CN107334731B - 一种牛用二丙酸咪唑苯脲注射液及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种牛用二丙酸咪唑苯脲注射液及其制备方法和应用。每100mL二丙酸咪唑苯脲注射液的组成如下:二丙酸咪唑苯脲4~15g;丙二醇20~40mL;稳定剂0.01~0.03g;甘露醇2.5~5.0g;余量的注射用水;利用pH调节剂调节二丙酸咪唑苯脲注射液的pH值为4.5~6.0。二丙酸咪唑苯脲注射液的制备方法包括如下步骤:(1)向部分注射用水中通入氮气;(2)向注射用水中加入丙二醇并搅拌;(3)向步骤(2)得到的体系中加入二丙酸咪唑苯脲并搅拌;(4)向步骤(3)得到的体系中加入稳定剂和甘露醇并搅拌;(5)加入剩余的注射用水进行定容,并用pH调节剂调节pH值至4.5~6.0。本发明提供的生产产工艺简单,得到的制剂澄清、无菌、稳定性好,易于扩大化生产;制剂临床疗效显著,具有极高的推广价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种牛用二丙酸咪唑苯脲注射液及其制备方法和应用。
背景技术
动物血液原虫病是一类分布广泛、严重阻碍畜牧业可持续性发展和人类健康的虫媒(蜱和蝇)传播的寄生虫病。该病病原主要有梨形虫(巴贝斯虫和泰勒虫)、无浆体(旧称边虫)和锥虫,每种病原都能独立的引起一种疾病,而且混合感染的现象也是屡见不鲜。据联合国粮农组织(FAO)统计,蜱和蜱传血液原虫病每年可给畜牧业生产造成大约70亿美元的经济损失,严重的阻碍了畜牧业健康发展和农牧民收入的提高。这类疫病在我国广泛分布,全国32个省市都有本病的发生,对我国畜牧业的生产造成巨大的经济损失。据估计,我国每年约有3500万头(只)小反刍动物感染无浆体、泰勒虫或巴贝斯虫,直接经济损失可达3-4亿元。近年来,由于气候的变暖导致虫媒及其传播的血液原虫的种类和分布范围也发生了变化,早期研制的防治技术和措施已不适于现阶段进行我国动物血液原虫病的防控。
二丙酸盐咪唑苯脲,英文名称Imidocarb dipropionate(IMDP),具有一药多用优势,IMDP具有较强的抗虫活性,对马巴贝斯虫、马驽巴贝斯虫、牛双芽巴贝斯虫、牛巴贝斯虫、犬巴贝斯虫和羊巴贝斯虫等多种巴贝斯虫均有良好的治疗作用(苏丹,2007)。Schmidt等在治疗感染骆氏巴贝斯虫(Babesia rodhaini)的鼠的时候首次利用IMDP,同年进一步被证明该药的半数有效量(ED50)低于其他抗巴贝斯冲药物(李德昌,1986)。由于咪唑苯脲具有在体内长期残留的特性以及发现该药能够高效抑制梨形虫的感染,因此家畜梨形虫的预防和治疗的药物首选咪唑苯脲。此外,近年来越来越多的报道指出IMDP对于治疗附红细胞体病具有非常好的效果。然而目前附红细胞体的形态特点、生活史以及分离特性等机制没有具体的科研报道(曾吉福,1998),所以IMDP对于附红细胞体的明确的作用机制也有待解决,一般通过治疗效果来判断实际给药剂量。
发明内容
本发明的目的是提供一种二丙酸咪唑苯脲注射液及其制备方法,本发明二丙酸咪唑苯脲注射液能够预防和治疗由巴贝斯虫、梨形虫、泰勒虫等引起动物血液寄生虫疾病,特别是奶牛和肉牛的附红细胞体病。
本发明所提供的二丙酸咪唑苯脲注射液,每100mL所述二丙酸咪唑苯脲注射液的组成如下:
二丙酸咪唑苯脲 4~15g;
丙二醇 20~40mL;
稳定剂 0.01~0.03g;
甘露醇 2.5~5g;
余量的注射用水;
利用pH调节剂调节所述二丙酸咪唑苯脲注射液的pH值可为4.5~6.0。
本发明二丙酸咪唑苯脲注射液的性状为无色透明的澄明溶液。
每100mL所述二丙酸咪唑苯脲注射液的组成具体可为:
二丙酸咪唑苯脲 12.1g;
丙二醇 40mL;
稳定剂 0.01g;
甘露醇 2.5g;
pH值为5.0。
余量的注射用水;
所述二丙酸咪唑苯脲注射液中,所述丙二醇用于降低所述二丙酸咪唑苯脲的水解反应,其效果优于甲醛缩甘油、N-甲基吡咯烷酮、PEG400等药用辅料。
所述二丙酸咪唑苯脲注射液中,所述稳定剂可为乙二胺四乙酸钙二钠盐或乙二胺四乙酸。
所述二丙酸咪唑苯脲注射液中,所述pH调节剂可为丙酸。
所述二丙酸咪唑苯脲注射液的pH值优选为5.0~5.5。
所述二丙酸咪唑苯脲注射液中,所述二丙酸咪唑苯脲采用其原料药,其粒径为5~10μm。
所述二丙酸咪唑苯脲注射液中,所述注射用水采用灭菌水。
本发明进一步提供了所述二丙酸咪唑苯脲注射液的制备方法,包括如下步骤:
(1)向部分所述注射用水中通入氮气;
(2)向所述注射用水中加入所述丙二醇并搅拌;
(3)向步骤(2)得到的体系中加入所述二丙酸咪唑苯脲并搅拌;
(4)向步骤(3)得到的体系中加入所述稳定剂和所述甘露醇并搅拌;
(5)加入剩余的所述注射用水进行定容,并用所述pH调节剂调节pH值至4.5~6.0。
上述的制备方法中,步骤(1)中,所述注射用水的量可为其总体积量的40~60%,如50%。
上述的制备方法中,步骤(2)中,所述搅拌可在常温的条件下进行,如搅拌5分钟。
上述的制备方法中,步骤(3)中,所述搅拌可在常温的条件下进行,搅拌至所述二丙酸咪唑苯脲完全溶解,如搅拌30分钟。
上述的制备方法中,步骤(4)中,所述搅拌可在常温的条件下进行,搅拌至所述稳定剂和所述甘露醇完全溶解。
上述的制备方法中,步骤(5)之后,所述方法还包括无菌滤膜过滤的步骤,如采用0.22微米的无菌滤膜过滤。
本发明所提供的二丙酸咪唑苯脲注射液对奶牛或肉牛的巴贝斯虫、梨形虫、泰勒虫等引起的动物血液寄生虫疾病(特别是奶牛和肉牛的附红细胞体病)具有预防和治疗作用;其中,预防给药用量为2.5mL/kg.bw,治疗给药用量为1.0mL/kg.bw。
本发明二丙酸咪唑苯脲注射液采用皮下注射,不可为肌肉注射或静脉注射。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
(1)制剂组方简单,工艺中通入氮气来代替组方中加入抗氧化剂,提高制剂的稳定性;
(2)增加了甘露糖调节注射液为等渗条件,使用本品后对动物应激反应小,减少动物体的损伤;
(3)生产工艺简单,得到的制剂澄清、无菌、稳定性好,易于扩大化生产;
(4)制剂临床疗效显著,具有极高的推广价值。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
下述实施例中对注射液的澄明度的检测方法:将供试品按《兽药澄明度检查标准》如数抽取,擦净安瓿瓶外壁污痕或保持外壁清洁,集中放置。检查时拿取支数连续操作,于伞棚边缘处,采用24英寸青光日光灯,光源至检品距离约为20cm,检品至人眼距离为20~25cm。手持安瓿颈部使药液轻轻翻转,用目检视。未发现有异物或仅带微量白点者作合格论。
下述实施例中注射液无菌检验的方法:取本品5支,置灭菌的分液漏斗中,加0.1%无菌蛋白胨溶液100ml,充分振摇,用薄膜过滤法处理,用无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液(pH7.0)为冲洗液,每次冲洗量为100ml,冲洗3次,依法检查(附录137页),应符合规定。
实施例1、二丙酸咪唑苯脲注射液的处方筛选
表1
制备方法如下:
1)容器中放入注射用水,通入氮气保持无氧环境;
2)开启搅拌,向无菌注射用水中加入丙二醇/甘油缩甲醛/N-甲基吡咯烷酮,在恒定条件下搅拌5分钟;
3)在上述体系中缓慢加入二丙酸咪唑苯脲,在恒定条件下搅拌30分钟,直至完全溶解;
4)向所述体系中加入乙二胺四乙酸钙二钠盐、甘露醇,在恒定条件下搅拌直至完全溶解;
5)用灭菌注射水确定最终体积;
6)再持续搅拌1h,调节pH值至5.0;
8)采用0.22微米无菌滤膜过滤,即得二丙酸咪唑苯脲注射液。
由表1结果可知,当加入40%(v/v)的丙二醇、甘油缩甲醛时,原料药在搅拌条件下均可以很好的溶解,在40%的N-甲基吡咯烷酮条件中,需要加热和搅拌条件下才能溶解;热稳定性考察时发现,单纯用注射用水作为溶媒,热稳定性很差,40℃水浴条件下2h,主峰就已降解85%以上,因此虽然二丙酸咪唑苯脲原料药溶于水,但稳定性很差,需要加入一定比例的有机溶媒起到稳定的作用。再加入40%的丙二醇、甘油缩甲醛时,热稳定性明显增强,主峰降解在0.3~1.5%之间。因此,本发明优选丙二醇做下一步的处方优化。
实施例2、二丙酸咪唑苯脲注射液的处方筛选
表2
制备方法如下:
1)容器中放入注射用水,通入氮气保持无氧环境;
2)开启搅拌,向无菌注射用水中加入丙二醇,在恒定条件下搅拌5分钟;
3)在上述体系中缓慢加入二丙酸咪唑苯脲,在恒定条件下搅拌30分钟,直至完全溶解;
4)向所述体系中加入乙二胺四乙酸钙二钠盐、甘露醇,在恒定条件下搅拌直至完全溶解;
5)用灭菌注射水确定最终体积;
6)再持续搅拌1h,加入丙酸调节pH值;
8)采用0.22微米无菌滤膜过滤,即得二丙酸咪唑苯脲注射液。
由表2结果可知,在4种不同的pH条件下,原料药均可以很好的溶解,热稳定性考察中,40℃水浴条件下2h,主峰降解在0.3~3.5%之间。说明不同的pH值对制剂的稳定性影响不同。在pH4.5~pH6.0之间,制剂稳定性良好。
实施例3、制备二丙酸咪唑苯脲注射液
处方组成:
二丙酸咪唑苯脲(原料药,粒径为5~10μm) 1.21g
丙二醇 4.0mL
乙二胺四乙酸钙二钠盐 1mg
甘露醇 0.25g
丙酸 调节pH值至5.0
灭菌水 至10mL
制备方法如下:
制备方法如下:
1)容器中放入5mL无菌注射用水,通入氮气保持无氧环境;
2)开启搅拌,向无菌注射用水中加入丙二醇,在恒定条件下搅拌5分钟;
3)在上述体系中缓慢加入二丙酸咪唑苯脲,在恒定条件下搅拌30分钟,直至完全溶解;
4)向所述体系中加入乙二胺四乙酸钙二钠盐、甘露醇,在恒定条件下搅拌直至完全溶解;
5)用灭菌注射水确定最终体积;
6)再持续搅拌1h,加入丙酸调节pH值至5.0;
8)采用0.22微米无菌滤膜过滤,即得本发明二丙酸咪唑苯脲注射液。
所得二丙酸咪唑苯脲注射液的性状为无色透明溶液。
对上述产品进行澄明度及无菌检测等,其均符合注射液的质量标准。
实施例4、二丙酸咪唑苯脲注射液的药动学试验
选取24头3月龄的健康小牛,按2.5mL/100kg剂量单次皮下注射二丙酸咪唑苯脲注射液。血液样品在给药前0h,给药后10min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、48h、72h、96h采集。颈静脉采血10~15ml,注入EDTAK2真空抗凝采血管中。4000rpm离心10min,分离血浆。经过提取、固相萃取、氮吹、复溶等步骤对样品进行了前处理,建立了血浆样品中二丙酸咪唑苯脲(IMDP)的前处理方法和UPLC-MS/MS含量测定方法,并对样品血药浓度进行了检测,计算其主要药代动力学参数。
表3试验组在牛血浆中的药代动力学参数(n=24)
实施例5、二丙酸咪唑苯脲注射液的体外治疗效果试验
在我国西北地区对巴贝斯虫感染的124头肉牛,开展二丙酸咪唑苯脲注射液的临床试验研究。试验时间为:2015年4月~2016年4月。患病牛只经血液涂片和PCR鉴定为巴贝斯虫感染后,皮下注射本发明具体实施例三所述产品,规格为10mL:1.21g,给药剂量为1.0mL/kg.bw。
整个试验期间对给药肉牛进行详细观察,记录试验开始后给药前、给药后和停药后肉牛临床症状的表现以及症状的发生、发展、转归和消失情况,按时间采集患病牛血液,镜检血液中含虫体情况。根据收集的上述数据及临床检查结果确定产品的有效性。
表4各牧场中牛用药前后治疗效果统计
根据表4所示的试验结果,可得以下结论:所有5个牧场中,一般病例在给药24小时后,病牛精神状态明显好转,体温恢复到正常水平,尿液也逐渐变清,染虫率逐渐下降。到给药后3天左右,基本血液涂片无虫体可见。也有部分病例,因病牛食欲废绝,症状严重而导致死亡。5个牧场统计数据显示,治愈率在90%以上。
实施例6、二丙酸咪唑苯脲注射液的体外预防效果试验
本发明制剂的另一个主要的优势是对动物血液性原虫的体外预防效果。通过攻虫试验来确定二丙酸咪唑苯脲注射液对牛巴贝斯虫感染的预防效果。
利用牛巴贝斯虫感染血液用来感染除蜱牛,待红细胞染虫率为10%以上时,放血,离心,加入等体积的阿氏液,用于试验攻虫。
选用健康肉牛13头,随机分组,(1)受试药物组(5头),皮下注射本发明具体实施例三所述产品,规格为10mL:1.21g,给药剂量为2.5mL/kg.bw;(2)对照药物组(5头),肌肉注射三氮脒,给药剂量为3.0mg/kg.bw;(3)空白组(3头),不给予任何药物。给药后,分别在1、2、3、4月用含虫血液进行攻虫试验,耳尖静脉采血,检测体温、血红蛋白、红细胞及虫体。
表5各试验组肉牛用药前后治疗效果统计
根据表5所示的试验结果,可得以下结论:空白药物组在攻虫后3-4天检出红细胞中感染虫体,受试药物组分别在给药后1、2、3、4个月攻虫后,未检查到虫体,血红蛋白和红细胞等指标正常。对照药物在给药后3个月内攻虫,未检查到虫体,4个月后攻虫后,于攻虫后第7天血液中检查到虫体。说明,本发明受试药物二丙酸咪唑苯脲对巴贝斯虫的预防作用可以达到4个月之久。
由上述试验可以看出,巴贝斯虫是通过蜱进行传播性动物血液原虫病,因此发病时间比较固定,多为每年4~9月期间,采用本发明二丙酸咪唑苯脲注射液,可以起到一针防一年的效果。同时,本发明提供的二丙酸咪唑苯脲注射液安全有效、生物利用度高、对局部组织刺激小、疗效显著,具有极高的推广价值。
Claims (6)
1.一种二丙酸咪唑苯脲注射液,每100mL所述二丙酸咪唑苯脲注射液的组成如下:
二丙酸咪唑苯脲12.1g;
丙二醇40mL;
稳定剂0.01g;
甘露醇2.5g;
余量的注射用水;
利用pH调节剂调节所述二丙酸咪唑苯脲注射液的pH值为5.0;
所述稳定剂为乙二胺四乙酸钙二钠盐;
所述pH调节剂为丙酸。
2.根据权利要求1所述的二丙酸咪唑苯脲注射液,其特征在于:所述二丙酸咪唑苯脲的粒径为5~10μm。
3.权利要求1或2所述二丙酸咪唑苯脲注射液的制备方法,包括如下步骤:
(1)向部分所述注射用水中通入氮气;
(2)向所述注射用水中加入所述丙二醇并搅拌;
(3)向步骤(2)得到的体系中加入所述二丙酸咪唑苯脲并搅拌;
(4)向步骤(3)得到的体系中加入所述稳定剂和所述甘露醇并搅拌;
(5)加入剩余的所述注射用水进行定容,并用所述pH调节剂调节pH值至5.0。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述注射用水的量为其总体积量的40~60%。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法,其特征在于:步骤(5)之后,所述方法还包括无菌滤膜过滤的步骤。
6.权利要求1或2所述二丙酸咪唑苯脲注射液在制备预防和/或治疗奶牛或肉牛的血液寄生虫疾病的药物中的应用。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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