CN117425486A - 治疗性寡肽和拟肽的基于二氧化硅的制剂 - Google Patents
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Abstract
公开了包含可生物降解二氧化硅水凝胶复合物的储库制剂，其中所述水凝胶复合物包含(i)二氧化硅水凝胶；和(ii)包含二氧化硅和寡肽或拟肽化合物或其药学上可接受的盐的多个微粒。本文所述的储库制剂提供所述活性药用化合物的持续、长期释放。所述储库制剂可植入眼中，并且可用于治疗眼部疾病。包含二氧化硅和寡肽或拟肽化合物或其药学上可接受的盐的多个微粒可使用连续流动工艺制备。
Description
相关申请
本申请要求2021年4月7日递交的美国临时专利申请第63/171,723号和2021年5月6日递交的芬兰专利申请第20215537号的优先权益；其两者通过引用结合至本文中。
背景技术
寡肽和拟肽化合物可用于治疗各种疾病。例如，寡肽和拟肽化合物已经用于治疗糖尿病、皮肤营养、心脏疾病和肥胖。寡肽和拟肽化合物也已证明在治疗各种眼部适应症方面的效用，比如Leber遗传性视神经病变和Fuchs角膜内皮营养不良。然而，向眼睛施用这些化合物的方法仍然是一个尚未解决的挑战。因此，需要开发施用寡肽和拟肽化合物用于眼部适应症的制剂和方法。
发明内容
本申请提供包含可生物降解二氧化硅水凝胶复合物的储库制剂，其中水凝胶复合物包含二氧化硅水凝胶和多个微粒，微粒包含二氧化硅和寡肽或拟肽化合物或其药学上可接受的盐；其中寡肽或拟肽化合物的游离碱当量(定义如下)小于1,200amu；并且水凝胶复合物当在静止下储存时为非流动和结构稳定的，并且当施加剪切应力时为剪切变薄的。储库制剂可为控制释放储库，比如零级释放储库、一级释放储库、二级释放储库、延迟释放储库、持续释放储库、立即释放储库或其任何组合。
在某些实施方案中，使用连续流动工艺形成包含二氧化硅和寡肽或拟肽化合物或其药学上可接受的盐的多个微粒。
在某些实施方案中，将制剂预先包装于注射器和针头配置中，用于一次性使用的玻璃体内注射。
在某些实施方案中，将制剂灭菌，例如通过伽马射线辐射。
在另一个方面，本申请提供治疗、抑制、改善或延缓疾病、障碍或病症发作的方法，包括施用于需要其的的受试者有效量的本文公开的储库制剂。
在某些实施方案中，病症为Leber遗传性视神经病变。在另一个方面，本申请提供治疗Fuchs内皮性角膜营养不良(FECD)、年龄相关性黄斑变性(AMD)、青光眼、视神经病变、视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变、视网膜毛细血管扩张或色素性视网膜炎的方法，包括施用于需要其的受试者有效量的本文公开的储库制剂。年龄相关性黄斑变性(AMD)可为湿性AMD或干性AMD或其组合。
在另一个方面，本申请提供一种包含本文公开的储库制剂的预填充注射器。任选地，预填充注射器通过暴露于伽马辐射进行灭菌。
本申请还提供制备本文公开的储库制剂的方法，包括组合：
a)二氧化硅颗粒，其包含寡肽或拟肽化合物或其药学上可接受的盐，并且具有≤1000μm的最大直径，任选地作为悬浮液，其中寡肽或拟肽化合物的游离碱等价物具有小于1,200amu的分子量；和
b)二氧化硅水凝胶；
其中：
i)二氧化硅水凝胶具有≤50wt％的固体含量；
ii)二氧化硅颗粒包含聚合的烷氧基硅烷；
iii)储库制剂包含至多为85wt％的所述二氧化硅颗粒；和
iv)所述水凝胶复合物当在静止下储存时为非流动和结构稳定的，并且当通过注射施加剪切应力时为剪切变薄的。
制备储库制剂的方法可包括以连续流动工艺进行的一个或多个步骤。
在某些实施方案中，方法进一步包括将储库制剂灭菌。
附图说明
图1为显示依拉瑞肽储库制剂#05D在漏槽条件下的累积体外溶出度的图表。
图2为显示依拉瑞肽储库制剂#08D的累积体外槽中溶出度的图表。
图3为显示化合物I(定义如下)储库制剂#05D的累积体外槽中溶出度的图表。
图4为显示化合物I(定义如下)储库制剂#08D的累积体外槽中溶出度的图表。
图5为如包装于如本文公开的预填充注射器中的储库制剂的生产流程图，其中使用连续流动工艺生产包含二氧化硅和寡肽或拟肽化合物或其药学上可接受的盐的多个微粒。
图6为水解二氧化硅的化学聚合图示。
图7显示连续流动反应器系统的示意图。
图8显示在槽中条件下，于补充有0.01％(v/v)80(37℃下pH 7.4)的50mM TRIS缓冲液中，来自具有不同第一R值(2％API负载，pH 5.9)的微粒制剂#01-#03的二氧化硅基质(左)的累积体外溶出度和化合物I(右)释放的比较。每个时间点一式三份分析的平均值。
图9显示在槽中条件下，于补充有0.01％(v/v)80(37℃下pH 7.4)的50mM TRIS缓冲液中，来自具有不同pH(R3-100，2％API负载)的微粒制剂#03-#06的二氧化硅基质(左)的累积体外溶出度与化合物I(右)释放的比较。每个时间点一式三份分析的平均值。
图10显示在槽中条件下，于补充有0.01％(v/v)80(37℃下pH 7.4)的50mM TRIS中，来自具有不同API负载和pH的微粒制剂#03、#05、#07和#08(基于R3-100的制剂)的二氧化硅基质(左)的累积体外溶出度与化合物I(右)释放的比较。每个时间点一式三份分析的平均值。
图11显示在槽中条件下，于补充有0.01％(v/v)80(37℃下pH 7.4)的50mM TRIS缓冲液中，来自储库制剂#05D的二氧化硅基质的累积体外溶出度和化合物I的释放。给出相应微粒制剂#05(R3-100，2％API负载)的溶出曲线作为比较。每个时间点一式三份分析的平均值。
图12显示在槽中条件下，于补充有0.01％(v/v)80(37℃下pH 7.4)的50mM TRIS缓冲液中，来自储库制剂#08D的二氧化硅基质的累积体外溶出度和化合物I的释放。给出相应微粒制剂#08(R3-100，5％API负载)的溶出曲线作为比较。每个时间点一式三份分析的平均值。
图13显示储库制剂#05D和#08D的储存模量(G’)和tanδ(损耗因子)值。测量在材料线性粘弹性范围内的受控变形(γ<0.002)下进行。报告值代表单次测量。
图14显示储库制剂#05D和#08D的动态粘度作为剪切速率的函数。报告值代表单次测量。
图15显示在槽中条件下，于具有0.01％(v/v)80(37℃下pH 7.4)的50mM TRIS缓冲液中，来自具有不同第一R值(2％API负载，pH 5.9)的微粒制剂#01-#03的二氧化硅基质的累积体外溶出度与依拉瑞肽释放的比较。每个时间点一式三份分析的平均值。
图16显示在槽中条件下，于补充有0.01％(v/v)80(37℃下pH 7.4)的50mM TRIS缓冲液中，来自具有不同pH(R3-100，2％API负载)的微粒制剂#03-#06的二氧化硅基质的累积体外溶出度与依拉瑞肽释放的比较。每个时间点一式三份分析的平均值。
图17显示在槽中条件下，于补充有0.01％(v/v)80(37℃下pH 7.4)的50mM TRIS缓冲液中，来自具有不同API负载和pH的微粒制剂#03、#05、#07和#08(基于R3-100的制剂)的二氧化硅基质(左)的累积体外溶出度与依拉瑞肽(右)释放的比较。每个时间点一式三份分析的平均值。
图18显示在槽中条件下，于补充有0.01％(v/v)80(37℃下pH 7.4)的50mM TRIS缓冲液中，来自储库制剂#05D的二氧化硅基质的累积体外溶出度和依拉瑞肽释放。给出相应微粒制剂#05(R3-100，2％API负载)的溶出曲线作为比较。每个时间点一式三份分析的平均值。
图19显示在槽中条件下，于具有0.01％(v/v)80(37℃下pH 7.4)的50mM TRIS缓冲液中，来自储库制剂#08D的二氧化硅基质的累积体外溶出度和依拉瑞肽释放。给出相应微粒制剂#08(R3-100，5％API负载)的溶出曲线作为比较。每个时间点一式三份分析的平均值。
图20显示储库制剂#05D和#08D的储存模量(G’)和tanδ(损耗因子)值。测量在材料线性粘弹性范围内的受控变形(γ<0.002)下进行。报告值代表单次测量。
图21显示储库制剂#05D和#08D的动态粘度作为剪切速率的函数。报告值代表单次测量。
图22显示制剂#09和#10-5一致性批次的粒径分布图表。
图23显示依拉瑞肽微粒制剂#09和#10-5一致性批次的累积体外槽中溶出度的图表。
图24显示制剂#09和#10-5连续流动10x批次的粒径分布图表。
图25显示依拉瑞肽微粒制剂#09和#10-5连续流动10x批次的累积体外槽中溶出度的图表。
具体实施方式
本申请涉及一种包含可生物降解二氧化硅水凝胶复合物的储库制剂。水凝胶复合物包含二氧化硅水凝胶和多个微粒，微粒包含二氧化硅和寡肽或拟肽化合物或其药学上可接受的盐，其中寡肽或拟肽化合物的游离碱等价物具有小于1,200amu的分子量。水凝胶复合物当在静止下储存时为非流动和结构稳定的，并且当施加剪切应力时，例如当通过经注射器注射施加力时，为剪切变薄的。
在一些实施方案中，储库制剂的寡肽或拟肽化合物在中性pH下的水性缓冲溶液中带正电(例如净电荷大于或等于+2)。
在一些实施方案中，储库制剂的寡肽或拟肽化合物呈现良好的水溶性(例如具有>50mg/mL、>75mg/mL、>100mg/mL或>150mg/mL的水溶性)。
在一些实施方案中，水凝胶复合物的多个微粒以不同的量存在。在一些实施方案中，微粒以约30-约95wt％、或约45-约90wt％、或约50-约85wt％、或75-90wt％的量存在于储库制剂中。在一些实施方案中，微粒以约80wt％的量存在于储库制剂中。在一些实施方案中，微粒以约30-约70wt％、或约40-约60wt％、或约20-约40wt％的量存在于储库制剂中。在一些实施方案中，微粒以约50wt％的量存在于储库制剂中。在一些实施方案中，微粒以约20-约50wt％、或20-约40wt％的量存在于储库制剂中。
储库制剂可包含寡肽，其可以一定范围的量存在。在一些实施方案中，储库制剂中寡肽的游离碱等价物以约0.1wt％-约10wt％、或约0.3wt％-约5wt％、或约1wt％-约3wt％、或约2wt％-约4wt％的量存在。在一些实施方案中，储库制剂中寡肽的游离碱等价物以约2wt％-约5wt％、或约0.25wt％-约2.5wt％、或约0.45wt％-2wt％的量存在。
储库制剂可包含拟肽化合物，其可以一定范围的量存在。在一些实施方案中，储库制剂中拟肽化合物的游离碱等价物以约0.1wt％-约10wt％、或约0.3wt％-约5wt％、或约1wt％-约3wt％或约2wt％-约4wt％的量存在。在一些实施方案中，储库制剂中拟肽化合物的游离碱等价物以约2wt％-约5wt％、或约0.25wt％-约2.5wt％、或约0.45wt％-2wt％的量存在。
在某些实施方案中，当施加剪切应力时，储库制剂为剪切变薄的，并且可通过细针头(例如18-30号(gauge)针头、20-30号针头、25-30号针头或27-30号针头)注射。在某些实施方案中，当施加剪切应力时，二氧化硅水凝胶复合物为自由流动的，并且可从具有附接针头的注射器注射。在某些实施方案中，针头厚度为25-30号。在一些实施方案中，针头厚度至多为25号。在一些实施方案中，针头厚度至多为30号。在一些实施方案中，针头厚度至多为35号。在一些实施方案中，针头厚度至多为40号。在一些实施方案中，针头厚度至多为50号。
注射之后(即在施加剪切应力结束时)，二氧化硅水凝胶复合物在37℃下为非流动和结构稳定的。
在一些实施方案中，本文公开的储库制剂可包含一定范围的pH值。在一些实施方案中，储库制剂具有约5.5-约7.5、或约5.5-约7.0、或约5.5-约6.5的pH。
在一些实施方案中，储库制剂的微粒可包含多于一种寡肽或拟肽化合物。在一些实施方案中，微粒的寡肽或拟肽化合物为线粒体靶向的。
在一些实施方案中，微粒包含寡肽或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，寡肽选自依拉瑞肽、化合物II、化合物III和化合物IV及其药学上可接受的盐。依拉瑞肽、化合物II、化合物III和化合物IV的结构(呈游离碱等价物形式)如下所示：
在某些实施方案中，寡肽为依拉瑞肽或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，寡肽为化合物II或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，寡肽为化合物III或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，寡肽为化合物IV或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，储库制剂的微粒可包含拟肽化合物或其药学上可接受的盐。化合物I为可用于本文公开储库制剂的一种这种拟肽化合物(或其药学上可接受的盐)的实例：
本文公开的储库制剂可配制为适合于注射、植入、吸入或其他肠胃外施用。在一些方面，储库制剂可配制为适合于皮下、肌内、腹膜或眼部施用。在一些实施方案中，储库制剂配制用于玻璃体内注射或局部眼部递送寡肽或拟肽化合物。在某些实施方案中，制剂用于玻璃体内注射。在一些实施方案中，储库制剂配制用于静脉内或皮下施用，以用于全身递送寡肽或拟肽化合物。
在一些实施方案中，储库制剂用于施用一周一次至一年一次、或一月一次至一年一次、或一月一次至每六个月一次、或一周一次至一月一次、或一月一次至每三个月一次、每三个月一次至每六个月一次、每六个月一次至每九个月一次、或每九个月一次至每年一次。或者，储库制剂可用于施用一月一次至每六个月一次、或一月一次至每五个月一次、每两个月一次至每五个月一次、每两个月一次至每四个月一次、或每两个月一次至每三个月一次、每三个月一次至每四个月一次，或约每三个月一次。
随着时间的推移释放药物的储库制剂称为“控制释放”储库制剂。这种配制用于控制释放的储库制剂可助于患者依从性，因为对于一些患者来说，每一段延长时间注射一次比每天服用药物更加容易。在进一步的实施方案中，与例如每天注射(例如每天皮下注射)相比较，控制释放储库制剂可被患者更好耐受，因为储库制剂与较少发生的注射部位反应有关。
在一些实施方案中，制剂递送每天剂量为0.01μg-10μg、0.1μg-5μg、1μg-5μg或约3μg的寡肽或拟肽化合物，其中所述的量基于寡肽或拟肽化合物的游离碱等价物质量计算(无论制剂制备中是否使用寡肽或拟肽化合物的游离碱或盐形式)。
在一些实施方案中，储库制剂中寡肽或拟肽化合物的游离碱等价物的量为10μg/50μL-100mg/50μL、10μg/50μL-1000μg/50μL、10μg/50μL-500μg/50μL、50μg/50μL-300μg/50μL或75μg/50μL-275μg/50μL，其中所述的量基于寡肽或拟肽化合物的游离碱等价物质量计算。或者，储库制剂中寡肽或拟肽化合物的游离碱等价物的量为100μg/50μL-500μg/50μL、150μg/50μL-450μg/50μL、200μg/50μL-400μg/50μL、250μg/50μL-350μg/50μL或约270μg/50μL。
在某些实施方案中，储库制剂用于约每三个月玻璃体内注射。
在某些实施方案中，将储库制剂灭菌，例如通过伽马射线灭菌。
本申请的储库制剂可包含具有一定范围固体含量的二氧化硅水凝胶。在一些实施方案中，二氧化硅水凝胶具有≤3wt％、≤2wt％或≤1wt％的固体含量。在一些实施方案中，二氧化硅颗粒包含0.1-70wt％、0.3-50wt％或1-15wt％的寡肽或拟肽化合物。
在储库制剂的一些实施方案中，多个微粒包含具有一定范围直径的二氧化硅颗粒。在一些实施方案中，二氧化硅颗粒具有0.5μm-300μm之间的直径。在一些实施方案中，二氧化硅颗粒具有0.5μm-100μm之间、0.5μm-30μm之间或0.5μm-20μm之间的直径。
本申请的储库制剂可具有在一定范围直径内的二氧化硅颗粒的体积分数。在一些实施方案中，具有直径<1μm的二氧化硅颗粒的体积分数为<3％、<2％或<1％。
在一些实施方案中，储库制剂可包含10wt％-75wt％、15wt％-60wt％或25wt％-55wt％的复合物固体含量。
在一些实施方案中，储库制剂包含于小角度振荡剪切下测量的在线性粘弹区中一定范围的复数模量。在一些实施方案中，复数模量为<2400kPa、<1200kPa或<600kPa。
在一些实施方案中，储库制剂包含<1、<0.8或<0.6的损耗因子(即粘性模量/弹性模量)值。
在一些实施方案中，储库制剂具有以10-50s-1的剪切速率测量的约10-50Pas的粘度、以200-210s-1的剪切速率测量的约0.4-1.5Pas的粘度或以600-610s-1的剪切速率测量的约0.1-0.4Pas的粘度。
在某些实施方案中，将制剂预先包装于注射器和针头配置中，用于一次性使用的玻璃体内注射。
本申请还提供一种包含本文描述的储库制剂的预填充注射器。在一些实施方案中，预填充注射器通过暴露于伽马辐射进行灭菌。
微粒可通过许多不同方法来制备。微粒(经常但不一定为球形颗粒、微球)一般地为直径在微米范围内的小颗粒(一般地为1μm-1000μm)。存在几种常用的直接技术来制备或制造具有受控粒径分布的微粒，比如喷雾干燥(经常然后在旋风中离心分离微粒)、单乳液、双乳液、聚合、凝聚相分离和溶剂萃取方法。通过使用这些技术，可在所得产物中包括小体积分数的亚微米颗粒(通常在0.5-1.0μm之间)，但它们的比例通常非常低，经常小于1体积％。因此，它们的作用，例如在控制释放微粒制剂中，为次要的。也可通过浇铸或通过将较大结构破碎为微粒来制备微粒，但在这种情况下，所得颗粒的大小和形式可能会变化，并且可能需要另外的制备步骤，比如翻滚和粒径测定。
在某些实施方案中，使用连续流动工艺形成包含二氧化硅和寡肽或拟肽化合物或其药学上可接受的盐的多个微粒。
在某些实施方案中，连续流动工艺进一步包括使用喷雾干燥器来产生包含二氧化硅和寡肽或拟肽化合物或其药学上可接受的盐的多个微粒。在进一步实施方案中，连续流动工艺进一步包括使用线内(in-line)混合器。
二氧化硅-二氧化硅复合物的二氧化硅微粒具有药物控制释放作用，水凝胶结构确保所得复合物的稳定性和可注射性两者。尽管在静止下为稳定的，例如如储存于预填充注射器中那样，但水凝胶复合物结构为松散的，使得当水凝胶复合物通过细针头(例如20-30号，比如20号、24号、25号、28号或30号)从即用型注射器注射时，其为剪切变薄的。这种性质的组合提供对例如眼部疾病的微创、长期治疗。
本申请进一步提供一种治疗、抑制、改善或延缓以下其他疾病、障碍或病症发作的方法，比如Fuchs内皮性角膜营养不良(FECD)、(湿性或干性)年龄相关性黄斑变性(AMD)、青光眼、视神经病变、视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变、视网膜毛细血管扩张或色素性视网膜炎。本文描述了包括施用于需要其的受试者有效量的储库制剂的方法。在一些实施方案中，AMD为新生血管性AMD(湿性AMD)或视网膜地图样萎缩(干性AMD)。
本申请进一步提供一种治疗、抑制、改善或延缓疾病发作的方法，包括施用于需要其的受试者有效量的本文所述的储库制剂。待治疗的疾病可为Leber遗传性视神经病变。
在一些实施方案中，疾病可与线粒体功能障碍相关。
本申请进一步提供一种制备本文所述储库制剂的方法，包括以下的步骤：组合包含寡肽或拟肽化合物或其药学上可接受的盐并具有最大直径≤1000μm的二氧化硅颗粒，任选地作为悬浮液，其中寡肽或拟肽化合物的游离碱等价物具有小于1,200amu的分子量；与二氧化硅水凝胶。在一些实施方案中，二氧化硅水凝胶具有≤50wt％的固体含量；二氧化硅颗粒包含聚合的烷氧基硅烷；储库制剂包含至多为85wt％的所述二氧化硅颗粒；并且所述水凝胶复合物当在静止下储存时为非流动和结构稳定的，并且当通过注射施加剪切应力时为剪切变薄的。
在一些实施方案中，方法进一步包括组合二氧化硅溶胶与包含寡肽或拟肽化合物或其药用盐的溶液，从而产生包含二氧化硅溶胶和寡肽或拟肽化合物或其药学上可接受的盐的混合物。所得混合物可喷雾干燥以形成最终与二氧化硅水凝胶组合的二氧化硅颗粒(参见例如图5)。
在某些这种实施方案中，方法进一步包括组合正硅酸四乙酯(TEOS)、水和盐酸、以及任选地有机共溶剂(例如乙醇)，从而产生二氧化硅溶胶(参见例如图5和6)。
在进一步这种实施方案中，方法包括组合寡肽或拟肽化合物或其药用盐与水和任选地有机共溶剂(例如乙醇)，从而产生包含寡肽或拟肽化合物或其药用盐的溶液(例如API溶液，参见例如图7)。
在某些实施方案中，组合二氧化硅溶胶与包含寡肽或拟肽化合物或其药用盐的溶液的步骤以连续流动工艺，例如在连续流动反应器中进行。这种工艺可包括使用线内混合器和/或泵(参见例如图5-7)。
连续流动工艺为可重复的并且使得可扩大规模。因此，在制备储库制剂的方法的一些实施方案中，制剂以10x规模、50x规模、150x规模、250x规模、500x规模、750x规模、1000x规模、1500x规模、2000x规模或更高产生。与使用单批次反应器的生产方法相比较，连续流动工艺可提供更一致的粒径(和大小分布)和API含量。
在某些实施方案中，将制剂包装到注射器中，任选地具有附接针头。
制备储库制剂的方法可进一步包括将储库制剂灭菌，例如通过辐射灭菌。辐射灭菌可包括伽马-射线辐射灭菌。
在某些实施方案中，寡肽为依拉瑞肽或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，寡肽为化合物II或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，寡肽为化合物III或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，寡肽为化合物IV或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，拟肽为化合物I或其药学上可接受的盐。
定义
如本文使用的“改善(ameliorate)”或“改善(ameliorating)”疾病、障碍或病症(例如tau蛋白病)是指在统计样品或特定受试者中，使施用治疗剂的样品或受试者的疾病、障碍或病症(或其体征、症状或病况)的发生相对于对照样品或受试者更好或更可容忍的结果。
术语生物降解是指侵蚀，即基质材料例如体内二氧化硅的逐渐降解。降解优选地通过溶解于体液中而发生。
如本文使用的词语“延缓”或短语“延缓...的发作”是指在统计样品中，在施用治疗剂的样品或受试者中延迟、阻碍疾病、障碍或病症的发生，或者导致疾病、障碍或病症的一个或多个体征、症状或病况相对于对照样品或受试者比正常情况发生更加缓慢。
本申请中提及的储库制剂定义为施用控制释放药物(活性剂)制剂，其允许缓慢释放和由受试者逐渐吸收，使得活性剂可在受试者体内于延长的时间段内发挥作用并释放，即从几天到几个月。储库制剂通过皮下、肌内、腹膜或者眼部植入或注射而肠胃外施用。
游离碱等价物应理解为是指以其最简单、最低分子量形式存在的化合物(例如寡肽或拟肽)。例如，不包括盐或者其他原子、分子或药剂的形式，其一般地可能与化合物缔合或络合。例如，依拉瑞肽和化合物I-IV包含三个碱性氮原子，当氮质子化(并且从而呈现正电荷)时，其一般地会络合负离子。以上说明依拉瑞肽和化合物I-IV的游离碱等价物。
在本申请的上下文中，凝胶应理解为至少一种固相和一种液相的均匀混合物，即胶体分散体，其中固相(例如二氧化硅本身和/或作为部分或完全水解的)为连续相，和液体(例如水、乙醇和二氧化硅前体的残余物)均匀地分散于结构中。凝胶为粘弹性的，并且弹性性质占主导地位，这通过在小角度振荡剪切下的流变学测量表明。当损耗因子(或损耗角正切)，tanδ＝(G”/G’)小于1时，弹性性质占主导地位并且结构为非流动的。弹性模量G’和粘性模量G”的组合效应也可以复数模量(或复数剪切模量)的形式表示，G*＝G’+iG”。
凝胶点应理解为意指当流动的溶胶变为粘弹性的凝胶并且弹性性质占主导地位时的时间点，这通过在小角度振荡剪切下的流变学测量表明，其弹性模量G’大于粘性模量并且损耗因子小于1。粘弹性质通常用流变仪(一种用于确定变形、剪切应力和时间之间相关性的测量装置)通过振荡剪切进行测量，其中剪切应力小(变形角度小)。小振荡剪切中的总阻力通过复数模量(G*)描述。复数模量(或复数剪切模量)含有两个分量(G*＝G’+iG”)：1)弹性模量，也称为储存模量G’，其描述材料具有一些固体材料特征性的弹性性质，即只要运动不破坏凝胶结构，凝胶系统就会从振荡运动中获得能量。该能量储存于样品中并通过弹性模量来描述；2)粘性模量，也称为损耗模量G”，其描述流动性质，即一个系统，例如二氧化硅溶胶，它将在振荡剪切中于溶胶成分之间产生运动，描述作为粘性耗散损耗的能量部分。当G*＝G’时材料称为弹性的，和当G*＝G”时材料称为粘性的。在凝胶点，弹性模量G’变为大于粘性模量G”。当G’>G”时，粘弹性材料称为半固体，并且相应地当G”>G时，粘弹性材料称为半液体。弹性和粘性模量的大小取决于剪切应力，剪切应力取决于施加的应变(小角度变形)和(振荡剪切的)频率。通过确保特定测量系统的足够信号来进行测量，即通常在恒定频率下进行应变扫描以发现适当的信号和流变仪系统的线性粘弹区，并然后在具有不同频率的恒定应变下进行实际测量。不同频率给出不同的弹性和粘性模量，并且测量显示固相还是液相占主导地位。同样典型的是，如果周围条件没有显著变化，则弹性模量在凝胶点之后快速增加，例如凝胶点之后几分钟内G’增加100-700倍，这对于由接近室温的酸性溶胶形成的凝胶为典型的，例如对于在pH＝2下变为凝胶的R15溶胶而言(R＝水-醇盐的摩尔比)。对于较大的R值，比如R150和R400，弹性模量G’即使在凝胶点之后也保持在低水平，并且G’的增加不快，这使凝胶结构可用细针头保持可注射。在定义的凝胶点之后的凝胶形式中，固态占主导地位，但系统仍含有不同量的液体并且材料在干燥之前一般地为软的和粘弹性的，并且如果广泛地干燥则为硬的和脆性的。在溶胶的形式中，液态占主导地位，但系统含有不同量的固相，并且系统仍为流动的。在凝胶点之前，典型的是观察到动态粘度和弹性模量的急剧增加，在凝胶点之后随着结构的发展其继续增加。在本申请的上下文中，在获得可注射凝胶之前已经达到复合物的凝胶点。
水凝胶应理解为凝胶，其中液相为水或含有多于50重量％(wt-％)水的水基。一般地水凝胶的液相包含>65wt-％、更一般地>90wt-％和最一般地>95wt-％的水。液相可另外地包含其他液体，一般地为有机溶剂，例如乙醇。一般地这种溶剂(例如乙醇)的浓度为<10wt-％，更一般地<3wt-％和最一般地<1wt-％。在本申请的上下文下，本文公开的复合物认为是水凝胶，因为其满足水凝胶的基本标准。因此，当提及本文公开的水凝胶复合物时，该提及等同于提及该复合物。
如本文使用的“抑制(inhibit)”或“抑制(inhibiting)”是指与对照相比较，同与tau蛋白病相关的疾病、障碍或病症相关的体征、症状或病况(例如风险因素)减少客观上可测量的量或程度。在一个实施方案中，抑制(inhibit)或抑制(inhibiting)是指与对照(或对照受试者)相比较降低至少统计学上显著的量。在一个实施方案中，抑制(inhibit)或抑制(inhibiting)是指与对照(或对照受试者)相比较降低至少5％。在各个单独实施方案中，抑制(inhibit)或抑制(inhibiting)是指与对照(或对照受试者)相比较降低至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、33％、40％、50％、60％、67％、70％、75％、80％、90％、95％或99％。
在本申请的上下文中，可注射意指可经手术施用装置施用，例如针头、导管或这些的组合。在本申请的上下文中，剪切变薄为组合物的流变性质。每当这种组合物的剪切应力或剪切速率改变时，组合物将逐渐向其新的平衡状态移动，并且在较低剪切速率下剪切变薄组合物更具粘性，而在较高剪切速率下其粘性较小。因此，剪切变薄是指其中流体的粘度，即流体流动阻力的量度，随着剪切应力的增加而减小的效果。
在本申请的上下文中，可注射凝胶或水凝胶为组合物的流变性质。注射之前，例如如储存于温度<37℃的注射器和/或铝箔中，例如在室温下(在20-25℃下)或在冰箱温度下(在3-6℃下)，组合物为凝胶，即弹性模量(在小角度振荡剪切下测量)G’大于粘性模量G”，和损耗因子tanδ＝(G”/G’)小于1。尽管水凝胶复合结构为凝胶样结构，并且该复合结构在静止下储存时保持稳定和非流动的，但是凝胶结构为松散的，使得当施加剪切应力时为剪切变薄的，例如呈通过注射器的针头注射的形式，例如通过使用25G针头(0.50mm x 25mm)。
当在静止下储存时非流动和结构稳定是指由二氧化硅水凝胶中的二氧化硅颗粒组成的稳定的复合水凝胶结构。稳定性通过小角度振荡剪切下弹性模量G’大于粘性模量和损耗因子小于1的流变学测量来表示。当弹性模量大于粘性模量并且损耗因子小于1时，结构为非流动的。非流动结构通过防止二氧化硅颗粒的相分离来确保复合水凝胶结构的稳定性。换言之，二氧化硅颗粒嵌入二氧化硅水凝胶中，并且它们不会例如在其中水凝胶复合物一般地储存于≤25℃的温度下的容器(例如注射器)的底部沉淀或分离。尽管复合水凝胶结构当在静止下储存时为非流动的，例如在预填充的、即用型注射器中，但当剪切应力通过注射施加于水凝胶复合物上时，结构为松散的，使得其为剪切变薄的，并因此可通过细针头注射。
如本文使用的术语“药学上可接受的载体”是指化合物/药物产品/组合物(包括药物)与之一起施用或配制用于施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。这种药学上可接受的载体的非限制性实例包括液体，比如水、盐水、油和固体，比如阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、二氧化硅颗粒(纳米颗粒或微粒)尿素等。另外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂、矫味剂和着色剂。合适的药用载体的其他实例描述于E.W.Martin的Remington’s Pharmaceutical Sciences中，通过引用以其全部结合至本文中。
如本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指治疗活性化合物的盐，其可用相对非毒性的酸或碱制备，这取决于在本文所述化合物上发现的特定取代基。当化合物含有相对酸性官能团时，碱加成盐可通过使这种化合物的中性形式与足够量的期望的碱(纯净的或在合适的惰性溶剂中)接触而获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐、或相似的盐。当化合物含有相对碱性官能团时，酸加成盐可通过使这种化合物的中性形式与足够量的期望的酸(纯净的或在合适的惰性溶剂中)接触而获得。衍生于药学上可接受的无机碱的盐包括铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠和锌盐等。衍生于药学上可接受的有机碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐，包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，比如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’--二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺(NEt3)、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐，比如其中盐包括质子化形式的有机碱(例如[HNEt3]+)。衍生于药学上可接受的无机酸的盐包括硼酸、碳酸、氢卤酸(氢溴酸、盐酸、氢氟酸或氢碘酸)、硝酸、磷酸、氨基磺酸和硫酸的盐。衍生于药学上可接受的有机酸的盐包括脂肪族羟基酸(例如柠檬酸、葡萄糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸和酒石酸)、脂肪族单羧酸(例如乙酸、丁酸、甲酸、丙酸和三氟乙酸)、氨基酸(例如天冬氨酸和谷氨酸)、氨基酸(例如天冬氨酸和谷氨酸)、芳族羧酸(例如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯乙酸、龙胆酸、马尿酸和三苯乙酸)、芳族羟基酸(例如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-羧酸和3-羟基萘-2-羧酸)、抗坏血酸、二羧酸(例如富马酸、马来酸、草酸和琥珀酸)、葡萄糖醛酸、扁桃酸、粘酸、烟酸、乳清酸、双羟萘酸、泛酸、磺酸(例如苯磺酸、樟脑磺酸、乙二磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、甲磺酸、萘磺酸、萘-l,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸、对-甲苯磺酸(PTSA))、1-羟基-2-萘酸(xinafoic acid)等的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的抗衡离子选自乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、氯化物、茶氯酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucoronate)、马尿酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、sapsylate、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。在一些实施方案中，盐为酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、乳酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、三氟乙酸盐、盐酸盐或甲苯磺酸盐。还包括氨基酸的盐比如精氨酸盐等，和有机酸比如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参加例如Berge等人,Journal of Pharmaceutical Science66:1-19(1977))。本申请的某些特定化合物可含有碱性和酸性官能团两者，允许化合物转化成碱或酸加成盐或者以两性离子形式存在。这些盐可通过本领域技术人员已知的方法制备。本领域技术人员已知的其他药学上可接受的载体适合于本技术。
术语二氧化硅是指可通过溶胶-凝胶工艺制备的无定形SiO2。溶胶-凝胶衍生的二氧化硅是指通过溶胶-凝胶工艺制备的二氧化硅，其中二氧化硅为由液相前体，比如醇盐、烷基醇盐、氨基醇盐或无机硅酸盐溶液制备，通过水解和缩合反应形成溶胶，后者变为凝胶或形成稳定的溶胶。可蒸发稳定二氧化硅溶胶中的液体，从而导致形成一般地由胶体二氧化硅颗粒组成的粉末。所得凝胶/颗粒可任选地老化、干燥和热处理，并且如果热处理，优选地低于700℃。低于700℃下制备的溶胶-凝胶衍生的二氧化硅通常为无定形的。如果凝胶含有生物活性剂，比如药物和活性药用成分(例如如本文所述的寡肽或拟肽)，则一般地跳过热处理。形成的凝胶然后一般地仅老化(一般地在≤40℃下)和干燥(一般地在≤40℃下)。可使溶胶在模具中胶凝以成型。溶胶-凝胶衍生的二氧化硅还可通过经同时胶凝、老化、干燥和成型来加工为不同的形态来制备，例如通过喷雾干燥为微粒、通过浸渍/排水/旋涂为膜、通过挤出为整体结构或通过纺丝为纤维。
术语二氧化硅溶胶是指一种悬浮液，即液体(连续相)和固相(分散相)的混合物，其中固相由二氧化硅颗粒和/或聚集的二氧化硅颗粒组成，其中二氧化硅颗粒和/或聚集体的粒径一般地小于1μm，即二氧化硅颗粒和/或颗粒聚集体为胶体的。二氧化硅溶胶通常由醇盐或无机硅酸盐制备，它们经水解形成部分地水解的二氧化硅种类或完全水解的硅酸。液相一般地由水以及水解和缩合产物比如乙醇组成。含有SiOH的种类的后续缩合反应导致形成具有增加量的硅氧烷键的较大二氧化硅种类。这些种类形成纳米尺寸的胶体颗粒和/或颗粒聚集体。根据条件，二氧化硅溶胶保持为稳定的胶体悬浮液或其变成凝胶。
溶胶应理解为至少一种液相和一种固相的均匀混合物，即胶体分散体，其中液相，例如水、乙醇和二氧化硅前体的残余物，为连续相，并且固相，例如二氧化硅的胶体颗粒和/或部分或完全水解的二氧化硅和/或所述颗粒的聚集体均匀地分散于所述液相中，其特征在于溶胶具有清晰的流动性质并且液相占主导地位。悬浮液也可称为溶胶，尤其是如果固体颗粒为胶体的，直径小于1μm。然而，在本申请的上下文中，术语溶胶是指其中固体颗粒<50nm的胶体分散体，和术语悬浮液是指其中固体颗粒>50nm的分散体。
如本文使用的术语“受试者”、“个体”或“患者”可为个体生物体、脊椎动物、哺乳动物或人类。在人类受试者测试之前，受试者包括但不限于大鼠、小鼠、鸡、牛、猴、兔、灵长类动物等。受试者可为人类。
如本文使用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指治疗性治疗，其中目的为减少、减轻或减缓(减轻)预先存在的疾病、障碍或病症或其相关体征、症状或病况。举例来说，但不限于，如果受试者在接受有效量的化合物/组合物/药物产品或其药学上可接受的盐之后，显示出与疾病、障碍或病症相关的一种或多种体征、症状或病况的可观察和/或可测量的减少或不存在，则受试者成功地“治疗”了疾病。
药用组合物
在某些实施方案中，本申请涉及一种药用组合物。在某些实施方案中，药用组合物包含如本文公开的储库制剂。在一些实施方案中，储库制剂进一步包含一种另外的治疗化合物(即药剂)和药学上可接受的载体。至少一种另外的治疗剂可指用于治疗疾病，比如Leber遗传性视神经病变的药剂。药用组合物可为药物。
药用组合物可通过组合化合物例如寡肽或拟肽化合物与药学上可接受的载体和任选地一种或多种另外的治疗剂来制备。
“有效量”是指足以实现期望的生物作用的任何量(例如治疗、抑制、改善或延迟疾病、障碍或病症的发作，或者疾病或障碍的生理体征、症状或病况的量)。结合本文提供的讲授，通过在各种活性化合物和权重因子比如效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的严重程度和施用模式之中选择，可计划有效的预防(即预防性)或治疗性治疗方案，所述方案不会引起实质性不需要的毒性并且对于治疗特定受试者的病症、障碍或疾病仍然为有效的。用于任何特定适应证的有效量可取决于因素比如所治疗的疾病、障碍或病症、所施用的特定本申请化合物、受试者的大小或者疾病、障碍或病症的严重程度而变化。可在临床试验前和临床试验期间通过医生和临床医师熟悉的方法来确定有效量。本领域的普通技术人员之一可凭经验确定本申请的特定化合物和/或其他治疗剂的有效量而无需过度实验。可使用最大剂量，即根据一些医学判断的最高安全剂量。适当的全身水平可通过例如测量受试者的药物峰值或持续血浆水平来确定。局部递送的剂量可通过例如身体特定隔间(比如眼睛的玻璃状液)中的水平来确定。“剂量(Dose)”和“剂量(dosage)”在本文中可互换使用。剂量可由自己、由他人或通过装置(例如泵或注射器)施用。化合物/组合物/药物产品也可与一种或多种另外的治疗性化合物/治疗剂组合施用(所谓的“共同施用”，其中例如另外的治疗剂可同时、依序或通过单独施用来施用)。
用于治疗或预防的化合物可在合适的动物模型系统中进行测试。类似地，对于体内测试，本领域已知的任何动物模型系统均可在施用于人类受试者之前使用。在对人类受试者进行测试之前，合适的动物模型系统包括但不限于大鼠、小鼠、鸡、牛、猴、兔等。
治疗性化合物和任选地其他治疗剂可以游离碱等价物形式或以药学上可接受的盐形式施用。当在医学中使用时，盐应为药学上可接受的，但非药学上可接受的盐可便利地用于制备其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐形式可包括其中包含盐的分子的比率不为1:1的形式。例如，盐可包含每分子碱多于一个无机或有机酸分子，比如每分子化合物两个盐酸分子。作为另一个实例，盐可包含每分子碱少于一个无机或有机酸分子，比如每分子酒石酸两分子化合物。
本申请的药用组合物含有有效量的如本文所述的治疗性化合物(例如依拉瑞肽、化合物I、化合物II、化合物III或化合物IV)，并且可任选地在药学上可接受的载体中分配。药用组合物的组分也能够与本申请的化合物混合，并且以一种方式彼此混合，使得不存在会实质上损害期望的药用效力的相互作用。
任何治疗性化合物、组合物(例如制剂或药物)、其他治疗剂或其混合物的剂量、毒性和治疗功效可通过细胞培养或实验动物中的标准药用程序来确定，例如用于确定LD50(对50％群体致死的剂量)和ED50(在50％群体治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且其可表示为比率LD50/ED50。呈现高治疗指数的化合物为有利的。
可将从细胞培养测定和动物研究中获得的数据用于配制用于人类的剂量范围。这种化合物的剂量可在包括几乎没有毒性的ED50的循环浓度范围内。剂量可在该范围内变化，这取决于采用的剂型和利用的施用途径。可在动物模型中制定剂量，以达到包括IC50(即达到症状最大抑制一半的测试化合物的浓度)在内的循环血浆浓度范围。这种信息可用于准确地确定在人类有用的剂量。可例如通过高效液相色谱法测量动物或人类血浆中活性药用成分/治疗化合物(例如寡肽或拟肽)的水平。
示例性的治疗方案可需要施用一周一次至一月一次、或一月一次至一年一次、或一月一次至每六个月一次、或一月一次至每三个月一次、每三个月一次至每六个月一次、每六个月一次至九个月一次、或每九个月一次至每年一次。在一些实施方案中，治疗方案为约每三个月一次、每六个月一次、每九个月一次或约每年一次玻璃体内注射储库制剂。在治疗应用中，有时需要以相对短的间隔的相对高的剂量，直至疾病、障碍或病症的进展减少或终止，或直至受试者显示疾病、障碍或病症的症状部分或完全改善。之后，可施用于受试者预防性方案。
为用于治疗，可通过将化合物递送至期望表面的任何模式将有效量的本文公开的制剂(例如储库制剂)施用于受试者。施用药用组合物可通过技术人员已知的任何方式来完成。施用途径包括但不限于口服、局部、鼻内、全身、皮下、腹膜内、皮内、眼内、经眼、透粘膜、玻璃体内或肌内施用。施用包括自我施用、由他人施用和通过装置施用。
对于眼科或眼内适应症，可使用将治疗性化合物或药用组合物递送至眼睛或眼睛附近区域的任何合适模式。通常对于眼科制剂，参见Mitra(编辑),Ophthalmic DrugDelivery Systems,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.(1993)以及Havener,W.H.,Ocular Pharmacology,C.V.Mosby Co.,St.Louis(1983)。适合于在眼睛中或附近施用的药用组合物的非限制性实例包括但不限于眼部插入物、小型片剂、储库制剂和局部制剂，比如滴眼剂、软膏剂和原位凝胶剂。在一个实施方案中，用包含本文公开的治疗性化合物的药用组合物涂覆隐形眼镜。
对于局部眼科施用，治疗性化合物或药用组合物可配制为如本领域众所周知的溶液剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、混悬剂等。眼部凝胶可包含二氧化硅并且为溶胶凝胶或水凝胶。软膏剂为用于外用的半固体剂型，比如用于眼睛或皮肤的局部使用。在一些实施方案中，软膏剂包含熔点或软化点接近于人体核心温度的固体或半固体烃基质。在一些实施方案中，应用于眼睛的软膏剂会分解成小滴，在结膜囊中停留更长时间段，从而提高生物利用度。
眼部插入物为固体或半固体剂型而没有传统眼科药物形式的缺点。它们不太易受防御机制的影响，如通过鼻泪管流出，显示出在结膜囊中停留更长时间的能力，并且比常规剂型更稳定。它们还提供优点比如一种或多种治疗性化合物的准确给药、一种或多种治疗性化合物以恒定速度缓慢释放以及限制一种或多种治疗性化合物的全身吸收。在一些实施方案中，眼部插入物包含如本文公开的一种或多种治疗性化合物和一种或多种聚合物材料。聚合物材料可包括但不限于甲基纤维素及其衍生物(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC))、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-90)、聚乙烯醇、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、明胶和上述聚合物的各种混合物。眼部插入物可包含二氧化硅，包括溶胶凝胶或水凝胶形式。
眼科或眼内制剂和药物可含有非毒性辅助物质，比如在使用中无害的抗菌组分，例如硫柳汞、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、苄基十二溴化铵(benzyldodeciniumbromide)、苄醇或苯乙醇；缓冲成分，比如氯化钠、硼酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠或葡萄糖酸盐缓冲液；以及其他常规成分，比如失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺、聚氧乙烯失水山梨醇单棕榈酸酯、乙二胺四乙酸等。
在一些实施方案中，增加包含一种或多种治疗性化合物的眼部制剂的粘度以改善与角膜的接触和眼睛中的生物利用度。粘度可通过添加不扩散通过生物膜并且在水中形成三维网络的高分子量亲水性聚合物来增加。这种聚合物的非限制性实例包括聚乙烯醇、泊洛沙姆、透明质酸、卡波姆和多糖、纤维素衍生物、结冷胶和黄原胶。
在一些实施方案中，眼部制剂可例如作为溶胶-凝胶注射到眼睛中。在一些实施方案中，眼部制剂为储库制剂，比如控制释放制剂。这种控制释放制剂可包含颗粒，比如微粒或纳米颗粒。
治疗性化合物或其他治疗剂或其混合物可在载体系统中配制。载体可为胶体系统。胶体系统可为溶胶凝胶或水凝胶。在一个实施方案中，治疗性化合物或其他治疗剂或其混合物可包封于溶胶凝胶或水凝胶中同时保持治疗性化合物或其他治疗剂或其混合物的完整性。
载体或胶体系统可为包含含有或包封治疗剂的二氧化硅纳米颗粒或微粒的溶胶-凝胶。
在一些实施方案中，治疗性化合物或其他治疗剂或其混合物与载体一起制备，载体将保护治疗性化合物、其他治疗剂或其混合物免于从体内快速消除，比如控制释放制剂，包括植入物和微囊化递送系统。
治疗性化合物可包含在控制释放体系中。术语“控制释放”旨在是指任何含有药物的制剂，其中控制从制剂中释放药物的方式和概况。这是指立即以及非立即释放制剂，其中非立即释放制剂包括但不限于持续释放和延迟释放制剂。术语“持续释放”(也称为“延长释放”)以其常规意义用于指在延长的时间段内提供药物的逐渐释放并且优选地(尽管不一定)在延长的时间段内产生基本上恒定的药物血液水平的药物制剂。术语“延迟释放”以其常规意义用于指药物制剂，其中在施用制剂与从中释放药物之间存在时间延迟。“延迟释放”可能或可能不涉及在延长的时间段内逐渐释放药物，并且因此可能或可能不为“持续释放”。
长期持续释放植入物或储库制剂的使用可能特别适合于治疗慢性病症。术语“植入物”和“储库制剂”旨在包括单个组合物(比如网状物)或包含多种组分的组合物(例如由几片网状材料构建的纤维网状物)或多种单个组合物(例如微粒或纳米颗粒)，其中多个保持局部并提供长期持续的从多种组合物的聚集体中发生的释放。如本文使用的“长期”释放意指植入物或储库制剂构建且布置为递送治疗或预防水平的活性成分持续至少2天。在一些实施方案中，植入物或储库制剂构建且布置为递送治疗或预防水平的活性成分持续至少7天。在一些实施方案中，植入物或储库制剂构建且布置为递送治疗或预防水平的活性成分持续至少14天。在一些实施方案中，植入物或储库制剂构建且布置为递送治疗或预防水平的活性成分持续至少30天。在一些实施方案中，植入物或储库制剂构建且布置为递送治疗或预防水平的活性成分持续至少60天。在一些实施方案中，植入物或储库制剂构建且布置为递送治疗或预防水平的活性成分持续至少90天。在一些实施方案中，植入物或储库制剂构建且布置为递送治疗或预防水平的活性成分持续至少180天。在一些实施方案中，植入物或储库制剂构建且布置为递送治疗或预防水平的活性成分持续至少一年。在一些实施方案中，植入物或储库制剂构建且布置为递送治疗或预防水平的活性成分持续15-30天。在一些实施方案中，植入物或储库制剂构建且布置为递送治疗或预防水平的活性成分持续30-60天。在一些实施方案中，植入物或储库制剂构建且布置为递送治疗或预防水平的活性成分持续60-90天。在一些实施方案中，植入物或储库制剂构建且布置为递送治疗或预防水平的活性成分持续90-120天。在一些实施方案中，植入物或储库制剂构建且布置为递送治疗或预防水平的活性成分持续120-180天。在一些实施方案中，长期持续释放植入物或储库制剂为本领域普通技术人员众所周知的并且包括以上描述的释放系统中的一些。在一些实施方案中，这种植入物或储库制剂可手术施用。在一些实施方案中，这种植入物或储库制剂可局部或通过注射施用。
灭菌程序
在某些实施方案中，储库制剂为灭菌制剂。
在某些实施方案中，制备储库制剂的方法进一步包括使储库制剂灭菌的步骤。灭菌步骤可根据本文所述的任何程序进行，包括但不限于辐射灭菌(用例如α-射线、β-射线、γ-射线、中子束、电子束和X-射线灭菌)、化学灭菌(用例如环氧乙烷或过氧化氢)或物理灭菌(用例如加热、过滤或干馏罐装(retort canning))。在某些实施方案中，制备储库制剂的方法进一步包括用伽马射线辐射使制剂灭菌的步骤。
在某些实施方案中，制备储库制剂的方法包括终端灭菌步骤，其中储库制剂任选地密封于容器(比如注射器)中，并然后进行灭菌步骤。优选地，灭菌为通过照射，例如伽马照射。
本领域已知用于使化学组合物比如本发明的储库制剂灭菌的各种程序。灭菌可通过化学、物理或照射技术完成。化学方法的实例包括暴露于环氧乙烷或过氧化氢蒸气。
物理方法的实例包括通过加热灭菌(干燥或潮湿)、干馏罐装和过滤。英国药典推荐在最低160℃下加热不少于2小时、最低170℃不少于1小时和最低180℃不少于30分钟以进行有效灭菌。对于加热灭菌的实例，参见美国专利6,136,326，其特此通过引用结合。使化学组合物通过膜可用于使组合物灭菌。例如，组合物通过小孔过滤器比如0.22微米过滤器过滤，所述过滤器包含对所过滤的组合物惰性的材料。在某些情况下，过滤在100,000级或更好的洁净室中进行。
照射方法的实例包括α辐射、β辐射、γ照射、中子束照射、电子束照射、微波照射和使用可见光照射。一种优选的方法为伽马射线(γ-射线)照射。
存在几种电子束照射源。电子束加速器的两个主要组为：(1)地拉米(Dynamitron)，其使用绝缘芯变压器，和(2)射频(RF)线性加速器(linacs)。地拉米(Dynamitron)为一种粒子加速器(4.5MeV)，设计为赋予电子能量。高能电子由布置在玻璃绝缘束管(加速管)长度内的加速器电极的静电场产生并加速。这些电子穿过抽空束管的延伸部分和束传输(漂移管)，在通过束窗离开真空外壳之前，经受磁铁偏转系统，以产生“扫描”束。可以控制扫描百分比、射束电流和传送速度来调整剂量。在某些情况下，采用的电子束辐射可维持在至少约2μCurie/cm2、至少约5μCurie/cm2、至少约8μCurie/cm2或至少约10μCurie/cm2的初始通量。在某些情况下，采用的电子束辐射具有约2-约25μCurie/cm2的初始通量。在某些情况下，电子束剂量为约5-50kGray或约15-约20kGray，其中具体剂量相对于经受电子束辐射的材料密度以及估计在其中的生物负载量来选择。这种因素完全处于本领域的技术内。
在美国专利6,579,916中描述了用于使用可见光灭菌的程序，其特此通过引用结合。用于灭菌的可见光可使用任何具有足够功率和波长宽度的常规发生器来产生，以实现杀菌。发生器为以商品名线内灭菌系统可从PurePulse Technologies,Inc.4241Ponderosa Ave,San Diego,california 92123,USA市售获得。
线内灭菌系统采用以比表面阳光约90000倍大的强度的可见光将透明液体灭菌。如果UV光的穿透量令人担忧，则可使用常规UV吸收材料来滤除UV光。
将如本文提供的制剂灭菌的一种方法为通过辐射灭菌。这种辐射包括α-射线、β-射线、γ-射线、中子束、电子束和X-射线。在某些优选实施方案中，辐射为伽马射线(γ射线)灭菌。说明性的辐射剂量包括以下：约0.5-10MRad(5-100kGy)、约1.5-5.0MRad(10-50kGy)或约2-4MRad(20-40kGy)的辐射。例如，γ射线灭菌或者可在约以下剂量中的一种下进行，单位为kGY：10、15、20、25、30、35、40、45或50。通常电子束和伽马辐射的剂量在约10-50kGy或20-40kGy的范围内。
辐射剂量可基于灭菌之前组合物的生物负载水平(初始污染)而确定。暴露时间应取决于组合物的性质、束的强度和传送速度及其他变量，并且一般地少于1分钟；通常在十分之一秒到数秒的范围内。可使用放射量测定器测定所照射的特定样品或组合物的最佳暴露时间。
灭菌程序的温度可在约2-50℃、或约15-40℃或约20-30℃的范围内。一般地，照射在环境条件下进行。
在某些实施方案中，将储库制剂灭菌以提供无菌保证水平(SAL)为至少10-3、或至少10-4、或者甚至至少10-5。无菌保证水平测量标准描述于例如SO/CD 14937中，其全部公开通过引用结合至本文中。在一些情况下，如本文提供的无菌组合物可具有无菌保证水平为至少10-6(其为非无菌单位大于百万分之一的概率)。
储库制剂可包含在任何类型的至少部分地电子束或伽马射线可透过的容器，包括但不限于玻璃、塑料、箔和膜形成包装中。容器可为密封的，或者可具有开口。玻璃(并且在一些情况下为塑料)容器的实例包括但不限于安瓿、小瓶、注射器(单、双或多)、吸移管、敷料器、管等。
例如，容器可为注射器、或者包括其任选地开孔的注射器帽的注射器。开孔的注射器帽的实例包括开孔的FLL帽3微米过滤器(Qosina,P/N 12089)和Female Luer帽-开孔的hex luer fit(Qosina,P/N 6570)以及Lue尖端注射器帽(Value Plastics(Fort Collins,Colo.),P/NVPM0480201N)。
容器比如但不限于以上描述的那些也可进一步包装和密封，例如在袋比如密封箔袋中。用于制药和医疗行业的包装材料为众所周知的。容器比如在“PharmaceuticalPackaging Technology”,Dean,D.A.,等人,编辑,Taylor&Francis,Inc.,2000中描述的那些，如适用于本文提供的类型的组合物的，考虑用于本方法和用于本文提供的组合物和试剂盒。
电子束或伽马照射的穿透通常为选择的包装材料的功能。在某些实施方案中，如果确定从固定电子束或伽马射线的侧面没有足够的穿透，则可翻转或旋转容器以实现足够的穿透。或者，电子束或伽马射线源可围绕固定的包装或容器移动。为确定产品负载中的剂量分布和剂量穿透，可进行剂量图。剂量图可用于鉴定特定产品、包装或容器的最小和最大剂量区。在某些实施方案中，在例如用电子束或伽马照射将含有储库制剂的容器灭菌之后，容器可进行另外的灭菌。例如，容器可与可能需要灭菌的其他部件一起置于试剂盒中。在该工艺中，然后可将整个试剂盒灭菌。例如，整个试剂盒可通过化学(例如用环氧乙烷或过氧化氢蒸气)、物理(例如干热)或其他技术(比如微波照射、电子束或伽马照射)进一步灭菌。
通过参考以下实施例将更易于理解现一般性地描述的本发明，包括所述实施例仅出于说明本发明某些方面和实施方案的目的，并且不旨在限制本发明。
实施例
用于制备以下实施例1和2中制剂的方法基本上如WO 2014/207304和WO 2017/068245中所述进行(出于所有目的，每一个均通过引用结合至本文中)，但如以下各实施例中具体描述的那样进行修改。
实施例1：制造的具有依拉瑞肽的二氧化硅-API-二氧化硅水凝胶复合物(储库)的制剂
制剂规格：
·总药物剂量：270μg API剂量在50μL注射液中
·每天药物剂量：3μg
·体外释放曲线：持续释放3个月
·施用途径：玻璃体内注射
·注射体积：小于或等于50μL
·针头规格：30号
·注射频率：每3个月重复一次。
表1中的信息提供制备的制剂及其分析的细节。
1)用于制造可注射水凝胶复合物的微粒制剂
2)每1mL水凝胶前体(R400)的微粒质量(g)
3)储库中微粒的重量-％(每1克储库500mg微粒)
4)最终储库制剂中API的测量量，估计的储库密度为1.2g/mL
5)最终储库制剂的pH
6)用100μL注射液进行手动可注射性测试(启动之后)
表1中所述复合物的体外槽中溶出度数据如图1和图2所示。
讨论：
图1说明制剂#05D在约8-9天内释放API(即依拉瑞肽)，并且其应相当于体内约9个月。
图2说明制剂#08D在约4-5天内释放API(即依拉瑞肽)，并且其应相当于体内约5个月。
本实施例1及图1和2中的数据表明，API的释放速率可通过调节颗粒形成的条件(例如形成pH)来适应期望的释放标准。
实施例2：制造的具有化合物I的二氧化硅-API-二氧化硅水凝胶复合物(储库)的制剂.
1)用于制造可注射水凝胶复合物的微粒制剂
2)每1mL水凝胶前体(R400)的微粒质量(g)
3)储库中微粒的重量-％(每1克储库500mg微粒)
4)最终储库制剂中API的测量量，估计的储库密度为1.2g/mL
5)最终储库制剂的pH
6)用100μL注射液进行手动可注射性测试(启动之后)
表2中所述复合物的体外槽中溶出度数据如图3和图4所示。
结果概述
·水凝胶组分降低制剂#05D的二氧化硅和API释放速率两者。
·与#05D相比较，水凝胶组分对制剂#08D的释放速率没有显著影响。
·所有储库制剂通过25号或27号尺寸针头注射。
·水凝胶复合物的制造容易。
·微粒润湿快速，并且悬浮液的可加工性良好。
·化合物I制剂#05D和#08D的数据与对依拉瑞肽观察到的相似，具体地讲：
ο图3说明制剂#05D在约9-10天内释放API(即化合物I)，并且其应相当于体内约10个月。
ο图4说明制剂#08D在约4-5天内释放API(即化合物I)，并且其应相当于体内约5个月。
·本实施例2中的数据表明，API的释放速率可通过调节颗粒形成的条件(例如形成pH)来适应期望的释放标准。
表1：具有依拉瑞肽的二氧化硅-水凝胶复合物.
| 储库制剂代码 | MP制剂代码 | 水凝胶 | 添加的MP | 微粒量(wt-％) | API的量 | pH | 可注射性* |
| #05D | #05 | R400 | 1g/mL | 50％ | 320μg/50μL | 6.4 | 25G |
| #08D | #08 | R400 | 1g/mL | 50％ | 870μg/50μL | 6.0 | 27G |
*用于递送制剂的针头规格
表2：具有化合物I的二氧化硅-水凝胶复合物.
*用于递送制剂的针头规格
实施例3：化合物I和依拉瑞肽在二氟化铵中的释放：
·将0.1M NH4HF2添加至二氧化硅微粒中至1mg/mL的颗粒浓度(即10mg颗粒对10mL溶液)。
·将API加标至二氧化硅-安慰剂微粒，浓度为16μg/mL或40μg/mL。
·使二氧化硅微粒在室温下溶解
·将过量的二氧化硅-安慰剂微粒(16mg)添加至无活性未反应的NH4HF2中
·空白样品→不含API的相同制剂。
·将1.5mL样品溶液以14000rpm离心10分钟。
·上清液用稳定性指示RP-HPLC法分析。
·对照/标准→15μg/mL或40μg/mL API在水中。
表3：化合物I制剂#5的稳定性结果.
| 样品：化合物I制剂#5 | 回收率％ | 纯度％ |
| 对照/标准：16μg/mL化合物I在H2O中 | NA | 99.1 |
| 加标：16μg/mL化合物I在0.1M NH4HF2中 | 99.4 | 99.2 |
| 溶解：制剂#5在0.1M NH4HF2中 | NA | 99.2 |
表4：化合物I制剂#8的稳定性结果.
| 样品：化合物I制剂#8 | 回收率％ | 纯度％ |
| 对照/标准：40μg/mL化合物I在H2O中 | NA | 98.4 |
| 加标：40μg/mL化合物I在0.1M NH4HF2中 | 100.0 | 98.6 |
| 溶解：制剂#8在0.1M NH4HF2中 | NA | 98.1 |
结论：
·新鲜API样品中与具有从微粒制剂中释放的API的样品中杂质的相对量处于相同水平。
·依拉瑞肽和化合物I两者均没有被制剂过程显著改变，使得制剂将对该过程产生负面影响，因为不适合于开发这些制剂来控制释放所测试的API。
实施例5：用于微粒的溶胶制备和微粒的制备
二氧化硅-API微粒-二氧化硅水凝胶储库制造过程的概述在图5中示出。
使用pH 2下的盐酸(HCl)作为催化剂，通过在水中水解正硅酸四乙酯(TEOS)可产生用于制造喷雾干燥微粒的二氧化硅溶胶。水:TEOS的摩尔比决定微粒制剂的第一R值(第一R)。可将活性药用成分(API)溶解到稀释剂(乙醇或水，或其混合物)中，并然后可使该溶液与溶胶合并。因此，形成的溶液中的TEOS变为进一步稀释，并且这表示为第二R值(第二R)，对于稀释剂就像其为水一样计算。在喷雾干燥之前，可调整溶胶的pH，然后可将溶胶喷雾干燥以形成微粒。这些微粒主要地决定制剂的性质。具体实验程序如下所述。
通过正硅酸四乙酯(TEOS)在水中的水解产生用于生成微粒的二氧化硅溶胶：首先，将TEOS与水混合；水与TEOS的初始摩尔比(＝用于描述制剂配方的标准命名法中的第一R，例如R10-100)从3到10变化。TEOS不混溶于水，因此其在水解之前为两相体系。然后，水-TEOS混合物用0.1M HCl调节至pH 2，并且变为均匀的水溶液。当计算R值时考虑HCl中的水量。在放热水解反应之后，二氧化硅溶胶在冰浴中冷却。显示分子聚合的方案在图6中示出。
随后，将冷的二氧化硅溶胶加入到API-水溶液中，用稀释系数R表示，即稀释之后水与TEOS的摩尔比(＝用于描述制剂配方的标准命名法中的第二R，例如R10-100)。所有制造微粒的第二R值为100。
还研究了API负载-％的影响，并且API负载-％相对于溶胶中的二氧化硅含量从2％到5％变化。最后，溶胶用0.1M NaOH溶液调节至最终pH，并且在喷雾干燥之前pH在4.0到5.9变化。通常，喷雾干燥之前溶胶的pH会影响二氧化硅的缩合程度，从而影响微粒的溶出速率。
最后，通过用过滤的环境空气喷雾干燥含有API的溶胶，制备二氧化硅-API微粒。喷雾干燥参数在以下列出。
具有Büchi型号B-290的喷雾干燥条件：
实施例6：二氧化硅-API微粒-二氧化硅水凝胶储库制剂的制备
为制备可注射储库，还通过使用pH 2下的HCl作为催化剂在水中水解TEOS来产生具有高含水量的二氧化硅溶胶(R400溶胶，含水量98-99％)。将具有第一和第二R值的喷雾干燥的二氧化硅-API微粒与R400溶胶混合。将这种二氧化硅微粒-二氧化硅水凝胶悬浮液用于填充注射器。通过在旋转混合器中旋转注射器直至形成凝胶，可使其保持均匀。具体实验程序如下所述。
通过使用0.1M HCl作为催化剂水解TEOS和去离子水，产生具有高水含量的二氧化硅溶胶(R400，含水量98-99％)。水解之后，用0.1M NaOH溶液将溶胶(即水凝胶的溶胶)的pH调节至约pH 6。
将来自实施例5的喷雾干燥的二氧化硅-API微粒与R400溶胶以1:1比率(w:v)手动混合。通过上下吸移悬浮液来混合二氧化硅溶胶和微粒的悬浮液，并且批量大小为约1-3ml。通过用注射器(不带针头)直接抽取悬浮液将悬浮液转移到塑料注射器(1ml一次性BD注射器)中，并通过轻敲注射器去除任何可能的气泡。然后，通过在管旋转器中轻轻混合有帽注射器以防止发生颗粒沉降同时使得悬浮液在环境温度下胶凝1-2天，使二氧化硅-API微粒-二氧化硅水凝胶悬浮液保持均匀。
实施例7：体外溶出度测试
制剂的性质主要地由微粒决定。第一R值决定二氧化硅的溶出速率。通常，第一R越小，二氧化硅基质在水中的溶解越快。另一方面，第二R值影响包封效率。报告的pH为溶胶在喷雾干燥之前的pH。pH对二氧化硅的缩合程度具有影响，从而影响溶出速率，但其影响取决于制剂和API。API负载-％为制剂中相对于二氧化硅含量的API的量。API负载-％对二氧化硅结构和溶出速率具有影响。稀释剂为用于在将API添加于溶胶中之前溶解API的溶剂/稀释剂。稀释剂可提高API的溶解性并防止其沉淀，例如在喷雾干燥中。喷雾干燥中的入口温度(IT)通过控制溶剂的蒸发速率在颗粒形成中起作用。
在37℃下于具有0.01％(v/v)80pH 7.4的50mM TRIS(内部称为TW)中测量二氧化硅的体外溶出和API的释放。分析的微粒或水凝胶样品的大小为约10-30mg，并且溶出研究在振摇水浴(60次/min)中进行长达168小时(7天)。在溶出介质中，二氧化硅和API的浓度保持在漏槽状态(SiO2基质的自由溶出，即二氧化硅保持在低于饱和浓度的20％)。在每个时间点将溶出介质更换为新鲜介质，以保持二氧化硅浓度低于30ppm，即确保保持漏槽状态。在1小时取样时间点及之后每24小时离心样品，之后更换溶出介质。在每个时间点采集3个重复样品，并且在结果中显示平均值。
通过将样品(10-25mg)溶解于0.5M NaOH溶液中并继续溶解，直至溶解的累计二氧化硅量等于总二氧化硅含量，分别测量样品的总二氧化硅含量。通过将样品(10mg微粒或20mg储库制剂)溶解于0.1M二氟化铵中测量化合物I的总含量，同时将依拉瑞肽(10mg微粒或20mg储库制剂)溶解于补充有0.01％(v/v)80的150ml的50mM甘氨酸缓冲液(pH 9.4)(内部称为GW)中。此外，在其最终采样时间点之后还对槽中溶出样品进行0.5MNaOH溶液中的总溶出，以评估在168小时时间点之后剩余样品的量。/>
在乙醇中测量微粒制剂的包封效率，后者定义为在考虑未包封的API之后计算的API与二氧化硅的质量比。分析的样品质量为约20-30mg，其中加入乙醇溶液的方式使得乙醇中微粒的最终质量浓度为1mg/ml。乙醇溶出研究在室温下进行长达24小时。本文的基本原理为二氧化硅-API微粒的二氧化硅基质不溶于乙醇中。因此，仅有非包封的API才会在这种情况下溶解。
需要注意的是，槽中溶出测试为一种加速溶出测试方法，并且在没有适当的体外-体内相关(IVIVC)因子的情况下，API和二氧化硅溶出曲线本身与体内溶出特性并不对应。对于玻璃体内注射，过去已经表明，IVIVC因子为30可用于估计来自体外-槽中溶出数据的二氧化硅基质的体内溶出速率。意思是，体内二氧化硅基质的溶出速率与槽中测试条件相比为1/30倍慢。
实施例8：具有化合物I的制剂
I.具有化合物I的二氧化硅-API微粒制剂
本研究中制造的二氧化硅-API微粒制剂的组成如下表所示，并且化合物I的累积槽中体外释放和微粒制剂中二氧化硅基质的溶出如图8-10所示。这些图说明研究的工艺参数对制剂释放曲线的影响。
研究了制造的二氧化硅-API微粒制剂的组成及工艺参数。
1)R为水和TEOS的摩尔比(水:TEOS)
2)喷雾干燥之前二氧化硅-API溶胶的pH
3)初始溶胶(第一R值)用稀释剂稀释至第二R值
4)API的计算量相对于二氧化硅的计算量
5)总溶出测定结果(0.5M NaOH溶液)
6)基于乙醇溶出分析(24小时)。二氧化硅基质不溶于乙醇溶液→仅可检测非包封的API
II.具有化合物I的二氧化硅-API微粒制剂的体外槽中溶出
体外溶出研究在槽中条件下运行长达168小时(7天)。所有测试的制剂(#01-#08)均具有低爆发释放(<总含量的5％)，这表明API的包封良好。乙醇溶出测试也证实了这一点，表明API含量在24小时溶出之后低于定量限。
来自二氧化硅-API微粒制剂#01-#03的二氧化硅体外累积溶出和API累积释放如图8所示。这些微粒制剂中的API负载为2％，和pH保持恒定在5.9。微粒制剂的第一R值对二氧化硅溶出和API释放曲线具有显著影响。第一R值的减小导致二氧化硅基质的溶出速率更快，因为更多的羟基保留在二氧化硅基质中。在7天内，约5％的二氧化硅基质从最慢制剂(#01)中溶出和约84％从最快制剂(#03)中溶出。API释放曲线与二氧化硅溶出曲线相关，并且在7天内释放总API含量的12-87％。
来自具有不同pH的二氧化硅-API微粒制剂#03-#06的二氧化硅体外累积溶出和API累积释放的概述如图9所示。这些微粒制剂中的API负载为2％，第一R值保持恒定在3和第二R值为100。
在该研究中，在制剂#03和#04之间可见API的释放速率和二氧化硅基质溶出存在显著差异，但在#05和#06之间则没有(图9)。在7天内，约47％的二氧化硅基质从最慢制剂(#04)中溶出和100％从最快制剂(#05和#06)中溶出。API释放曲线与二氧化硅溶出曲线相关，并且在7天内释放总API含量的48-100％。制剂#03的体外槽中溶出曲线为独特的，因为由于最高pH(更缩合的二氧化硅基质)所致，其应为最慢制剂。对于所有研究的微粒制剂，API释放与二氧化硅溶出相关。
用基于R3-100的制剂研究了将API负载-％从2％增加到5％(图10)。制剂#05和#08为更快制剂并且彼此相同，而制剂#03和#07为更慢制剂。溶出结果表明，将API负载从2％增加到5％不显著影响溶出速率。相比之下，pH对溶出曲线具有更显著影响。
III.粒径分布
开发的二氧化硅-化合物I微粒制剂的粒径分布概述如下。
二氧化硅-化合物I微粒制剂的粒径分布。这些值代表三个重复测量的平均值(AVG)和标准偏差(SD)。
D值为所分析样品累积质量的10％、50％和90％的截距。例如，D10值为样品质量的10％由直径小于或等于该值的颗粒组成的直径。在本文中，所有微粒制剂的粒径显然很小，因为D50值均低于10μm(除#06之外)。由于二氧化硅-API微粒制剂#05和#08在二氧化硅溶出、API释放和粒径分布方面显示出最期望的特性，因此选择它们作为先导制剂，用于储库制剂开发。
IV.二氧化硅-API微粒-二氧化硅水凝胶储库制剂
二氧化硅-化合物I微粒-二氧化硅水凝胶(HG)制剂(即二氧化硅-化合物I储库制剂)的组成如下所示。
二氧化硅-化合物I储库制剂的组成
1)储库制剂中微粒的Wt-％(50wt-％等于每1克储库500mg微粒)
2)API在50μl注射体积中的最终储库制剂中的测量浓度
二氧化硅基质的累积槽中溶出和API从储库制剂中的释放速率如图11和12所示。相应微粒制剂的释放速率也显示在所述图中，以指示HG组分对微粒制剂的溶出速率的影响。当将微粒掺入到二氧化硅-HG组分中时，在前24小时内从(微粒)制剂#05释放的API累积量从约44％减少到5％，和(微粒)制剂#08从34％减少到10％。随着储库制剂中78％(#05D)和96％(#08D)的API在168小时内释放，总释放时间增加，而两者微粒制剂在120小时内释放超过96％的API。这种现象为预期的，因为围绕二氧化硅微粒的二氧化硅水凝胶充当屏障并将微粒锁定在适当位置。因此，储库制剂作为单个固体溶解而不是允许微粒分散到溶出缓冲液中。这反过来又降低制剂的反应性表面积，这也降低溶出速率。
从图11和12中可明显看出，HG组分至少在一定程度上降低微粒制剂的溶出速率。在两者储库制剂的二氧化硅溶出和API释放中观察到短的滞后时间直至24-h时间点。
V.流变学测量和可注射性
进行振荡测量以显示填充到预填充注射器中的储库制剂内存在三维凝胶结构。对于粘弹性材料，如果损耗因子(tanδ＝G”/G’)大于1，则材料的行为更像液体。另一方面，如果损耗因子小于1，则材料的行为更像半固体，例如凝胶。
如图13所示，对于储库制剂#5D和#8D，整个频率范围内的损耗因子小于1。因此，三维凝胶结构已经形成，防止注射器内在静止下(即储存期间)的颗粒沉降。此外，储库制剂样品引发与频率无关的足够储存模量(G’)值，显示出储库制剂的良好机械强度。
由于粘度随着剪切速率的增加而降低，因此储库制剂引发剪切变薄性质(图14)。因为材料在静止下为固体，因此在低剪切速率下粘度很高。随着剪切速率增加，材料开始流动。这种剪切变薄特性表明材料可通过细针头从预填充注射器中注射。在注射程序期间，材料经受在10000 1/s-100000 1/s的范围内的剪切速率。基本上储库制剂在静止下为稳定的固体样材料，并且当受到压力时开始像液体一样流动。
另外，通过细皮下注射针头进行的手动可注射性测试表明，图14中显示的剪切变薄现象与储库制剂的良好可注射性类似。可注射性测试的结果如下所示。
储库制剂的组成、注射次数和可注射性评估.
| 制剂代码 | 微粒wt-％.(1 | 填充体积(2 | 注射体积 | 注射次数 | 针头规格 | 注射(3评估 |
| #05D | 50％ | 300μL | 300μL | 1 | 27G | 易于注射 |
| #08D | 50％ | 300μL | 300μL | 1 | 27G | 易于注射 |
1)相对于储库重量
2)填充到一次性BD 1mL luer锁聚丙烯注射器中的储库体积
3)样品通过27G x 1¨(0.4x 20mm)皮下注射针头成功地注射，并且注射材料所需的力低(主观地评估)。
实施例9：具有依拉瑞肽的制剂
I.具有依拉瑞肽的二氧化硅-API微粒制剂
本研究中制造的二氧化硅-依拉瑞肽微粒制剂的组成如下所示，并且微粒制剂API的累积槽中释放如图15-17所示。这些图说明研究的工艺参数对制剂释放曲线的影响。
制造的二氧化硅-API微粒制剂的组成和研究的工艺参数.
1)R为水和TEOS的摩尔比(水:TEOS)
2)喷雾干燥之前二氧化硅-API溶胶的pH
3)用稀释剂将初始溶胶(第一R值)稀释至第二R值
4)API的计算量相对于制剂中二氧化硅的计算量
5)总溶出测定结果(0.5M NaOH溶液)
6)基于乙醇溶出分析(24小时)。二氧化硅基质不溶于乙醇溶液→仅可检测非包封的API。
II.具有依拉瑞肽的二氧化硅-API微粒制剂的体外槽中溶出
体外溶出研究在槽中条件下运行长达168小时(7天)。所有测试的制剂(#01-#08)均具有低爆发释放(<总API含量的5％)，这表明API的包封良好。乙醇溶出测试也证实了这一点，表明API含量低于24小时溶出的检测限。
来自二氧化硅-API微粒制剂#01-#03的二氧化硅体外累积溶出和API累积释放如图15所示。这些微粒制剂中的API负载为2％，和pH保持恒定在5.9。微粒制剂的第一R值对二氧化硅溶出和API释放曲线具有影响。第一R值的减小导致二氧化硅基质的溶出速率更快，因为更多的羟基保留在二氧化硅基质中。在7天内，约10％的二氧化硅基质从最慢制剂(#01和#02)中溶出和约61％从最快制剂(#03)中溶出。API释放曲线与二氧化硅溶出曲线相关，并且在7天内释放总API含量的15-75％。
来自具有不同pH的二氧化硅-API微粒制剂#03-#06的二氧化硅体外累积溶出和API累积释放的概述如图16所示。在该研究中，在制剂#03和#06之间可见API的释放速率和二氧化硅基质溶出存在显著差异。在7天内，约61％的二氧化硅基质从制剂(#03)中溶出而约100％从制剂#06中溶出。对于所有研究制剂，API释放与二氧化硅溶出相关。
用基于R3-100的制剂研究了将API负载-％从2％增加到5％(图17)。制剂#05和#08为更快制剂并且它们的溶出曲线似乎相似，而制剂#03和#07之间的差异显著。溶出结果表明，当喷雾干燥之前的溶胶pH较高(pH＝5.9)时，将API负载从2％增加到5％确实显著影响溶出速率。相比之下，pH较低的溶胶，API负载对溶出曲线没有显著影响。
III.粒径分布
开发的二氧化硅-依拉瑞肽微粒制剂的粒径分布概述如下。
二氧化硅-依拉瑞肽微粒制剂的粒径分布。这些值代表三个重复测量的平均值(AVG)和标准偏差(SD)。
| 制剂代码 | 第一R和第二R值 | D10(AVG±SD) | D50(AVG±SD) | D90(AVG±SD) |
| #01 | R10-100 | 1.41±0.00μm | 5.93±0.07μm | 22.12±0.38μm |
| #02 | R5-100 | 1.22±0.00μm | 3.65±0.00μm | 11.88±0.03μm |
| #03 | R3-100 | 1.15±0.00μm | 3.22±0.00μm | 7.40±0.01μm |
| #04 | R3-100 | 1.07±0.00μm | 3.66±0.01μm | 9.50±0.09μm |
| #05 | R3-100 | 1.17±0.00μm | 4.74±0.01μm | 11.01±0.01μm |
| #06 | R3-100 | 2.01±0.01μm | 15.02±0.13μm | 39.03±0.36μm |
| #07 | R3-100 | 1.04±0.00μm | 2.44±0.00μm | 5.00±0.03μm |
| #08 | R3-100 | 1.32±0.00μm | 2.63±0.00μm | 4.67±0.00μm |
所有微粒制剂的粒径很小，因为D50值均低于10μm(除#06之外)。由于二氧化硅-API微粒制剂#05和#08在二氧化硅溶出、API释放和粒径分布方面显示出最期望的特性，因此选择它们作为先导制剂，用于储库制剂开发。
IV.二氧化硅-API微粒-二氧化硅水凝胶储库制剂
二氧化硅-依拉瑞肽微粒-二氧化硅水凝胶(HG)制剂(即二氧化硅-依拉瑞肽储库制剂)的组成如下所示。
二氧化硅-依拉瑞肽储库制剂的组成
1)储库制剂中微粒的Wt-％(50wt-％等于每1克储库500mg微粒)
2)API在50μl注射体积中的最终储库制剂中的测量浓度二氧化硅基质的累积槽中溶出和API从储库制剂中的释放速率如图18和19所示。相应微粒制剂的释放速率也显示在所述图中，以指示HG组分对微粒制剂溶出的影响。当将微粒掺入到二氧化硅-HG组分中时，在前24小时内从微粒制剂#05释放的API累积量从约47％减少到14％，和微粒制剂#08为从34％到14％。制剂#05D的总释放时间增加，因为储库制剂中89％的API在168小时内释放，而微粒制剂在120小时内释放超过96％的API。这种现象为预期的，因为围绕二氧化硅微粒的二氧化硅水凝胶充当屏障并将微粒锁定在适当位置。因此，储库制剂作为单个固体溶解而不是允许微粒分散到溶出缓冲液中。这反过来又降低了制剂的反应性表面积，这也降低溶出速率。
从图18和19中明显看出，HG组分至少在一定程度上降低微粒制剂的溶出速率。在两者储库制剂的二氧化硅溶出和API释放中观察到短的滞后时间直至24-h时间点。
V.流变学测量和可注射性
进行振荡测量以显示填充到预填充注射器中的储库制剂内存在三维凝胶结构。对于粘弹性材料，如果损耗因子(tanδ＝G”/G’)大于1，则材料的行为更像液体。另一方面，如果损耗因子小于1，则材料的行为更像半固体，例如凝胶。
如图16所示，对于储库制剂#5D和#8D，整个频率范围内的损耗因子小于1。因此，三维凝胶结构已经形成，防止注射器内在静止下(即储存期间)的颗粒沉降。此外，储库制剂样品引发与频率无关的足够储存模量(G’)值，显示出储库制剂的良好机械强度。
由于粘度随着剪切速率的增加而降低，因此储库制剂引发剪切变薄性质(图20)。因为材料在静止下为固体，因此在低剪切速率下粘度很高。随着剪切速率增加，材料开始流动。这种剪切变薄特性表明材料可通过细针头从预填充注射器中注射。在注射程序期间，材料经受在10000 1/s-100000 1/s的范围内的剪切速率。基本上储库制剂在静止下为稳定的固体样材料，并且当受到压力时开始像液体一样流动。
另外，通过细皮下注射针头进行的手动可注射性测试表明，图21中显示的剪切变薄现象与储库制剂的良好可注射性类似。可注射性测试的结果如下所示。
| 制剂代码 | 微粒wt-％.(1 | 填充体积(2 | 注射体积 | 注射次数量 | 针头规格 | 注射(3评估 |
| #05D | 50％ | 300μL | 300μL | 1 | 27G | 易于注射 |
| #08D | 50％ | 300μL | 300μL | 1 | 27G | 易于注射 |
1)相对于储库重量
2)填充到一次性BD 1mLluer-锁聚丙烯注射器中的储库体积
3)样品通过27G x 1¨(0.4x 20mm)皮下注射针头成功地注射，并且注射材料所需的力低(主观地评估)。
实施例10：连续流动反应器系统的制造
利用连续流动反应器系统，扩大具有使用2％和5％的API负载的依拉瑞肽的二氧化硅-API-二氧化硅水凝胶复合物(储库)的制造。示意图如图7所示。
在连续流动工艺中，二氧化硅和API的pH和浓度在整个制造工艺中保持一致。
制造的依拉瑞肽微粒制剂#09和#10-5一致性批次的粒径分布测量：
·制造的制剂#09一致性批次的粒径分布相似，而制剂#10-5一致性批次具有相同的粒径分布。
·连续流动工艺允许更好地控制反应时间，这转化为更窄的粒径分布。
·用Sympatec HELOS激光衍射仪测量颗粒的大小分布。
·通常，用我们的系统制造的二氧化硅微粒的平均大小为5±2μm(D50，例如50％的颗粒具有所示大小或更小)。
·图22显示一致性批次的粒径分布图。
·图23显示依拉瑞肽微粒制剂#09(2％API负载)和#10-5(5％API负载)的累积体外槽中溶出。
·连续流动反应器系统的制造工艺为可扩展的，并在高达10x的规模上进行了演示，如图24和25所示。
·该工艺成功地从分批变为连续流动工艺，API有效载荷材料为2％和5％。
·二氧化硅和API的pH和浓度在整个2％和5％API有效载荷材料的制造工艺中保持一致。
·所有制造的微粒制剂#09和#10-5批次具有几乎相同的PSD概况(除第一个制造批次右侧肩大小的微小变化之外)。
·批量大小成功地增加到10x(与可行性研究批量大小相比较)，并且制造制剂的溶出曲线与2％API制剂的一致性批次保持一致。对于5％API制剂，10x批次的溶出曲线略低。
ο收集容器的温度控制防止对5％有效载荷材料所见的溶出变化
ο连续流动工艺为一种可重复工艺，可产生API有效载荷为2％和5％的二氧化硅-API微粒
实施例11：依拉瑞肽在中度年龄相关性黄斑变性和高危玻璃膜疣的1期临床试验数据
进行了一项1期研究，以评价在中度年龄相关性黄斑变性(AMD)和高危玻璃膜疣(HRD)患者皮下施用依拉瑞肽的安全性、耐受性和可行性。这项标题为ReCLAIM的研究结果发表在Ophthalmology Science(M.J.Allingham,P.S.Mettu,和S.W.Cousins；Ophthalmology Science,第2卷,第1期,2022年3月,100095；
https://doi.org/10.1016/j.xops.2021.100095；其通过引用以其全部结合至本文中)。
ReCLAIM研究表明，依拉瑞肽在治疗AMD和HRD方面为安全且耐受良好的。
实施例12：依拉瑞肽治疗可减缓或逆转年龄相关性视力下降.
依拉瑞肽已被研究其治疗年龄相关性视觉损伤的能力，如N.M.Alam,R.M.Douglas,和G.T.Prusky,Disease Models&Mechanisms(2021)14,dmm048256.doi:10.1242/dmm.048256中详述，其特此通过引用以其全部结合。
作者确定依拉瑞肽在治疗-即预防以及恢复明视年龄相关性空间视觉丧失并提高视觉系统处理光-时间信息的能力方面为有效的。事实上，该研究揭示的行为证据表明，依拉瑞肽治疗相当选择性地改善年龄相关性明视觉功能丧失。
通过引用结合
本文引用的所有美国专利以及美国和PCT公布的专利申请特此通过引用结合。
等价物
认为上述书面说明足以使本领域技术人员能够实践本发明。本发明的范围不受所提供实施例的限制，因为这些实施例旨在作为本发明一个方面的简单说明并且其他功能上等价的实施方案也处于本发明的范围内。除本文所示和所述的那些之外，通过上述描述，本发明的各种修改对于本领域技术人员将变得显而易见并且落入所附权利要求的范围内。本发明的优点和目的不一定为本发明的每个实施方案所涵盖。
Claims (79)
1.一种包含可生物降解二氧化硅水凝胶复合物的储库制剂，其中所述水凝胶复合物包含：
(i)二氧化硅水凝胶；和
(ii)包含二氧化硅和寡肽或拟肽化合物或其药学上可接受的盐的多个微粒；
其中所述寡肽或拟肽化合物的游离碱等价物具有小于1,200amu的分子量；和
所述水凝胶复合物当在静止下储存时为非流动和结构稳定的，并且当施加剪切应力时为剪切变薄的。
2.权利要求1的储库制剂，其中所述寡肽或拟肽化合物在中性pH下的水性缓冲溶液中带正电(例如净电荷大于或等于+2)。
3.权利要求1或2的储库制剂，其中所述寡肽或拟肽化合物为水溶性的(例如在25℃下具有>50mg/mL或100mg/mL的水溶性)。
4.权利要求1-3中任何一项的储库制剂，其中所述微粒以约30％-约95wt％的量存在于所述储库制剂中。
5.权利要求1-4中任何一项的储库制剂，其中所述微粒以约45-约90wt％、50-约85wt％或75-90wt％的量存在于所述储库制剂中。
6.权利要求1-5中任何一项的储库制剂，其中所述微粒以约80wt％的量存在于所述储库制剂中。
7.权利要求1-4中任何一项的储库制剂，其中所述微粒以约30-约70wt％的量存在于所述储库制剂中。
8.权利要求1-4和7中任何一项的储库制剂，其中所述微粒以约40-60wt％的量存在于所述储库制剂中。
9.权利要求1-4和7-8中任何一项的储库制剂，其中所述微粒以约50wt％的量存在于所述储库制剂中。
10.权利要求1-3中任何一项的储库制剂，其中所述微粒以约20-约50wt％、或20-约40wt％的量存在于所述储库制剂中。
11.权利要求1-10中任何一项的储库制剂，其中所述寡肽或拟肽的游离碱等价物以约0.1wt％-约10wt％的量存在于所述储库制剂中。
12.权利要求1-11中任何一项的储库制剂，其中所述寡肽或拟肽的游离碱等价物以约1wt％-约6wt％的量存在于所述储库制剂中。
13.权利要求1-12中任何一项的储库制剂，其中所述寡肽或拟肽的游离碱等价物以约1wt％-约3wt％的量存在于所述储库制剂中。
14.权利要求1-12中任何一项的储库制剂，其中所述寡肽或拟肽的游离碱等价物以约2wt％-约5wt％的量存在于所述储库制剂中。
15.权利要求1-11中任何一项的储库制剂，其中所述寡肽或拟肽的游离碱等价物以约0.25wt％-约2.5wt％的量存在于所述储库制剂中。
16.权利要求1-11中任何一项的储库制剂，其中所述寡肽或拟肽的游离碱等价物以约0.45wt％-约2wt％的量存在于所述储库制剂中。
17.权利要求1-16中任何一项的储库制剂，其中当施加剪切应力时，所述二氧化硅水凝胶复合物为自由流动的，并且可从具有附接针头的注射器注射。
18.权利要求17的储库制剂，其中所述针头厚度为25-30号。
19.权利要求1-18中任何一项的储库制剂，其中当施加剪切应力结束时，所述二氧化硅水凝胶复合物在37℃下为非流动和结构稳定的。
20.权利要求1-19中任何一项的储库制剂，其中所述制剂的pH为约4.0-约7.5。
21.权利要求1-20中任何一项的储库制剂，其中所述制剂的pH为约5.0-约6.0。
22.权利要求1-20中任何一项的储库制剂，其中所述制剂的pH为约5.5-约6.5。
23.权利要求1-22中任何一项的储库制剂，其中所述储库制剂的微粒包含多于一种寡肽或拟肽化合物。
24.权利要求1-22中任何一项的储库制剂，其中所述微粒包含寡肽或其药学上可接受的盐。
25.权利要求24的储库制剂，其中所述寡肽选自依拉瑞肽、化合物II、化合物III和化合物IV及其药学上可接受的盐；其中：
依拉瑞肽具有以下结构：
化合物II具有以下结构：
化合物III具有以下结构：
化合物IV具有以下结构：
26.权利要求25的储库制剂，其中所述寡肽为依拉瑞肽或其药学上可接受的盐。
27.权利要求25的储库制剂，其中所述寡肽为化合物II或其药学上可接受的盐。
28.权利要求25的储库制剂，其中所述寡肽为化合物III或其药学上可接受的盐。
29.权利要求25的储库制剂，其中所述寡肽为化合物IV或其药学上可接受的盐。
30.权利要求1-22中任何一项的储库制剂，其中所述微粒包含拟肽化合物或其药学上可接受的盐。
31.权利要求30的储库制剂，其中所述拟肽化合物为以下或其药学上可接受的盐：
32.权利要求1-31中任何一项的储库制剂，其中所述寡肽或拟肽为线粒体靶向的。
33.权利要求1-32中任何一项的储库制剂，其中所述制剂为可注射或可植入的。
34.权利要求1-32中任何一项的储库制剂，其中所述制剂用于肠胃外施用。
35.权利要求34的储库制剂，其中所述制剂用于皮下、肌内、腹膜或眼部施用。
36.权利要求33的储库制剂，其中所述制剂用于玻璃体内施用。
37.权利要求33的储库制剂，其中所述制剂用于局部眼部滴注。
38.权利要求1-37中任何一项的储库制剂，其中所述制剂用于施用一周一次至一年一次、或一月一次至一年一次、或一月一次至每六个月一次、或一月一次至每三个月一次、每三个月一次至每六个月一次、每六个月一次至每九个月一次、或每九个月一次至每年一次。
39.权利要求1-37中任何一项的储库制剂，其中所述制剂用于施用一月一次至每六个月一次、或一月一次至每五个月一次、每两个月一次至每五个月一次、每两个月一次至每四个月一次、或每两个月一次至每三个月一次、每三个月一次至每四个月一次、或约每三个月一次。
40.权利要求1-39中任何一项的储库制剂，其中所述储库制剂中寡肽或拟肽化合物游离碱等价物的量为10μg/50μL-100mg/50μL、10μg/50μL-1000μg/50μL、10μg/50μL-500μg/50μL、50μg/50μL-300μg/50μL或75μg/50μL-275μg/50μL。
41.权利要求1-39中任何一项的储库制剂，其中所述储库制剂中寡肽或拟肽化合物游离碱等价物的量为250μg/50μL-1000μg/50μL、150μg/50μL-450μg/50μL、200μg/50μL-400μg/50μL、250μg/50μL-350μg/50μL、50μg/50μL-250μg/50μL或约270μg/50μL。
42.权利要求1-41中任何一项的储库制剂，其中所述制剂递送的每天剂量为0.01μg-10μg、0.5μg-5μg、1μg-5μg或约3μg的所述寡肽或拟肽化合物的游离碱等价物。
43.权利要求1-42中任何一项的储库制剂，其中所述制剂用于玻璃体内注射约每三个月一次。
44.权利要求1-43中任何一项的储库制剂，其中所述制剂为灭菌制剂。
45.权利要求44的储库制剂，其中所述灭菌制剂为伽马射线灭菌制剂。
46.权利要求1-45中任何一项的储库制剂，其中所述二氧化硅水凝胶的固体含量为≤3wt％、≤2wt％或≤1wt％。
47.权利要求1-45中任何一项的储库制剂，其中所述二氧化硅颗粒包含0.1-70wt％、0.3-50wt％或1-15wt％的所述寡肽或拟肽化合物。
48.权利要求1-45中任何一项的储库制剂，其中所述二氧化硅颗粒为直径在0.5μm-300μm之间、在0.5μm-100μm之间、在0.5μm-30μm之间或在0.5μm-20μm之间的微粒。
49.权利要求1-45中任何一项的储库制剂，其中具有直径<1μm的所述二氧化硅颗粒的体积分数为<3％、<2％或<1％。
50.权利要求1-45中任何一项的储库制剂，其中所述复合物固体含量为10wt％-75wt％、15wt％-60wt％或25wt％-55wt％。
51.权利要求1-45中任何一项的储库制剂，其中所述于小角度振荡剪切下测量的在线性粘弹区中复数模量为<2400kPa、<1200kPa或<600kPa。
52.权利要求1-45中任何一项的储库制剂，其中所述损耗因子(即粘性模量/弹性模量)为<1、<0.8或<0.6。
53.权利要求1-45中任何一项的储库制剂，其中以10-50s-1剪切速率测量的粘度为10-50Pas，以200-210s-1剪切速率测量的粘度为0.4-1.5Pas，和以600-610s-1剪切速率测量为0.1-0.4Pas。
54.权利要求1-53中任何一项的储库制剂，其中所述制剂预先包装于注射器和针头配置中，用于一次性使用的玻璃体内注射。
55.权利要求1-54中任何一项的储库制剂，其中使用连续流动工艺形成所述包含二氧化硅和寡肽或拟肽化合物或其药学上可接受的盐的多个微粒。
56.权利要求55的储库制剂，其中所述连续流动工艺进一步包括使用喷雾干燥器来产生包含二氧化硅和寡肽或拟肽化合物或其药学上可接受的盐的多个微粒。
57.权利要求55或56的储库制剂，其中所述连续流动工艺进一步包括使用线内混合器。
58.一种治疗、抑制、改善或延缓疾病、障碍或病症发作的方法，其包括施用于需要其的受试者有效量的权利要求1-57中任何一项的储库制剂。
59.权利要求58的方法，其中所述疾病、障碍或病症为Leber遗传性视神经病变。
60.权利要求58的方法，其中所述疾病、障碍或病症为Fuchs内皮性角膜营养不良(FECD)、年龄相关性黄斑变性(AMD)、青光眼、视神经病变、视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变、视网膜毛细血管扩张或色素性视网膜炎。
61.权利要求58的方法，其中所述疾病、障碍或病症为AMD，包括新生血管性AMD(湿性AMD)或视网膜地图样萎缩(干性AMD)。
62.一种包含权利要求1-57中任何一项的储库制剂的预填充注射器，所述预填充注射器任选地通过暴露于伽马辐射进行灭菌。
63.一种制备权利要求1-57中任何一项的储库制剂的方法，其包括组合以下：
a)包含寡肽或拟肽化合物或其药学上可接受的盐并具有最大直径≤1000μm的二氧化硅颗粒，任选地作为悬浮液，其中所述寡肽或拟肽化合物的游离碱等价物具有小于1,200amu的分子量；和
b)二氧化硅水凝胶；
其中：
i)所述二氧化硅水凝胶具有≤50wt％的固体含量；
ii)所述二氧化硅颗粒包含聚合的烷氧基硅烷；
iii)所述储库制剂包含至多为85wt％的所述二氧化硅颗粒；和
iv)所述水凝胶复合物当在静止下储存时为非流动和结构稳定的，并且当通过注射施加剪切应力时为剪切变薄的。
64.权利要求63的方法，其进一步包括组合二氧化硅溶胶与包含寡肽或拟肽化合物或其药学上可接受的盐的溶液，从而产生包含所述二氧化硅溶胶和所述寡肽或拟肽化合物或其药学上可接受的盐的混合物。
65.权利要求64的方法，其进一步包括组合正硅酸四乙酯(TEOS)、水和盐酸、以及任选地有机共溶剂(例如乙醇)，从而产生所述二氧化硅溶胶。
66.权利要求64或65的方法，其进一步包括组合所述寡肽或拟肽化合物或其药学上可接受的盐与水和任选地有机共溶剂(例如乙醇)，从而产生所述包含寡肽或拟肽化合物或其药学上可接受的盐的溶液。
67.权利要求64-66中任何一项的方法，其中组合所述二氧化硅溶胶与所述包含寡肽或拟肽化合物或其药学上可接受的盐的溶液以连续流动工艺进行。
68.权利要求67的方法，其中所述组合二氧化硅溶胶与包含寡肽或拟肽化合物或其药学上可接受的盐的溶液的步骤进一步包括使用线内混合器。
69.权利要求64-68中任何一项的方法，其中所述组合二氧化硅溶胶与包含寡肽或拟肽化合物或其药学上可接受的盐的溶液的步骤进一步包括使用泵。
70.权利要求69-69中任何一项的方法，其进一步包括喷雾干燥所述二氧化硅溶胶和包含寡肽或拟肽化合物或其药学上可接受的盐的溶液，从而形成所述二氧化硅颗粒。
71.权利要求63-70中任何一项的方法，其中将制剂包装到注射器中，任选地具有附接针头。
72.权利要求63-71中任何一项的方法，其进一步包括将所述储库制剂灭菌。
73.权利要求72的方法，其中所述将储库制剂灭菌的步骤为通过辐射灭菌进行。
74.权利要求73的方法，其中所述辐射灭菌包括伽马-射线辐射灭菌。
75.权利要求63-74中任何一项的方法，其中所述寡肽为依拉瑞肽：
或其药学上可接受的盐。
76.权利要求63-74中任何一项的方法，其中所述寡肽为化合物II：
或其药学上可接受的盐。
77.权利要求63-74中任何一项的方法，其中所述寡肽为化合物III：
或其药学上可接受的盐。
78.权利要求63-74中任何一项的方法，其中所述寡肽为化合物IV：
或其药学上可接受的盐。
79.权利要求63-74中任何一项的方法，其中所述拟肽为化合物I：
或其药学上可接受的盐。
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