关的风险。在安全性和注射能力方面，微粒在液体中的良好混合是非常重要的。如果悬浮液没有良好混合和足够稳定，则悬浮液的正确剂量和注射能力都存在风险。
由于本发明特定地设计成微创给药，因此药性持久的水凝胶复合材料设计成即用型制剂。使用连续相形式的水凝胶（二氧化硅微粒嵌入水凝胶中）代替液体确保了长期复合材料稳定性、注射能力和正确剂量。然而，这伴随了另一挑战。水凝胶复合材料必须保持其在静止下（在存放条件下）为非流动的凝胶结构以确保稳定性，但其必须同时是可注射的，例如技术人员必须能够通过细针由注射器注射水凝胶复合材料。这意味着当例如通过注射施加剪切应力时，水凝胶复合材料必须为剪切稀化（在流变仪中以旋转测量模式，动态粘度（采用SI-单位Pa）随着剪切速率增加而降低）。因此，本发明引入在静止下非流动的二氧化硅-二氧化硅水凝胶复合材料，但当施加剪切应力时剪切稀化并流动。这可能是由于足够松散的水凝胶结构，其在4-25℃的存放温度下保持稳定的非流动的凝胶结构6-24个月，但其易于通过针，如25G针（针内径为0.50 mm）注射。25G针在皮下和肌肉内给药中是微创的，其对于核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂（例如恩替卡韦）是主要的给药途径。
形成稳定和非流动的水凝胶结构的二氧化硅微粒和二氧化硅溶胶的合并的组合物（其在静止下例如在预充式注射器中保持稳定）为剪切稀化的，并且在37℃下在剪切（例如由于通过细针注射）和短恢复时间之后，合并的组合物再次转化成稳定和非流动的水凝胶或转化成高粘度但缓慢流动的剂型。由于在水凝胶内在一个三维实体中保持二氧化硅微粒紧密地在一起的结构，优选的稳定的和非流动的水凝胶结构提供更好地降低突释（初始快速释放）的能力。
识别外来材料例如微观颗粒并通过吞噬白血球从组织排除。典型地，所述识别还涉及炎症反应，其对于用于例如药物的皮下给药的可控药物释放系统是不期望的。二氧化硅微粒，其嵌入二氧化硅水凝胶中，比单独的二氧化硅微粒更难以被人类白血球识别，即二氧化硅水凝胶抑制由二氧化硅微粒诱发的人类白血球活化。因此，当局部注射在组织中时，由二氧化硅微粒和二氧化硅溶胶制备的合并的水凝胶组合物对二氧化硅药性持久制剂的耐受性和安全性具有正面影响。
在本发明的二氧化硅-二氧化硅水凝胶复合材料中还存在另一益处，其基于二氧化硅的低溶解度。无定形二氧化硅作为本发明的溶胶-凝胶衍生的二氧化硅微粒和二氧化硅水凝胶，具有在中性水中并因此也在模拟体液中和在体液中的130-150 ppm (mg/l)溶解度（并且在例如pH 5下仅高约10-20 %）。这意味着二氧化硅微粒仅以可忽略的量溶解在水凝胶的水相中。这意味着存在于系统中的任何水相都快速地被二氧化硅饱和并停止二氧化硅溶解。由于包囊的活性药物成分(API)例如恩替卡韦的包囊效能在本发明的二氧化硅微粒中是良好的，即恩替卡韦的释放主要基于溶解（通过在水相中溶解而降解），这意味着API没有从二氧化硅微粒释放至二氧化硅水凝胶的水相中，例如在存放期间。API的可忽略的释放进一步地由水不以游离相而作为具有限制移动性的液相的分散体结构（水凝胶）的一部分存在的事实支持。这确保二氧化硅微粒控制组织中API的释放，其中体液流动并因此低溶解度不是问题，二氧化硅水凝胶的主要任务是确保长期稳定性和易于使用和微创性。
在本发明中，连续工艺或流动工艺和连续反应器（也称为流动反应器），特别是在管式反应器中的连续工艺在赋形（例如喷雾干燥）之前使用，以更好地控制二氧化硅加工和活性药物成分(API)（例如核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂）的包囊至二氧化硅中。在典型的情况下，将二氧化硅溶胶和待包囊的API（溶解或分散在液体中，典型地具有经调整的pH的水中或乙醇-水溶液中）作为单独的流体泵送至其中两股流体合并的反应器中。还可能是二氧化硅前体（典型地烷氧基硅烷，例如四乙氧基硅烷（也称为原硅酸四乙酯TEOS）或无机硅酸盐溶液）和API以一股流体泵送和具有经调整的pH的水以另一股流体泵送。流体组合物取决于API性质调整以确保API的稳定性和良好的包囊。连续反应器可以为连续搅拌的釜式反应器(CSTR)，例如具有独立搅拌或带有恒定流入和流出的搅拌器系统的烧杯等或没有混合的管式反应器（即具有层流（无横向混合的流体）的推流反应器(PFR)）等或具有混合的管式反应器（该混合可以通过形成湍流（具有垂直于流动方向的逆流的流体），例如旋涡，或通过管式反应器中整合的分开的混合元件而发生）。连续反应器的使用能够比非连续反应器（例如间歇式反应器(BR)）更好地调节二氧化硅前体和二氧化硅物质的不同的反应和聚集速率。在BR中，全部反应都典型地在搅拌下发生而在期望的反应发生之前没有进料（流入和流出）。在本发明的典型的情况下，连续管式反应器用于确保二氧化硅溶胶和API之间的接触时间保持恒定并足够短以确保在赋形之前的API溶解度和/或二氧化硅物质的期望的反应和聚集程度。赋形工艺花费时间，并且如果具有一个pH的二氧化硅溶胶和具有另一pH的API溶液在间歇式反应器中混合并然后泵送至赋形工艺例如喷雾干燥中，则二氧化硅溶胶和API之间的接触时间在该批处理内变化。如果喷雾干燥工艺花费30分钟，则采用比最后微粒短30分钟的二氧化硅溶胶和API之间的接触时间形成第一喷雾干燥微粒。任何物质的溶解度都典型地为pH依赖性的，并且接触时间还影响整个系统的稳定性，因为二氧化硅溶胶中的二氧化硅物质随时间反应和聚集。二氧化硅溶胶的最佳pH（例如关于赋形之后的二氧化硅剂型的期望的生物降解速率）和API的最佳pH通常彼此不同，并且连续反应器提供一个选项以更好地匹配这些性质从而获得良好包囊和包囊API的期望的释放特征。
在注射器中存放根据本发明的药性持久制剂以保持可注射水凝胶复合材料稳定。优选的注射器阻止水凝胶复合材料蒸气泄漏（提供高湿气屏障），其确保水凝胶复合材料在存放期间稳定的注射能力和释放性能。根据本发明的注射器可以由玻璃、塑料或复合材料，优选玻璃制成。
优选的实施方案
在本发明的优选的药性持久制剂中，二氧化硅水凝胶复合材料在通过注射施加剪切应力之后在37℃下为非流动的和结构稳定的水凝胶。
在本发明的优选的药性持久制剂中，所述二氧化硅溶胶具有≤ 3 wt-%，优选≤ 2wt-%和最优选≤ 1 wt-%的固含量。
在本发明的优选的药性持久制剂中，所述二氧化硅颗粒包含0.1至70 wt-%，优选0.3至50 wt-%，并最优选1至15 wt-%的引入的核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂。
典型地，本发明的二氧化硅颗粒为具有0.5 µm至300 µm，优选0.5 µm至100 µm，更优选0.5 µm至30 µm和最优选0.5 µm至20 µm的直径的微粒。具有直径< 1 µm的二氧化硅颗粒的体积分数典型地为< 3 %，优选< 2 %和最优选< 1 vol-%。
本发明的药性持久制剂的水凝胶复合材料典型地包含最高达80 wt-%，优选10至80 wt-%，最优选20至60 wt-%的二氧化硅颗粒。
本发明的药性持久制剂的复合材料固含量典型地为10 wt-%至75 wt-%，优选15wt-%至60 wt-%并最优选25 wt-%至55 wt-%。
在线性粘弹性区域中在小角度振荡剪切下测量的本发明的药性持久制剂的复数模量为< 2400 kPa，优选< 1200 kPa和最优选< 600 kPa。
本发明的药性持久制剂的损耗因数，即粘性模量/弹性模量典型地为< 1，优选<0.8和最优选< 0.6。
本发明的药性持久制剂的测得粘度典型地取决于所使用的剪切速率。粘度典型地为：采用10–50 s-1的剪切速率测得的10–50 Pas，采用200–210 s-1的剪切速率测得的0.4–1.5 Pas和采用600–610 s-1的剪切速率测得的0.1–0.4 Pas。
所述药性持久制剂的二氧化硅颗粒可以包含多于一种核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂。
本发明的药性持久制剂的二氧化硅颗粒可以采用不同的工艺获得。所使用的工艺典型地选自喷雾干燥、单乳剂、复乳剂、聚合、凝聚相分离和溶剂萃取方法，优选喷雾干燥，最优选采用通过旋风分离器进行的连续颗粒分离的喷雾干燥。
本发明的药性持久制剂的二氧化硅颗粒可以选自通过喷雾干燥获得的二氧化硅颗粒本身、二氧化硅纤维片段和模塑或铸造的二氧化硅整料本身或碎块。
在管式反应器内用连续工艺将包含在本发明的药性持久制剂的二氧化硅颗粒中的核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂典型地引入二氧化硅颗粒中，其中所述核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂和二氧化硅溶胶作为单独的流体连续进料至所述反应器中并在其中合并，然后将其连续引出所述管式反应器并进料至采用通过旋风分离器进行的连续颗粒分离的连续喷雾干燥工艺中。
在本发明的一些实施方案中，包含在本发明的药性持久制剂的二氧化硅颗粒中的核苷类似物逆转录酶抑制剂选自双脱氧核苷类。
在本发明的一些实施方案中，包含在本发明的药性持久制剂的二氧化硅颗粒中的核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂选自齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、替诺福韦、阿德福韦、阿立他滨(apricitabine)、艾夫他滨(elvucitabine)、氨多索韦(amdoxovir)和racivir，优选恩替卡韦。
在本发明的一些实施方案中，包含在本发明的药性持久制剂的二氧化硅颗粒中的核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂为脱氧鸟苷类似物，优选选自羟甲基(亚甲基环戊基)嘌呤和嘧啶。
本发明的药性持久制剂典型地选自可注射制剂和可植入制剂，优选可注射的。
对于给药，本发明的药性持久制剂典型地选自肠胃外给药，优选皮下、肌肉内、腹膜和经眼给药。
对于给药，本发明的药性持久制剂典型地每周一次至每年一次，优选每月一次至每六个月一次，更优选每隔一个月一次至三个月一次，最优选每三个月一次。
对于给药，本发明的药性持久制剂典型地为0.1 mg至200 mg，优选20 mg至160mg，更优选30 mg至120 mg和最优选40 mg至100 mg的核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂的药性持久剂量。
本发明的药性持久制剂的用途典型地用于治疗慢性病毒感染并预防慢性病毒再感染。优选地，本发明的药性持久制剂用于病毒感染的用途选自乙型肝炎和HIV感染，最优选选自乙型肝炎感染。最优选地，用于治疗慢性病毒感染并预防慢性病毒再感染的药性持久制剂包含恩替卡韦。
在本发明的优选预充式注射器中，包含所述药性持久制剂的注射器在70℃下在存放2周之后的重量损失低于初始重量的10 wt-%，优选低于5 wt-%，更优选低于3 wt-%。
附图
图1示例在25℃和60 %的相对湿度下在密封铝箔包装中的预充式注射器中存放3个月之后恩替卡韦的累积释放和来自水凝胶复合材料的二氧化硅的溶解。
图2示例水凝胶复合材料的平均复数模量(G*)随存放(25℃/60 %)时间的变化。
图3示例对于由二氧化硅微粒R10-120 MP（含7 % (w/w)载荷的恩替卡韦）和二氧化硅溶胶R400（在1 ml的R400溶胶中的1 g的R10-120 MP）（在铝箔中密封的注射器中在25℃和60 %相对湿度下，A = 新鲜(= 0个月), B = 存放3个月和C = 存放6个月）形成的水凝胶复合材料，随剪切速率变化的动态粘度。
图4示例由在模拟注射之前注射器中结构的1 ml的R400二氧化硅溶胶中的0.5 g和1.0 g二氧化硅微粒制备的合并的水凝胶组合物的损耗因数(tan δ = G’’/G’)。
图5示例由在模拟注射之后结构的应力（恒定剪切）之后的1 ml的R400二氧化硅溶胶中的0.5 g和1.0 g二氧化硅微粒制备的合并的水凝胶组合物的损耗因数(tan δ = G’’/G’)。
图6示例在给予了R15-120微粒和R400二氧化硅溶胶的水凝胶复合材料中的36 mg恩替卡韦的6只比格雄犬中各血浆恩替卡韦浓度(ng/ml)随时间(h)变化。
图7示例在给予了R15-120微粒和R400二氧化硅溶胶的水凝胶复合材料中的36 mg恩替卡韦的6只比格雌犬中各血浆恩替卡韦浓度(ng/ml)随时间(h)变化。
实施例
以下实验部分通过提供实施例示例本发明。
实施例1
由二氧化硅微粒(MP)和不同的二氧化硅溶胶(SS)制备具有包囊恩替卡韦的可注射水凝胶复合材料
使用TEOS （原硅酸四乙酯=四乙氧基硅烷，Sigma - Aldrich）作为二氧化硅前体制备溶胶-凝胶衍生的二氧化硅微粒(MP)。通过在pH 2下（HCl用于调节pH）制备初始溶胶（摩尔比R = H2O/TEOS=3、10或15）起始具有7 wt-%包囊恩替卡韦的二氧化硅微粒的制备。TEOS的水解在连续混合下在室温下（在21–23℃下）进行25-30 min 。接下来，将二氧化硅溶胶冷却至0℃从而避免凝胶形成。通过在混合下泵送初始溶胶(R3、R10或R15)和恩替卡韦溶液至分开的容器中或在合并的流体到达喷雾干燥器(Büchi, B-191 and GEA MobileMinor)的喷嘴之前泵送至柱形管中，在水解之后在75-110 min内合并二氧化硅溶胶和恩替卡韦溶液（其pH使用NaOH调节至9.7-10.1）。在合并流体之后，对于所有制剂，最终的摩尔比R = H2O/TEOS为120并且pH为5.8-6.0（由于恩替卡韦溶液中的水，摩尔比提高。因此，最终制剂表达为R3-120、R10-120和R15-120）。所述二氧化硅溶胶和恩替卡韦溶液在到达喷嘴之前接触约4–6分钟（例如，含7 % (w/w)恩替卡韦的R3-120 (4 min)或含7 % (w/w)恩替卡韦的R3-120 (6 min)）。喷雾干燥合并的流体成含7 wt-%包囊恩替卡韦的二氧化硅微粒（喷雾干燥器参数；GEA Mobile Minor：入口温度：180-182 ˚C；出口温度：80-83 ˚C；抽吸器：80kg/h (氮气)；雾化压力1.5 Bar，雾化流量11.0 kg/h）。
并流双流体喷嘴：喷嘴：1.0 mm；喷嘴盖：5.0 mm和储雾罐：中等；Büchi B-191：入口温度：120 ˚C；出口温度：59-67 ˚C；抽吸器：32 m3/h；进料流量：3.4 ml/min；雾化流量：700l/h (空气))。
使用TEOS（原硅酸四乙酯=四乙氧基硅烷，Sigma-Aldrich）作为前体制备待与喷雾干燥的二氧化硅微粒混合的二氧化硅溶胶(SS)。制备并计算具有R = H2O/TEOS (摩尔比)=400的二氧化硅溶胶，对应于约0.9 wt-%的二氧化硅，每个样品中的初始pH为pH 2（HCl用于调节pH）。在溶胶的冷却(至0 ˚C)和pH调节之前，在连续混合下在室温下(在21–23℃下)发生水解25-65 min。通过伴随连续搅拌添加0.1 M NaOH ，pH升高至6.2。在pH调节之后，二氧化硅溶胶在5-10 min内与喷雾干燥的微粒混合。
二氧化硅微粒和二氧化硅溶胶在轻搅拌下混合以避免形成泡沫。二氧化硅微粒(MP)在二氧化硅溶胶(SS)中的浓度为1.0 g/ml。通过直接抽吸1或10 ml合并的组合物至注射器中（不使用针）或通过使用鲁尔锁调节器将由二氧化硅微粒和二氧化硅溶胶形成的悬浮液（以流动形式的合并的组合物）转移至塑料或玻璃注射器（BD Medical andGerresheimer）并除去可能的气泡。在填充之后在几分钟内，在一些情况下几小时内，合并的组合物转变为水凝胶。如果凝胶形成花费几小时，则合并的组合物通过在辊筒混合器中温和混合而保持稳定。
实施例2
来自水凝胶复合材料和普通二氧化硅微粒的恩替卡韦的体外释放和二氧化硅的溶解
通过浸渍20-30 mg复合材料在50 ml的50 mM氨丁三醇缓冲溶液(pH7.4, 37℃)中研究来自含7 % (w/w)包囊恩替卡韦的R10-120和R400二氧化硅溶胶的水凝胶复合材料的恩替卡韦的释放（体外）和二氧化硅的溶解。该研究在漏槽条件下进行，即在c(SiO2) < 30ppm下，即同样地在低于特定SiO2在相同条件下的溶解度20 %的c(SiO2)下进行。在图1中示例在25℃和60 %的相对湿度下存放3个月之后存放在密封铝箔包装中的预充式注射器(具有鲁尔锁的玻璃注射器, 1 ml, Gerresheimer)中的水凝胶复合材料的累积释放速率。结果示出恩替卡韦的释放速率为约0.25 % / h，表明在约17天内达到100%。这预示着体内约170天，即5-6个月的释放速率，因为已经观察到对于从二氧化硅的释放而言，在皮下、肌肉内和腹腔内给药中，常规的体内-体外相关系数为约10。在恩替卡韦的突释（初始快速释放）之后，恩替卡韦的释放和二氧化硅的溶解以约同样的速率进行，这表明恩替卡韦在二氧化硅中良好的包囊。
实施例3
喷雾干燥的二氧化硅微粒（含7 % (w/w)恩替卡韦的R10-120）的粒度分布
使用具有湿槽CUVETTE (透镜R3 (0.5-175 um)的Sympatec (HELOS H2296)；分散剂乙醇；声处理时间30 s (100 %功率)；光密度15-20 %；测量时间20 s；最大搅拌器速率(1000))或使用配备CUVETTE分散器和0.5/0.9至175 μm的R3透镜的Sympatec HELOS H2370测定粒度分布。采用液体中的颗粒(PIL)方法，使用乙醇作为溶剂。从样品小瓶中取出几毫克样品并分散至约10-20 ml乙醇的浓储存悬浮液中。用乙醇填充CUVETTE分散器室并将电磁搅拌器 (1000 rpm)置于cuvette底部。仅采用乙醇进行参考基线测试。在测试中，采用测定体积的移液管从储存悬浮液中取出合适样品并吸取至CUVETTE分散器以获得15-25%的光学浓度。当开始测试时，自动声处理样品30 s并在测试开始时中止。测试持续20 s并产生粒度分布。从储存溶液取出三个平行样品并以上述方式分析。结果总结在表1中。
表1. 具有包囊的恩替卡韦的二氧化硅微球制剂的粒度.
微球配方 平均D10 (µm) 平均D50 (µm) 平均D90 (µm)
含7 % (w/w)恩替卡韦的R10-120 1.90 3.99 11.59
含7% (w/w)恩替卡韦的R15-120 2.10 4.65 11.58
含7% (w/w) 恩替卡韦的R3-120 (4 min) 1.75 3.57 7.15
含7% (w/w) 恩替卡韦的R3-120 (6 min) 1.83 3.77 7.88
实施例4
含包囊恩替卡韦的二氧化硅微粒和二氧化硅溶胶的可注射的水凝胶复合材料的流变测试和注射能力测试，示出在注射器中稳定的水凝胶结构和在剪切下剪切稀化性能二者
采用配备具有HPP20 TC测量用几何结构(D = 20 mm)的平行板的单一旋转流变仪(ThermoHaake RS 300)进行流变测试。这个系统用于测试全部材料。将具有0.3 mm间隔和25℃下0.1000 1/s至1000 1/s的剪切速率的CS/CR旋转斜升程序用于测量动态粘度。采用25℃下0.01-10 Hz的频率范围的频率扫描和0.4 mm间隔进行振荡测试（用于损耗因数及弹性和粘性模量）。此外，在可控变形下进行测试，其中将变形设定为0.002，其预先采用振幅扫描程序测定。
进行振荡剪切测试以示出预充式注射器中水凝胶复合材料（含7 wt-%包囊恩替卡韦的R10-120二氧化硅微球和R400二氧化硅溶胶的复合材料，在1 ml二氧化硅溶胶中的1 g微球）的稳定性随存放时间（0-6个月）的变化，其示出产品的即用型性质。从注射器中的3个不同的位置取出流变测试的样品。由于振荡剪切测试中的最小的应力和剪切，对在振荡测试中使用的同样的样品通过恰在振荡测试之后继续用于动态粘度的旋转剪切进行动态粘度测试。在25℃下进行全部测试。针对新鲜水凝胶复合材料（0个月）和针对在25℃和60 %相对湿度下存放1、2、3和6个月之后存放在密封铝箔包装中的预充式注射器(玻璃注射器, 1ml, Gerresheimer)中的水凝胶复合材料进行流变测试。在表2和图2中示出粘性模量(G’’)和弹性模量(G’)的比率—损耗因数（损耗角正切值tan δ = G’’/G’）和复数模量G*，示出复合材料的凝胶样结构（弹性模量大于粘性模量并且损耗因数小于1）。对于粘弹性材料，损耗因数大于1表示材料性能更像液体，损耗因数小于1意味着材料性能更像固体，例如像凝胶。对于水凝胶复合材料，全部损耗因数都明显小于1。凝胶样结构确保微粒不沉降在注射器中并且复合材料保持稳定。
表2- 水凝胶复合材料的平均损耗因数(tanδ = G’’/G’)和注射测试随存放(25℃/60 %)时间的变化
频率，以Hz计 0个月 1个月 2个月 3个月 6个月
0.01 0.44 0.45 0.51 0.55 0.67
0.04 0.25 0.22 0.18 0.19 0.47
0.07 0.17 0.25 0.20 0.22 0.24
0.1 0.13 0.16 0.19 0.20 0.33
0.4 0.06 0.08 0.16 0.14 0.20
0.7 0.04 0.05 0.11 0.09 0.16
1 0.03 0.04 0.08 0.06 0.18
4 0.05 0.07 0.09 0.08 0.16
7 0.04 0.11 0.07 0.05 0.12
10 0.04 0.05 0.08 0.10 0.17
注射，针 24G 25G 25G 25G 25G
尽管水凝胶复合材料结构为凝胶样结构并在存放时保持稳定，但凝胶结构如此松散以致于其能够通过具有0.50和0.55 mm (24G: 0.55 mm x 25 mm, 25G: 0.50 mm x 25mm, Terumo)的内径的细针注射，如图2所示。这也通过明显的剪切稀化性能得到支持，其在以不同剪切速率的动态粘度测试中观察到（表3和图3）。该剪切稀化性能对于新鲜样品（0个月）和对于在25℃和60 %相对湿度下存放3和6个月之后在密封铝箔包装中的预充式注射器中存放的样品都很明显。
表3- 在存放0-6个月之后在不同的剪切速率下的动态粘度
剪切速率, 1/s 动态粘度, Pas
42-49 13-46
200-210 0.4-1.5
600-605 0.1-0.4
实施例5
用于细针注射的由二氧化硅微粒(MP)和不同的二氧化硅溶胶(SS)制备的可注射水凝胶复合材料的制备
以实施例1中所述的相应方式制备安慰剂组合物（水凝胶复合材料）。通过制备初始溶胶（在pH 2下，摩尔比R = H2O/TEOS = 10，HCl用于调节pH）起始安慰剂二氧化硅微粒的制备。在水解之后，将初始二氧化硅溶胶(R10)和乙醇(99 %)泵送至柱形管中，然后合并的流体到达喷雾干燥器(GEA Mobile Minor)的喷嘴。二氧化硅溶胶和乙醇在到达喷嘴之前接触4分钟。在流体合并之后，最终的摩尔比对应于R = H2O/TEOS = 50（即，最终制剂为R10-50；随着需要水以从初始R10获得R50，使用同样体积的乙醇）。对于含7 wt-%包囊恩替卡韦的R10-120，设计安慰剂制剂作为含7 wt-%包囊恩替卡韦的二氧化硅微粒制剂R10-120的参比材料，即以获得二氧化硅的同样的溶解（生物降解）速率。
以与实施例1相应的方式制备待与喷雾干燥的二氧化硅微粒混合的二氧化硅溶胶(SS)。二氧化硅溶胶的R = H2O/TEOS（摩尔比）在R300-400 (R300、R350、R400)之间变化，并且每个样品的初始pH为pH 2（HCl用于调节pH）。水解在连续混合下在室温下（在21–23℃下）进行25 min。伴随连续搅拌，通过添加0.1 M NaOH将pH升高至6.2。在pH调节之后，将二氧化硅溶胶在5-15 min内与喷雾干燥的微粒混合或它们在混合之前在40℃下老化3小时。
所述二氧化硅微粒与二氧化硅溶胶在轻微搅拌下混合以避免形成泡沫。二氧化硅微粒(MP)在二氧化硅溶胶(SS)中的浓度在0.15-1.0 g/ml之间变化。将由二氧化硅微粒和二氧化硅溶胶形成的悬浮液（流动形式的合并组合物）通过合并组合物的直接吸入转移至玻璃注射器中（不使用针）并除去可能的气泡。合并的组合物在填充之后在几小时内转变为水凝胶。在水凝胶形成之前，通过在辊筒混合器中温和混合保持合并的组合物稳定。
只有在0.5-1.0 g/ml之间变化的二氧化硅微粒(MP)在二氧化硅溶胶(SS)中的浓度才形成水凝胶。在0.5 g/ml的浓度的情况下，能够通过27G针(0.4 x 20 mm)注射合并的组合物，但水凝胶复合材料的结构部分崩解。对于通过30G针(0.3 x 13 mm)的注射，最佳的结果采用R400二氧化硅溶胶(SS)中的0.75 g/ml二氧化硅微粒(MP)获得。
实施例6
由具有包囊恩替卡韦的二氧化硅微粒和二氧化硅溶胶制备的可注射的水凝胶复合材料的流变测试示出在注射器中稳定的水凝胶结构、在剪切下剪切稀化性能以及在剪切及恢复之后稳定的水凝胶或流动结构二者
如实施例1中所述制备含7 wt-%包囊恩替卡韦的R3-120二氧化硅微粒和待与该二氧化硅微粒混合的二氧化硅溶胶。使用具有R = H2O/TEOS（摩尔比）=400的新鲜（未老化）二氧化硅溶胶，并且所述二氧化硅微粒的浓度为在1 ml 的R400二氧化硅溶胶中0.5 g和1.0g。随着二氧化硅微粒在R400二氧化硅溶胶中的合并组合物仍然流动，将它们转移至Gerresheimer 1 ml 鲁尔锁玻璃注射器中。将合并组合物保持在辊筒混合器中在温和混合下持续24小时以避免微粒的沉降。在辊筒混合器中所述合并组合物经该24小时转变为水凝胶。
采用配备平行板测试几何结构(D = 20 mm)和0.3 mm间隔的单旋转流变仪(ThermoHaake RS 300)进行流变测试。在25℃下进行用于无应力材料（注射器中的合并组合物）的流变测试，并在37℃下进行用于应力（模拟通过细针注射的恒定剪切速率）材料的流变测试。为了示出注射器中的稳定水凝胶结构，在25℃下采用频率范围为0.01-10 Hz的频率扫描进行线性粘弹性区域（应变0.002）内的振荡测试（用于损耗因数和弹性和粘性模量）。0.5 g和1.0 g二氧化硅微粒在1 ml的R400二氧化硅溶胶中的合并组合物的粘性模量(G’’)和弹性模量(G’)的比率—损耗因数（损耗角正切值，tan δ = G’’/G’）明显低于1（在图4中示出3个平行测试的平均值），示出稳定的非流动的水凝胶结构。
然后，在可控剪切速率程序下对合并组合物施加应力（50 1/s持续10 s用于均质化，然后5000 1/s持续30 s以模拟注射，然后1.0 1/s持续10 s用于恢复）。在刚刚恢复之后，在37℃下采用频率范围为0.01-1.0 Hz的频率扫描进行线性粘弹性区域（应变0.002）内的另一振荡测试（用于损耗因数及弹性和粘性模量）。对于1.0 g二氧化硅微粒在1 ml的R400二氧化硅溶胶中的合并组合物，损耗因数明显低于1，但对于0.5 g二氧化硅微粒在1ml的R400二氧化硅溶胶中的合并组合物（图5中示出3个平行测试的平均值）并非如此，其具有大于1的损耗因数。1.0 g二氧化硅微粒在1 ml的R400二氧化硅溶胶中的合并组合物在模拟注射的应力（恒定剪切）之后也为稳定水凝胶结构，但0.5 g二氧化硅微粒在1 ml的R400二氧化硅溶胶中的合并组合物已经转变为高粘度的流动组合物。
实施例7
恩替卡韦从二氧化硅微球和二氧化硅溶胶的合并组合物（水凝胶复合材料）的体内释放
在12只（6只雄性和6只雌性）比格犬中，皮下给予在预充式注射器中的具有7 %(w/w)恩替卡韦的R15-120微球和R400二氧化硅溶胶的合并组合物（水凝胶复合材料）（在最终水凝胶复合材料中的36 mg/ml恩替卡韦）。具有1 ml填充体积的即用型注射器用于研究单次剂量的36 mg恩替卡韦的药代动力学。在给药之后，跟踪动物91天。从这些动物收集来自颈静脉的血液样品以在给药之前和在第1天30 min、1 h、2 h、4 h、8 h和24 h和在第3、5、7、11、15、29、43、57、71、85和91天每天一次测定恩替卡韦的血浆水平。通过进行蛋白质沉淀和磷脂去除制备Canine K2-EDTA血浆样品用于分析。将冷冻的血浆样品解冻并在室温下缓和。将Phenomenex磷脂去除板用于样品提取。在吸取血浆样品之前，采用1 ml乙腈活化各孔。使用真空洗脱乙腈。然后，将200 µl血浆样品转移至孔中。添加40 µl内标溶液（拉米夫定，100 ng/ml）。接下来，添加760 µl乙腈并用parafilm覆盖板。在水平面摇动该板2 min。使用真空洗脱样品，并在+50℃下在温和的氮气流下在样品收集孔板中将提取物蒸发至干。将残余物溶解在200 µl的含0.1 %甲酸的DMSO和水(10:90, v/v)的混合物中。水平摇动该板10 min。在转移至自动进样瓶的插件中之后，在微型离心机中以2000 rpm离心样品2min。最后，将样品注射(10 μl)至HPLC-MS/MS系统中。
采用偶联了整合Waters XSelect® HSS T3 2.1 x 10 mm保护筒的WatersXSelect® HSS T3 2.1 x 150 mm (3.5 μm)柱进行分离。流动相由两个洗脱液构成：A为0.1 %甲酸/水和B为0.1 %甲酸/甲醇。使用梯度的层析洗脱：0 min →1 min A为92.5 %(等度)；1 min至2 min A从92.5 %降低至5 %，2 min至3 min A为5 % (等度)，3 min至4min A从5 %升高至92.5 %，最后4 min至7 min A在92.5 %下保持恒定。将柱温箱设定为+25℃。使用具有正模式Turbo Ion Spray (TIS)电离和多反应监测(MRM)模式的API Sciex4000 QTrap质谱仪进行质谱检测。TIS温度为+505 ˚C。将喷雾器气体(气体1)设定为50，将涡轮气体(气体2)设定为50。将TIS电压设定为4900 V。对于恩替卡韦，去簇电压为60 V，对于内标，去簇电压为59 V。对于两种分子，将入口电压设定为10 V。对于恩替卡韦，碰撞能量为25 V，对于内标，碰撞电压为24 V。将气帘气（氮气）设定为值10，并将碰撞气（氮气）设定为值5.0。对于恩替卡韦，所检测的前体离子—碎片离子对为m/z 278.1 – 152.0，对于内标，为m/z 230.0 – 111.9。对于两种分子，停留时间为250 ms。使用Applied BiosystemsAnalyst 1.6.1软件收集来自HPLC-MS/MS分析的数据。采用同样的软件生成峰值积分、校正曲线和定量。采用Microsoft Excel 2010软件计算统计数据。使用加权(1/x2)线性回归生成标准曲线。使用非房室分析采用Phoenix WinNonlin 6.4软件(Certara Pharsight)模拟血浆浓度数据。
在图6和7中示出各浓度随时间变化的曲线。当作为二氧化硅药性持久制剂给药时，来自注射的位点的恩替卡韦的初始吸收是迅速的，并在注射后30至60 min观察到Cmax。此后，至第29天，血浆恩替卡韦浓度降低至接近1 ng/ml水平（平均值）。 在这个时间点之后，对于接下来的两个月（最多至第91天），伴随着逐渐降低的血浆恩替卡韦浓度，观察到显著的持续释放相。
实施例8
保持由含包囊恩替卡韦的二氧化硅微粒和二氧化硅溶胶制备的可注射水凝胶复 合材料稳定的预充式注射器
以两种不同方式的注射器系统研究含7 wt-%包囊恩替卡韦的1.0 g的二氧化硅微粒(R3-100)在1 ml的R400二氧化硅溶胶中的合并组合物和R400二氧化硅溶胶本身的稳定性。在(4˚C、25˚C/60 %下和在40˚C/65 %下)在密封铝箔包装中的预充式注射器（具有鲁尔锁和橡胶的分开的柱塞挡止器的玻璃注射器，1 ml，ClearJect注射器，Gerresheimer Bünde GmbH）中存放所形成的可注射水凝胶复合材料6个月，在常规结构（目测观察）、注射和恩替卡韦释放性质中有微小变化。当在密封的铝箔包装（在40˚C/65 %下）中的预充式塑料注射器（用塑料MonojectTM注射器顶帽密封的BD 1 ml注射器Luer-LokTM Tip，Covidenllc）中存放同样的水凝胶复合材料2个月时，水凝胶复合材料在注射器中变干并且其不能通过细针注射该材料。
在另一测试系列中，将500微升的R400二氧化硅溶胶注射至3个不同类型的注射器系统（对于各注射器系统，5个平行样品）中：
- 玻璃注射器：ClearJect 1 ml注射器，Gerresheimer Bünde GmbH
- 塑料注射器：PlajexTM 1 ml注射器，Terumo
- 塑料注射器：具有MonojectTM注射器顶帽的BD 1 ml注射器Luer-LokTM Tip，Coviden llc
在70℃下保持注射器在增强条件下两周并监控注射器的重量随时间的变化以发现蒸气是否从注射器泄露。在两周之后，Gerresheimer玻璃注射器保留初始重量的98 %、Terumo 的塑料注射器96.8%和BD的塑料注射器83.5 %。结果表明具有最小蒸气泄露（高湿气屏障）的注射器，例如Gerresheimer的玻璃注射器，对于确保包含二氧化硅微粒和二氧化硅溶胶的可注射水凝胶复合材料的稳定性而言是重要的。
实施例9
二氧化硅水凝胶通过二氧化硅微粒抑制人类白血球活化
研究人类外周血液白血球和二氧化硅微粒之间的相互作用。如实施例1和5所述制备二氧化硅安慰剂微粒。使用EDTA作为抗凝剂从健康成人捐献者通过静脉穿刺获得外周血液。在室温下使用右旋糖酐沉降（在9 ml血液中的1 ml 6 %右旋糖酐）分离白血球部分。用补充0.1 %明胶的不含Ca2+和Mg2+的HBSS-缓冲液(CMF-HBSS)洗涤富含白血球的血浆层两次并最终再悬浮在约1 ml的CMF-HBSS中。通过使用Bürker室和显微镜测定白血球浓度。使用鲁米诺改善的增强化学发光(CL)法调查白血球和二氧化硅微粒之间的反应。在37℃下在96孔黑色塑料板中在425 nm下使用Victor2多标签台(multilabel counter)测量CL响应60min。典型地，反应混合物在含或不含二氧化硅微粒的0.2 ml凝胶-HBSS缓冲液中包含300000个白血球和0.5 mM鲁米诺。二氧化硅微粒在白血球中诱发显著的剂量依赖性的CL响应。在1-10 mg/ml的二氧化硅微粒浓度下观察到最高活化，其典型地为不含任何活化刺激的同样细胞的CL响应的100-1000倍。
为了测试二氧化硅水凝胶对二氧化硅微粒诱导的白血球CL的影响，如实施例1所述制备R400二氧化硅水凝胶，并且其允许老化7天然后再分散并与二氧化硅微粒混合。发现在CL反应混合物中25 %浓度的R400水凝胶抑制由1.25和6.25 mg/ml二氧化硅微粒引发的白血球CL响应达平均30-40 %。
实施例10
二氧化硅水凝胶抑制二氧化硅微粒被人类白血球吸收
为了调查二氧化硅微粒被人类白血球的吞噬作用，从健康成人志愿者收集外周血液并如实施例9中所述分离白血球。为了测量二氧化硅微粒的吞噬作用，如实施例9中所述制备的微粒装载荧光素，当在488 nm被激光引发时，其在530 nm释放荧光。在37℃下采用在0.5 ml凝胶-HBSS缓冲液中1.25 mg/ml荧光素装载的二氧化硅微粒孵育白血球（300 000个细胞）最高达60 min，并通过在各个时间点在冰浴中快速冷却样品停止吞噬作用。使用FACSCalibur流式细胞计数器分析样品。在识别表达Fc-γ受体类型3的噬菌白血球的藻红蛋白标记的抗-CD16单克隆抗体的帮助下门控多形核白血球部分。仅分析CD16阳性细胞的吞噬作用。对于各样品，收集10 000个细胞并分析源自二氧化硅微粒中的荧光素的荧光信号。典型地，在采用荧光素二氧化硅微粒孵育60 min之后，所分析细胞的多于40 %为结合微粒。
当在吞噬作用反应混合物中添加如实施例9中所述制备的R400二氧化硅水凝胶（以1.56 %浓度）时，微粒结合细胞的百分比降低至约20 %，表明识别二氧化硅微粒的细胞中约50 %的降低。这表明当在组织中局部注射时，R400二氧化硅水凝胶能够阻止二氧化硅微粒被人类白血球识别，从而对二氧化硅药性持久制剂的耐受性和安全性具有正面影响。
其他优选的实施方案
应了解的是，可以以各种各样实施方案的形式来引入本发明的复合材料和方法，文中只公开了其中的一些。例如对技术人员显而易见的是，复合材料和方法的实施方案对于各个实施方案中具有相应的方法和复合材料。对本领域技术人员显而易见的是，存在其他实施方案且不偏离本发明的精神。因此，所述实施方案是说明性且不应当被视为限制性的。

Claims (19)

1.一种药性持久制剂，其包含引入核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂的可生物降解的二氧化硅水凝胶复合材料，所述核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂为恩替卡韦，其中所述二氧化硅水凝胶复合材料通过混合如下物质获得：
a) 二氧化硅颗粒本身或作为悬浮液的二氧化硅颗粒，所述二氧化硅颗粒包含所述核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂并具有≤ 1 000 µm的最大直径，所述二氧化硅颗粒选自通过喷雾干燥获得的二氧化硅颗粒本身、二氧化硅纤维片段和模塑或铸造的二氧化硅整料本身或碎块，和
b) 二氧化硅溶胶，
其中
i) 所述二氧化硅溶胶具有≤ 5 wt%的固含量，
ii) 所述二氧化硅水凝胶复合材料包含最高达85 wt%的所述二氧化硅颗粒，并且
iii) 所述水凝胶复合材料在静止存放时为非流动的和结构稳定的，并且在通过注射施加剪切应力时剪切稀化。
2.权利要求1所述的药性持久制剂，其特征在于所述二氧化硅水凝胶复合材料在通过注射施加剪切应力之后在37℃下为非流动的和结构稳定的水凝胶。
3.权利要求1所述的药性持久制剂，其特征在于所述二氧化硅溶胶具有≤ 3 wt%的固含量。
4.权利要求1所述的药性持久制剂，其特征在于所述二氧化硅颗粒包含0.1至70 wt%的引入的核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂。
5.权利要求1所述的药性持久制剂，其特征在于所述二氧化硅颗粒为具有0.5 µm至300µm的直径的微粒。
6.权利要求5所述的药性持久制剂，其特征在于具有直径< 1 µm的二氧化硅颗粒的体积分数为< 3 %。
7.权利要求1所述的药性持久制剂，其特征在于所述水凝胶复合材料包含最高达80wt%的二氧化硅颗粒。
8.权利要求1所述的药性持久制剂，其特征在于所述复合材料固含量为10 wt%至75wt%。
9.权利要求1所述的药性持久制剂，其特征在于在线性粘弹性区域中在小角度振荡剪切下测量的复数模量为< 2400 kPa。
10.权利要求1所述的药性持久制剂，其特征在于损耗因数，即粘性模量/弹性模量为<1。
11.权利要求1所述的药性持久制剂，其特征在于采用10–50 s-1的剪切速率测量的粘度为10–50 Pas，采用200–210 s-1的剪切速率测量的粘度为0.4–1.5 Pas，和采用600–610 s-1的剪切速率测量的粘度为0.1–0.4 Pas。
12.根据权利要求1所述的药性持久制剂，其特征在于其选自可注射制剂和可植入制剂。
13.根据权利要求1所述的药性持久制剂，其特征在于对于给药，所述制剂选自肠胃外给药。
14.根据权利要求1所述的药性持久制剂，其特征在于对于给药，所述制剂每周一次至每年一次给药。
15.根据权利要求1所述的药性持久制剂，其特征在于对于给药，所述制剂的核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂的药性持久剂量为0.1 mg至200 mg。
16.根据权利要求1所述的药性持久制剂，其用于治疗慢性病毒感染和预防慢性病毒再感染。
17.根据权利要求16所述的药性持久制剂，其用于治疗病毒感染和预防病毒再感染，其特征在于所述病毒感染为乙型肝炎感染。
18.一种预充式注射器，其特征在于该预充式注射器包含根据权利要求1所述的药性持久制剂。
19.根据权利要求18所述的预充式注射器，其特征在于所述注射器在70℃下存放2周之后的重量损失低于初始重量的10 wt%。
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