CN109010318A - 一种氨基修饰的载亲水性小分子药物ph响应的三维树状二氧化硅纳米粒载体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氨基修饰的载亲水性小分子药物PH响应的三维树状介孔二氧化硅纳米粒载体的制备方法。该方法为：先经过磁力里搅拌，将药物加载到介孔纳米载体的孔道里，然后加入KH‑550对硅球表面进行氨基修饰，通过表面的氨基修饰对孔道进行封堵，防止了药物溢出，加载上药物之后，使KH‑550上羟基与硅球表面的硅羟基发生脱水缩合，得到氨基修饰的载亲水性小分子药物PH响应的三维树状介孔二氧化硅纳米粒载体。本发明采用经过氨基修饰的三维树状介孔二氧化硅纳米球，从外到内孔径依次减小，最外层孔径最大，壁薄容易降解，药物随着载体的降解而释放，三维树状的构造使纳米粒具有低交联度，加快降解。

Description

一种氨基修饰的载亲水性小分子药物PH响应的三维树状二氧 化硅纳米粒载体的制备方法
技术领域
本发明属于生物材料技术领域，涉及一种具有缓释PH响应作用的抗氧化药物二氧化硅多孔材料。
背景技术
五羟甲基糠醛（5-HMF）是一种常见的美拉德反应产物，是重要的精细化工原料，可以通过大蒜、藻类等水果和植物经过加热其中的葡萄糖和果糖脱水反应而得到。5-HMF是具有亲水性的小分子物质，化学性质十分活泼，具有一个呋喃环，一个醛基和一个羟甲基。过量的5-HMF具有明显的生物毒性，只有微量时会表现出良好的抗氧化和抗炎的功效。
但由于5-HMF的性质十分活泼，药物在到达病灶部位之前很容易由于外界环境的刺激而发生变化，并且它的较好的亲水性使药物很容易在细胞内发生突释，当短时间内大量药物释放，会使血药水平突然增高，产生机体的不良反应，因此限制了5-HMF的推广。
二氧化硅纳米粒是介孔材料中做常用的一种，与有机高分子聚合物相比，有较大的比表面积，孔径和粒径容易调节，耐高温降解，当紫外照射时不会发生危险转化，性质稳定。该发明中的二氧化硅是使用十六烷基三甲基氯化铵作为模板剂，有机硅源单体为正硅酸乙酯，三乙胺作为催化剂，有机相分别为1-十八烯、十氢萘和环己烷，分为三个阶段反应，并且在反应过程中要确保水油两相不相互混合。在将5-HMF 加载到孔道中之后，立即加入硅烷偶联剂进行硅球表面氨基修饰，对孔道进行封堵防止药物泄露，显著地提升了包封率。
5-HMF经过载体的包载可以达到很好的缓释的作用，有效地降低了对细胞的毒性作用，对5-HMF在抗氧化和抗炎方面的发展有了很好的推动作用。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种PH响应的药物缓释的多维纳米载体。目的之二是提供将这种载药纳米粒的合成方法和评价结果。
该种载体的构建是先合成三维树状的多孔二氧化硅纳米球，然后对小分子药物进行加载，最后接上氨基对孔道进行封堵，氨基在此的作用之一是对孔道进行封堵，防止亲水性小分子药物泄露，二是在PH较高时发生去质子化，将带正电的药物通过异性相吸，从孔中释放出来。
本发明技术方案如下。
一种氨基修饰的载亲水性小分子药物PH响应的三维树状二氧化硅纳米粒载体的制备方法，先经过磁力里搅拌，将药物加载到介孔二氧化硅纳米粒的孔道里，然后加入KH-550对硅球表面进行氨基修饰，通过表面的氨基修饰对孔道进行封堵，防止了药物溢出，加载上药物之后，使KH-550上羟基与硅球表面的硅羟基发生脱水缩合，得到氨基修饰的载亲水性小分子药物PH响应的三维树状二氧化硅纳米粒载体。
一种氨基修饰的载亲水性小分子药物PH响应的三维树状二氧化硅纳米粒载体的制备方法，包括如下步骤：
（1）将20 ml~40 ml的十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)和1g~2g三乙胺（TEA）混合加入到去离子水中，并在圆底烧瓶中进行温和搅拌；
(2) 然后在水-CTAC-TEA 溶液中加入10~20ml正硅酸乙酯（TEOS）的1-十八烯溶液，并在油浴下进行磁力搅拌，然后将反应物保持恒温并连续搅拌以获得第一维产物；
（3）然后，将上层有机相完全去除，并用10~20ml TEOS的十氢萘溶液代替正硅酸乙酯（TEOS）的1-十八烯溶液，在相同反应条件下，使第二维生长；
（4）对于第三维，将上油层改变为 10~20ml TEOS-环己烷溶液，保持与步骤（3）相同反应条件，得到载体；
（5）将载体与药物以质量比0.5~1的比例混合，通过超声将载体分散均匀，然后通过真空旋转、重结晶和磁力搅拌30~60min，使药物加载入孔道中，立即加入KH-550，对二氧化硅纳米球表面进行修饰，生成NH2-MSN@5-HMF。
上述方法中，步骤（2）中，所述磁力搅拌的搅拌速率为200~400rpm。
上述方法中，步骤（2）中，所述将反应物保持恒温并连续搅拌中，温度为60℃~70℃，搅拌时间为1~2h。
上述方法中，步骤（3）中，所述相同反应条件为：在200~400rpm 转速下，60℃~70℃搅拌1~2h。
上述方法中，步骤（3）中，所述相同反应为：在200~400rpm 转速下，60℃~70℃搅拌1~2h。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
介孔二氧化硅属于一种亲水性物质，有很好的生物相容性，能够将药物有效地递送到病灶部位。将硅球载体通过氨基修饰以后，可以对孔道进行封堵防止药物泄露，并且氨基修饰后的载体，在碱性条件下通过去质子化，氨基形成的孔道“大门”会被打开药物主动释放，形成PH响应药物释放体系。并且该发明使用的是一种新型的介孔二氧化硅的制备方法，在体内的降解速度较传统的载体降解速度快，减轻了肝脏的压力。快通过对反应过程中PH环境的调节（PH=10），进一步降低了介孔二氧化硅的得粒径。
附图说明
图1为实施例1所得产品的扫描电镜（SEM）图；
图2为实施例1所得产品的透射电镜（SEM）图；
图3为实施例1所得产品的空白介孔二氧化硅和氨基修饰过得空白介孔二氧化硅的红外图；
图4为实例1中是纯药物和在PH=7.4和PH=10时，不同PH值下药物的释放情况；
图5为NH2-MSN@5-HMF的形成过程图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步地具体详细描述，但本发明的实施方式不限于此，对于未特别注明的工艺参数，可参照常规技术进行。
实施例1
（1）将20ml CTAC 溶液和0.2 g TEA 加入到 40 ml 去了离子水中，并在 100 mL 圆底烧瓶中在 60 ℃下温和搅拌 1 h ；
(2) 然后在水-CTAC-TEA 溶液中加入 15 ml 的 30 v/v % 的TEOS 的1-十八烯溶液，并在磁力搅拌下保持在 60 ℃的油浴中。搅拌速率设定为〜150 rpm ，然后将反应物保持恒温并连续搅拌 24 h以获得第一维产物；
（3）然后，将上层相1-十八碳烯溶液完全去除并用20 v / v％ TEOS的十氢化萘中溶液代替以使第二维生长的相同反应条件再维持 24 h；
（4）对于第三维，将上油层改变为 20 v / v％的TEOS-环己烷溶液，同时将反应条件保持在相同条件下 24h；
（5）将载体与5-HMF以0.5:1（m/m）的比例混合，通过超声将载体分散均匀，然后通过真空旋转30 min、加等量的水重结晶，然后磁力搅拌24 h时间，使药物加载入孔道中，立即加入 100 µL KH-550，对二氧化硅纳米球表面进行修饰，生成NH2-MSN@5-HMF。
（6）图1为NH2-MSN@5-HMF的扫描电镜图，可以清楚地看出纳米粒的粒径为100纳米左右。图2为NH2-MSN@5-HMF的透射电镜图，与图一结果一致，直观的反应了载体的粒径大小。图3是空白介孔二氧化硅和氨基修饰后的介孔二氧化硅红外图，NH2-MSN在3000cm-1左右有一个明显的峰，是氨基所在的位置，所以证明氨基成功接上。图4是纯药物和在PH=7.4和PH=10时，不同PH值下药物的释放情况，可以看出纯药物的释放速度明显很快，瞬间药物就被释放完全，有载体加载时，在PH为7.4时，虽然药物呈现缓释的现象，但是释放量较小。当PH上升到10时，不仅可以能达到缓释的效果释放量也比前者高，反应的PH响应的作用。图5为NH2-MSN@5-HMF的形成过程图，首先是MSN的形成，然后是药物的加载和表面氨基修饰，最后一步是对碱性环境下去了离子化之后药物的主动释放
实施例2
（1）将30ml CTAC 溶液和0. 15g TEA 加入到 35 ml 去了离子水中，并在 100 mL 圆底烧瓶中在 60 ℃下温和搅拌 1.5 h ；
(2) 然后在水-CTAC-TEA 溶液中加入 25ml 的 30 v/v % 的TEOS 的1-十八烯溶液，并在磁力搅拌下保持在 60 ℃的油浴中。搅拌速率设定为〜150 rpm ，然后将反应物保持恒温并连续搅拌 24 h以获得第一维产物；
（3）然后，将上层相1-十八碳烯溶液完全去除并用20 v / v％ TEOS的十氢化萘中溶液代替以使第二维生长的相同反应条件再维持 12 h；
（4）对于第三维，将上油层改变为20 v / v％的 TEOS-环己烷溶液，同时将反应条件保持在相同条件下 12h；
（5）将载体与姜黄素以0.75:1（m/m）的比例混合，通过超声将载体分散均匀，然后通过真空旋转30 min、加等量的水重结晶，然后磁力搅拌12 h时间，使药物加载入孔道中，立即加入 120 µL KH-550，对二氧化硅纳米球表面进行修饰，生成NH2-MSN@5-HMF。
实施例3
（1）将40ml CTAC 溶液和0.1 g TEA 加入到 30 ml 去了离子水中，并在 100 mL 圆底烧瓶中在 60 ℃下温和搅拌 2 h ；
(2) 然后在水-CTAC-TEA 溶液中加入 30 ml 的 15 v/v % 的TEOS 的1-十八烯溶液，并在磁力搅拌下保持在 60 ℃的油浴中。搅拌速率设定为〜150 rpm ，然后将反应物保持恒温并连续搅拌 24 h以获得第一维产物；
（3）然后，将上层相1-十八碳烯溶液完全去除并用20 v / v％ TEOS的十氢化萘中溶液代替以使第二维生长的相同反应条件再维持 48 h；
（4）对于第三维，将上油层改变为20 v / v％的 TEOS-环己烷溶液，同时将反应条件保持在相同条件下 48h；
（5）将载体与DOX以1:1（m/m）的比例混合，通过超声将载体分散均匀，然后通过真空旋转30 min、加等量的水重结晶，然后磁力搅拌48 h时间，使药物加载入孔道中，立即加入150 µL KH-550，对二氧化硅纳米球表面进行修饰，生成NH2-MSN@5-HMF。
本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种氨基修饰的载亲水性小分子药物PH响应的三维树状二氧化硅纳米粒载体的制备方法，其特征在于，先经过磁力里搅拌，将药物加载到介孔二氧化硅纳米粒的孔道里，然后加入KH-550对硅球表面进行氨基修饰，通过表面的氨基修饰对孔道进行封堵，防止了药物溢出，加载上药物之后，使KH-550上羟基与硅球表面的硅羟基发生脱水缩合，得到氨基修饰的载亲水性小分子药物PH响应的三维树状二氧化硅纳米粒载体。
2.根据权利要求1所述氨基修饰的载亲水性小分子药物PH响应的三维树状二氧化硅纳米粒载体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将20 ml~40 ml的十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)和1g~2g三乙胺（TEA）混合加入到去离子水中，并在圆底烧瓶中进行温和搅拌；
(2) 然后在水-CTAC-TEA 溶液中加入10~20ml正硅酸乙酯（TEOS）的1-十八烯溶液，并在油浴下进行磁力搅拌，然后将反应物保持恒温并连续搅拌以获得第一维产物；
（3）然后，将上层有机相完全去除，并用10~20ml TEOS的十氢萘溶液代替正硅酸乙酯（TEOS）的1-十八烯溶液，在相同反应条件下，使第二维生长；
（4）对于第三维，将上油层改变为 10~20ml TEOS-环己烷溶液，保持与步骤（3）相同反应条件，得到载体；
（5）将载体与药物以质量比0.5~1的比例混合，通过超声将载体分散均匀，然后通过真空旋转、重结晶和磁力搅拌30~60min，使药物加载入孔道中，立即加入KH-550，对二氧化硅纳米球表面进行修饰，生成NH2-MSN@5-HMF。
3.根据权利要求2所述氨基修饰的载亲水性小分子药物PH响应的三维树状二氧化硅纳米粒载体的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述磁力搅拌的搅拌速率为200~400rpm。
4.根据权利要求2所述氨基修饰的载亲水性小分子药物PH响应的三维树状二氧化硅纳米粒载体的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述将反应物保持恒温并连续搅拌中，温度为60℃~70℃，搅拌时间为1~2h。
5.根据权利要求2所述氨基修饰的载亲水性小分子药物PH响应的三维树状二氧化硅纳米粒载体的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述相同反应条件为：在200~400rpm 转速下，60℃~70℃搅拌1~2h。
6.根据权利要求2所述氨基修饰的载亲水性小分子药物PH响应的三维树状二氧化硅纳米粒载体的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述相同反应为：在200~400rpm 转速下，60℃~70℃搅拌1~2h。
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