CN107337715A - 一种抗肿瘤环肽及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
一种抗肿瘤环肽及其制备与应用，属于生物制药领域。所述抗肿瘤环肽由13个氨基酸组成，序列为
Description
技术领域
本发明属于生物制药领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的环肽及其制备方法和医药应用。
背景技术
随着社会人口老龄化及环境污染日益加重，肿瘤的发病率逐年上升，已成为威胁人类健康的头号杀手。抗肿瘤药物的研发已成为医药领域的研究热点。传统化学药物因其具有选择性差及潜在的毒副作用，以及开发难度不断增大等缺陷，，制约化学药物的进一步发展。
与传统化疗药物相比，多肽作为抗肿瘤化合物具有高特异性和低毒性的优点，有希望成为肿瘤治疗的新兴药物之一。目前全球获批上市的多肽药物已经超过了60个，处于临床前研发阶段中的多肽类药物达到600个，多肽类药物的发展成果令人瞩目。新型抗肿瘤多肽具有亲和力高、特异性强和毒副作用低的特点，已广泛应用于肿瘤的预防、诊断和治疗，具有重要的临床价值及潜在的应用前景。
发明内容
本发明提供了一种抗肿瘤环肽，所述抗肿瘤环肽的氨基酸序列为其中两个Cys形成二硫键。
该抗肿瘤环肽的分子量为1394.65，可以通过反相高效液相色谱法进行纯化，并且通过该方式纯化可以使其纯度达到95.62％。
本发明提供了一种抗肿瘤组合物，所述抗肿瘤组合物包含本发明所述的抗肿瘤环肽。
本发明进一步公开了所述抗肿瘤环肽的制备方法，本发明方法采用固相合成法来制备所述抗肿瘤环肽。所述固相合成法可通过以下措施达到：
采取Fmoc方案，选取CTC高分子树脂，将所述抗肿瘤环肽的C端即羧基端采用Fmoc-Gly-OH以共价键形式连接到CTC树脂上，洗涤，然后脱掉Fmoc保护基团，以结合在CTC树脂上的Gly的氨基作为合成起点，然后按照所述抗肿瘤环肽从C端即羧基端到N端即氨基端的氨基酸序列CGHIKFGYVRCG的顺序，分别依次进行缩合反应形成肽键，脱Fmoc保护，缩合反应形成肽键，不断重复循环上述步骤，直到序列全部偶联完全，脱Fmoc保护；之后切割CTC树脂得多肽粗品，利用反相高效液相色谱法进一步纯化，经过处理使两个Cys形成二硫键成环；再用反相高效液相色谱法纯化得到纯度高达95.62％的目标环肽。
本发明提供了所述抗肿瘤环肽在制备抗肿瘤药物中的应用。所述肿瘤包括肝癌和宫颈癌。所述抗肿瘤环肽在5-500μM浓度范围内对肝癌细胞HepG-2和宫颈癌细胞Hela的增殖抑制率分别为2.4％-98.6％和1.7％-96.7％。其IC50值分别为59.30μM，75.87μM。
与现有技术相比，本发明具有以下的优点和技术效果：本发明首次合成了该抗肿瘤环肽，并且采用CCK-8方法测定了该环肽的抗肿瘤活性，所述抗肿瘤环肽具有显著的抑制肿瘤细胞增殖的能力。
附图说明
图1抗肿瘤环肽的HPLC图，
图2抗肿瘤环肽的MS图。
具体实施方式
本发明的具体实施方式结合以下实施例来说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1抗肿瘤环肽的固相合成
在本发明所述的抗肿瘤环肽的固相合成过程中，采用Fmoc方案，选取CTC树脂，经过处理使树脂暴露出活性位点，将Fmoc-Gly-OH以共价键形式连接到CTC树脂上，用DMF洗涤树脂。再加入体积浓度为25％的哌啶/DMF溶液脱掉Fmoc保护基团。利用标准的固相合成过程(SPPS)，加入HBTU、N-甲基吗啉和Fmoc-Cys(Trt)-OH，使Fmoc-Cys(Trt)-OH与已经连接在CTC树脂上的Gly发生脱水缩合反应通过肽键连接在一起，茚三酮检测反应是否完全。再加入体积浓度为25％哌啶/DMF溶液脱掉Fmoc保护基团。不断重复上面的过程，按照氨基酸序列CGHIKFGYVRCG的顺序依次连接上去，直到序列全部偶联完全，脱Fmoc保护基团。树脂用甲醇洗涤待切割。将树脂转移到切割管中，加入现有技术中包括TFA、H2O、苯酚、EDT、苯甲硫醚等一种溶液或多种溶液的混合溶液，乙醚沉淀，切割完树脂得多肽粗品。利用反相高效液相色谱法进一步纯化，然后溶于纯水中，将1％的I2/MeOH溶液(即每1gI2溶解对应于100ml的MeOH)缓慢滴加到溶液中，使两个Cys形成二硫键成环。用二氯甲烷萃取水溶液，用反相高效液相色谱法纯化得到纯度为95.62％的抗肿瘤环肽。
实施例2采用CCK-8法测定环肽对肝癌细胞HepG-2增殖的抑制作用
将肝癌细胞HepG-2细胞悬液(1.5×104个/mL)按照每孔200μL的体积加入96孔板内，于37℃恒温CO2培养箱培养。24h之后细胞贴壁生长，吸出旧的培养液，将抗肿瘤环肽配制成浓度为5-500μM的溶液，加入96孔板内，并设置阴性对照和空白对照，于37℃恒温CO2培养箱培养。48h后，吸出药液，加入CCK-8溶液，继续于37℃恒温CO2培养箱培养。2h后，在酶标仪上测其在450nm波长处的吸光度值。由表1可知，抗肿瘤环肽在5-500μM浓度的作用下对肝癌细胞HepG-2的增殖抑制率为2.4％-98.6％，其IC50值为59.30μM。
表1抗肿瘤环肽对肿瘤细胞HepG-2细胞增殖的抑制作用
实施例3采用CCK-8法测定环肽对宫颈癌细胞Hela增殖的抑制作用
将宫颈癌细胞Hela细胞悬液(2×104个/mL)按照每孔200μL的体积加入96孔板内，于37℃恒温CO2培养箱培养。24h之后细胞贴壁生长，吸出旧的培养液，将抗肿瘤环肽配制成浓度为5-500μM的溶液，加入96孔板内，并设置阴性对照和空白对照，于37℃恒温CO2培养箱培养。48h后，吸出药液，加入配制好的CCK-8溶液，继续于37℃恒温CO2培养箱培养。2h后，在酶标仪上测其在450nm波长处的吸光度值。由表2可知，抗肿瘤环肽在5-500μM浓度的作用下对宫颈癌细胞Hela细胞的抑制率为1.7％-97.4％，其IC50值为75.87μM。
表2抗肿瘤环肽对宫颈癌细胞Hela细胞增殖的抑制作用
Claims (5)
1.一种抗肿瘤环肽，其特征在于，所述抗肿瘤环肽的氨基酸序列为其中两个Cys形成二硫键。
2.一种抗肿瘤组合物，其特征在于，所述抗肿瘤组合物包含权利要求1所述的抗肿瘤环肽。
3.一种制备权利要求1中所述抗肿瘤环肽的方法，其特征在于，采用固相合成法来制备抗肿瘤环肽。
4.权利要求1中所述抗肿瘤环肽作为制备抗肿瘤药物的应用。
5.权利要求4所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自肝癌和宫颈癌。
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