CN107188930A - 一种抑制肿瘤细胞扩散转移的多肽及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抑制肿瘤细胞在体内扩散转移作用的多肽及其制备方法和应用。本发明多肽由25个氨基酸组成,其氨基酸序列SEQ ID No.1所示。本发明多肽利用固相化学合成法合成、产量高、工艺稳定、分子量为2777.26Da。本发明多肽具有抑制肿瘤细胞扩散转移的活性,且治疗肿瘤安全有效。因此,本发明的多肽在临床抗肿瘤治疗上具有重要的应用价值。

Description

一种抑制肿瘤细胞扩散转移的多肽及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种多肽及其制备方法和应用,特别涉及一种具有抑制肿瘤细胞扩散转移的多肽及其制备方法和应用,属于生物制药领域。
背景技术
浸润转移是恶性肿瘤主要病理学特征之一,也是恶性肿瘤难于治愈,最终导致病人死亡的主要原因。根据临床资料和流行病学调查分析,恶性肿瘤在临床确诊时,有40%的患者瘤细胞已发生全身扩散。采用手术、放疗技术对原发肿瘤治疗的同时,也会导致肿瘤细胞在体内广泛的扩散转移。因此,在治疗原发肿瘤同时,常辅以化疗以杀灭这些扩散的肿瘤细胞。然而,目前常用的化疗药物均有较强的细胞毒性,也是导致病人死亡的原因之一。因此,弄清楚恶性肿瘤细胞扩散转移的分子机制,寻找抑制肿瘤细胞扩散转移的药物靶点,设计新型高效的、低毒的抗肿瘤转移药物,以提高恶性肿瘤病人临床治愈率及提高生存率,是目前恶性肿瘤治疗的重要策略之一。
目前已发现多种有抗肿瘤作用多肽,有的已进入临床前实验阶段,但抑制肿瘤转移的多肽报道很少。有研究发现,MANS肽(肉豆蔻基富含丙氨酸n末端序列)能有效阻止肿瘤细胞的运动。MANS肽能抑制小鼠肺癌细胞移动或转移。研究分析,当MANS肽被一种蛋白激酶(蛋白质--肉豆蔻基富含丙氨酸C激酶)被激活时,它结合细胞骨架,也结合肌动蛋白以及细胞膜。使肌动蛋白的运动转化成细胞的运动。伊利诺伊大学的研究者发现大豆肽lunasin可以明显降低其结肠癌的转移,给小鼠口服20mg的大豆肽lunasin可以降低94%的转移性肿瘤;lunasin同化疗药物奥沙利铂一起联合使用可产生更为明显的结果,可以使得肝脏中的转移性肿瘤降低6倍。研究者深入研究揭示,lunasin可以渗入到癌细胞中引发其死亡,而且可以和至少一种转移性癌细胞上的受体进行结合。
多肽类药物具有分子量小、低毒性、高活性、无免疫原性、易于穿透肿瘤细胞等特点,且能以多种方式给药、易于多途径吸收。多肽药物对人类的健康正做出越来越大的贡献。有科学家提出21世纪将是多肽的世纪,多肽产业将是21世纪的“朝阳产业”。
发明内容
本发明的目的是基于抗肿瘤多肽分子设计理论和固相化学合成技术,提供一种具有高效、低毒的抗肿瘤转移活性多肽。
为了实现本发明的目的,本发明提供了如下技术方案:
本发明提供一种抑制肿瘤细胞扩散转移的多肽,其特征在于,所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。分子量为2777.26Da。
本发明还提供本发明所述的多肽在制备抑制肿瘤细胞扩散转移制剂中的应用。所述制剂可以为本发明所述的多肽,也可以为含有本发明多肽和其他药学上可允许的辅料的制剂。
本发明还提供所述的抗肿瘤多肽的制备方法,该多肽用固相化学合成法制备得到,包括以下步骤:
(1)将Fmoc保护氨基酸在2-CL树脂上按预先设计的顺序从C端到N端逐个进行偶合并去除Fmoc保护基,得连接有树脂的多肽链;
(2)步骤(1)得到的多肽链中加入裂解液,在25~35℃温度下,反应2-4小时,抽滤,滤液经纯化得到多肽粗品。
进一步地,在上述技术方案中,在步骤(1)中所述的将Fmoc保护氨基酸在2-CL-树脂上偶合并去除Fmoc保护基的方法为:称取2-CL树脂放入反应器中,加入DCM,加入Fmoc保护氨基酸和DIEA,用氮气鼓泡反应3h,然后加入甲醇和DIEA,反应半小时,抽掉反应液,用DMF或DCM洗净,加入适量哌啶去除Fmoc保护基,得连接有树脂的多肽链。
进一步地,在上述技术方案中,步骤(2)中所述的滤液的纯化包括如下步骤:滤液中加入冰乙醚使多肽沉降出来,离心得到多肽粗品。
进一步地,在上述技术方案中,所述的裂解液为87.5%的TFA水溶液。
对于上述制备方法获得的本发明的多肽粗品用高效液相色谱进一步提纯,用质谱仪检测该序列分子量的正确性。
采用transwell和划痕法,检测本发明多肽对人结肠癌sw620细胞、人前列腺癌PC3细胞、人乳腺癌MDA-MB-231细胞、鼠肺癌LLC细胞的体外迁移运动。结果显示,本发明多肽可以抑制肿瘤细胞体外迁移运动。提示本发明多肽可以抑制肿瘤细胞浸润及穿透血管壁。
采用尾静脉注射小鼠肺癌LLC细胞,建立小鼠肺转移模型,检测本发明多肽对肺癌转移形成的影响。结果显示,本发明多肽在体内可完全阻断肺癌转移的形成。
本发明的有益效果:
本发明公开了一种由25个氨基酸组成的多肽,其特点是分子量小,是目前发现的具有抗肿瘤转移播散作用的最短的多肽。分子量小,易于固相化学合成,结构稳定。与体内细胞表面表达的天然蛋白质结构类似,因此无免疫原性,安全有效,可开发为治疗肿瘤的辅助药物。
本发明的多肽是一个水溶性、高效、低无毒的多肽类肿瘤转移抑制剂,可以有效地抑制多种体外培养的肿瘤细胞的迁移运动及小鼠动物模型体内肿瘤肺转移灶的形成。且安全,无毒副作用。
附图说明
图1为本发明多肽的HPLC检测图谱。
图2为本发明多肽的质谱检测图谱。
图3表示采用划痕法检测本发明多肽对人结肠癌sw620细胞、人前列腺癌PC3细胞、人乳腺癌MDA-MB-231细胞以及鼠肺癌LLC细胞体外迁移运动的作用。
图4表示采用transwell检测本发明多肽对人结肠癌sw620细胞、乳腺癌MDA-MB-231细胞体外迁移运动的作用。
图5表示本发明多肽对小鼠肺癌LLC肿瘤细胞体内肺转移的作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明,本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但实施例仅是范例性的,并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是,在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换,但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。下述实施例中,如无特殊说明,所使用的实验方法均为常规方法,所用材料、试剂等均可从生物或化学公司购买。
本发明中所出现的缩略语的说明:
2-CL树脂:二氯树脂、Fmoc:9-芴甲氧羰基、DMF:二甲基甲酰胺、DCM:二氯甲烷、HOBT:1-羟基苯并三唑、DIC:N,N-二异丙基碳二亚胺、DIEA:N,N-二异丙基乙胺吡啶、PIP:哌啶、TFA:三氟乙酸。
实施例1制备本发明多肽
以下制备多肽的2-CL树脂,Fmoc保护氨基酸及缩合试剂、裂解试剂均购买于国内生化试剂公司。
1.1本发明多肽树脂的合成
本发明多肽树脂为:
Lys(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Asp(otbu)-Lys(Boc)-Ser(tbu)-Ser(tbu)-Phe-Ile-Ser(tbu)-Val-Leu-Gln(trt)-Thr(tbu)-Ser(tbu)-Ser(tbu)-Ser(tbu)-Ser(tbu)-Leu-Arg(Pbf)-Met-Gly-Ala-Tyr(tbu)-2-CL树脂。
使用2-CL树脂为开始载体,通过去Fmoc保护和偶联反应,依次与表1所示的保护氨基酸偶联,制得本发明多肽树脂。本实施例所使用的保护氨基酸从树脂起算第1至第25个氨基酸相对应的保护氨基酸如下表所示:
表1.保护氨基酸
1.2接入第25~1个氨基酸。
1.2.1接入第25个氨基酸。
制备从C端到N端逐个进行。称取1g二氯树脂放入反应器中,加入DCM,加入Fmoc-Tyr(tbu)(L型酪氨酸)4mmol当量),1mmol的DIEA;用氮气鼓泡反应3h。然后加入1mL甲醇,1mL DIEA,反应半小时,抽掉反应液,用DMF洗净。加入适量哌啶去除Fmoc(9-芴甲氧羰基)保护基,洗净,茚三酮检测。
1.2.2接入第24~1个氨基酸
采用上述同样方法,依次接入表1中对应的第20~1个保护氨基酸,接完所有保护氨基酸后,即得到的Fmoc-多肽树脂,加入适量哌啶去除Fmoc(9-芴甲氧羰基)保护基,过滤洗涤后,即得本发明多肽树脂。
1.3本发明多肽粗品的制备
加入87.5%的TFA裂解试剂,温度控制30度,反应三个小时;然后抽滤得到液体,用冰乙醚沉降出来,氮气吹去大部分的溶剂后,向残液中倒人20mL无水乙醚,出现白色絮状沉淀,在4000rpm转速,5℃条件下离心5分钟,倒去溶剂乙醚,向沉淀中加入无水乙醚20mL,振荡,同样条件下离心5分钟,再重复一次,除去大部分的杂质。沉淀真空干燥24小时。固体残留物用离子水溶解,冷冻干燥得到白色絮状固体,得本发明多肽粗品的固体粗品。
1.4本发明多肽粗品的纯化
将冻干的粗品多肽,溶于0.1%TFA/乙腈溶液进行高效液相色谱(HPLC)分离。HPLC在Waters-600E多通道系统上进行,选用Gemini-NX 10μm,C18,100A,4.6×250mm半制备柱,Wa-ters-2487紫外检测器(L=215和254nm),用0.1%TFA/乙腈溶液进行梯度洗脱。收集主要峰产物,减压旋蒸除去HPLC的样品锋中的乙腈。在冷冻干燥机上冷冻干燥,获得目标产物多肽,多肽纯度为95.46%(图1)。
1.5本发明多肽纯品的质谱鉴定
最终产物经过ESI-MS方法鉴定。纯化的多肽质谱图见图2。本发明多肽的理论分子量为2777.26Da(100%M+H),质谱条件:样品溶解于甲醇,通过Cole-Panner 74900注射泵打入电喷雾质谱。电喷雾质谱条件:喷雾器压力为7.0或11.0Psi,干燥器(N)流速为4.0L或8.0L/分钟,温度为300℃。喷雾针电压为4.0kV。质谱分析表明,纯化多肽的分子量为2776.38Da,其分子量与计算值相符。
上述制备得到的本发明多肽的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。
SEQ ID No.1所示多肽的氨基酸序列如下:
KKKKDKSSFISVLQTSSSSLRMGAY,即:
Lys-Lys-Lys-Lys-Asp-Lys-Ser-Ser-Phe-Ile-Ser-Val-Leu-Gln-
Thr-Ser-Ser-Ser-Ser-Leu-Arg-Met-Gly-Ala-Tyr
实施例2检测本发明多肽抑肿瘤细胞体外迁移运动
本发明多肽由实施例1方法制备,用无血清的培养基配置成1mg/mL,4度冰箱保存,-20℃冰箱长期保存。人结肠癌sw620细胞株、LLC肿瘤细胞和乳腺癌MDA-MB-231细胞株购自中科院上海细胞库。依次使用的培养基为1640RPMI,DMEM。
2.1采用划痕法检测本发明多肽对不同肿瘤细胞体外迁移运动的作用
将对数生长期的人乳腺癌MDA-MB-231细胞和小鼠肺癌LLC肿瘤细胞接种于12孔板中,各自的培养基进行培养。待细胞铺满至90%时进行划痕。划痕后用PBS清洗细胞3次,加入新的培养基。向各孔加入本发明多肽,浓度分别为0、20、40、60μg/mL。培养72h后,在倒置显微镜下观察不同浓度本发明多肽对MDA-MB-231细胞及LLC细胞的运动迁移能力影响。结果如图3,本发明多肽可明显抑制肿瘤细胞的迁移运动,且呈浓度依赖性。
2.2采用transwell检测本发明多肽对不同肿瘤细胞体外迁移运动的作用
Transwell小室放于24孔板中,下室放入有血清的培养基,上室放入无血清的培养基,sw620细胞和MDA-MB-231细胞。其细胞浓度为1×105/mL肿瘤细胞,待4h后细胞贴于上室,向各孔加入本发明多肽,浓度分别为0、20、40、60μg/mL。培养48h后,取出小室,用PBS清洗掉残留培养基,用棉签轻轻擦掉上室未穿膜的细胞。4℃甲醇固定30min,结晶紫染色15min,PBS洗去未结合上的染料,然后置于荧光显微镜下观察并拍照,结果如图4。分析穿膜的细胞数,发现随着多肽浓度提高,穿膜的细胞数减少。说明本发明多肽可明显抑制肿瘤细胞的迁移运动,且呈浓度依赖性。
实施例3本发明多肽对小鼠肺癌LLC肿瘤细胞体内肺转移的作用
将25-35克同系昆明小鼠分为对照组1、对照组2和处理组,每组9只。对照组1经尾静脉注射小鼠肺癌LLC肿瘤细胞0.1mL,约1.5×106个细胞;对照组2经尾静脉注射小鼠肺癌LLC肿瘤细胞0.1mL,约1.5×106个细胞(含低水溶天然多肽50μg/mL,氨基酸序列为:DKSSFISVLQTSSSSLRMGAY,已申请专利。);处理组经尾静脉注射小鼠肺癌LLC肿瘤细胞0.1mL,约1.5×106个细胞(含本发明多肽50μg/mL)。建立小鼠肺癌LLC肿瘤细胞肺转移小鼠模型。于注射四周后处死小鼠,观察本发明多肽对肺部肿瘤转移灶形成的影响。结果如图5,其中5A为形成肿瘤转移灶的小鼠肺部放大图,5B为没有形成肿瘤转移灶的小鼠肺部放大图,5C为各组小鼠肺部照片,可见,对照组1肺部肿瘤转移灶形成率78%(7/9)。对照组2肺部肿瘤转移灶形成率87.5%(7/8),说明该多肽用于静脉注射注入时,不能发挥抑制肿瘤细胞转移作用,只能用于皮下或局部用药,抑制原发瘤的生长及浸润。本发明多肽经尾静脉注射处理后,肺部肿瘤转移完全被阻断(0/9)。上述体外和体内实验结果说明,本发明多肽在原天然多肽的基础上,经改变氨基酸组成,具有良好的抑制细胞体外迁移作用,且可静脉注射抑制肿瘤在体内的转移。很有希望开发为抗肿瘤转移药物。
SEQUENCE LISTING
<110> 大连医科大学
<120> 一种抑制肿瘤细胞扩散转移的多肽及其制备方法和应用
<130> 2011
<160> 1
<170> Patent Inversion 3.3
<210> 1
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工合成
<400> 25
KKKKDKSSFISVLQTSSSSLRMGAY 25

Claims (5)

1.一种抑制肿瘤细胞扩散转移的多肽,其特征在于,所述多肽的氨基酸序列如SEQ IDNo.1所示。
2.权利要求1所述的多肽在制备抑制肿瘤细胞扩散转移制剂中的应用。
3.权利要求1所述的抑制肿瘤细胞扩散转移多肽的制备方法,该多肽用固相化学合成法制备得到,包括以下步骤:
(1)将Fmoc保护氨基酸在2-CL树脂上按预先设计的顺序从C端到N端逐个进行偶合并去除Fmoc保护基,得连接有树脂的多肽链;
(2)步骤(1)得到的多肽链中加入裂解液,在25~35℃温度下,反应2-4小时,抽滤,滤液经纯化得到多肽粗品。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中所述的将Fmoc保护氨基酸在2-CL-树脂上偶合并去除Fmoc保护基的方法为:称取2-CL树脂放入反应器中,加入DCM,加入Fmoc保护氨基酸和DIEA,用氮气鼓泡反应3h,然后加入甲醇和DIEA,反应半小时,抽掉反应液,用DMF或DCM洗净,加入适量哌啶去除Fmoc保护基,得连接有树脂的多肽链。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述的滤液的纯化包括如下步骤:滤液中加入冰乙醚使多肽沉降出来,离心得到多肽粗品。
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