CN107328880A - 一种反相色谱分离盐酸帕洛诺司琼注射液有关物质的方法 - Google Patents

一种反相色谱分离盐酸帕洛诺司琼注射液有关物质的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及反相分离盐酸帕洛诺司琼注射液及其特定杂质的高效液相色谱方法，该方法采用大环糖肽手性柱，流动相为(甲醇：乙腈=90:10)与0.5%二乙胺水溶液的体积比为40:60~50:50，检测波长为238nm，柱温为35~40℃，流速为0.8~1.2 ml/min。该方法能同时完全分离美国USP39药典中收载的盐酸帕洛诺司琼特定杂质A、B、E、对映异构体及非对映异构体，且简单准确、灵敏度高，可用于盐酸帕洛诺司琼注射液有关物质的检测。

Description

一种反相色谱分离盐酸帕洛诺司琼注射液有关物质的方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及一种反相高效液相色谱分离盐酸帕洛诺司琼注射液有关物质的方法。
背景技术
盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron Hydrochloride)，商品名为：Aloxi，化学名为2-(1-氮杂双环[2,2,2]辛-3S-基-2,3,3aS,4,5,6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐，是由瑞士Helsinn公司研制开发的一种高效、选择性、竞争性5-羟色胺3受体拮抗剂。获FDA批准用于预防中、高度致吐性化疗(CT)开始和重复疗程中相关的急性和迟发性恶心和呕吐，也是唯一用于迟发性CINA(化疗引发的恶心呕吐)的选择性5-羟色胺受体阻断剂。盐酸帕洛诺司琼的结构式如下：
根据美国药典USP39发布的盐酸帕洛诺司琼标准，其含有A、B、E、对映异构体及非对映异构体几个特定杂质。USP39药典方法中，进样浓度为0.7mg/ml，大大高于盐酸帕洛诺司琼注射液（1.5ml：0.075mg、5ml：0.25mg）的浓度（0.05mg/ml），因此不适用于盐酸帕洛诺司琼注射液的有关物质检测。中国专利CN104764840A公开了杂质A、非对映异构体、对映异构体的分离方法，但未涉及到杂质B、E，没有达到一次分离的效果，且该方法中采用离子对试剂作为流动相用梯度运行，一般离子对试剂对仪器及色谱柱都有不可逆的损伤，不适于实际操作。专利CN102207494B仅报道了盐酸帕洛诺司琼与对映异构体、非对映异构体的分离方法，未涉及杂质A、B、E，且其采用正相体系，显然不适用于盐酸帕洛诺司琼注射液有关物质的检测。目前尚无一种能同时完全分离盐酸帕洛诺司琼注射液上述A、B、E、对映异构体及非对映异构体杂质的文献方法报道。
因此现有技术没有解决盐酸帕洛诺司琼注射液杂质难检测分离的问题，所以，研究开发一种快速有效分离盐酸帕洛诺司琼注射液上述特定杂质的分析方法，对药物产品的质量控制具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简单准确、能同时有效分离盐酸帕洛诺司琼注射液及其特定杂质的方法。
为实现上述发明目的，本发明采用技术方案如下：
一种反相色谱分离盐酸帕洛诺司琼注射液及其特定杂质的方法，所述杂质结构如分子式A、分子式B、分子式E、对映异构体及非对映异构体，其特征在于：反相高效液相色谱条件为：
色谱柱： CHIROBIOTIC T柱，规格为 4.6×250mm，5.0μm；
检测波长：238nm；
柱温：35~40℃；
流速：0.8~1.2 ml/min；
进样量：100 μl；
流动相：流动相A：流动相B=40:60~50:50，其中流动相A为甲醇：乙腈=90:10，流动相B为0.5%二乙胺水溶液；且所述0.5%二乙胺水溶液用冰乙酸调pH至5.0~5.5；
。
其中，所述流动相A(甲醇：乙腈=90:10)与流动相B（0.5%二乙胺水溶液）的体积比为40:60。流动相B用冰乙酸调pH至5.0。流速为1.0 ml/min，样品用流动相溶解，该方法可应用于盐酸帕洛诺司琼注射液的有关物质检测。
本发明的有益效果主要体现在：本发明方法简单方便、重现性好、灵敏度高，可用于盐酸帕洛诺司琼注射液生产过程中有关物质的检测控制。
附图说明
图1：系统适用性溶液的分离色谱图。
图2：帕洛诺司琼及各杂质的LOD图。
图3：帕洛诺司琼及各杂质的LOQ图。
图4：盐酸帕洛诺司琼注射液的30%H2O2氧化破坏24h的色谱图。
图5：盐酸帕洛诺司琼注射液(1.5ml:0.075mg)有关物质检测色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：
1.仪器与试剂：
安捷伦1260液相色谱仪及配置的G1314F紫外检测器以及分析仪器配置的HPLC色谱工作站。乙腈（色谱级）、甲醇（色谱级）、二乙胺（分析级）、冰乙酸（分析级）、纯化水。
2.色谱条件：
色谱柱：CHIROBIOTIC T柱 (4.6×250mm，5.0μm)
检测波长：238nm
柱温：40℃
流速：1.0ml/min
进样量：100μl
流动相：流动相A：流动相B=40：60，其中流动相A为甲醇：乙腈=90：10，流动相B为0.5%二乙胺水溶液(用冰乙酸调pH至5.0)。
稀释剂：流动相
3.溶液的制备
配制系统适用性溶液：
(1) 杂质A溶液：称取杂质A约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加稀释剂使溶解并定容至刻度，摇匀(浓度：0.5mg /ml)；
(2)杂质B溶液：称取杂质B约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加稀释剂使溶解并定容至刻度，摇匀 (浓度：0.5mg /ml)；
(3) 杂质E溶液：称取杂质E约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加稀释剂使溶解并定容至刻度，摇匀(浓度：0.5mg /ml)；
(4) 对映异构体溶液：称取对映异构体约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加稀释剂使溶解并定容至刻度，摇匀(浓度：0.5mg /ml)；
(5) 非对映异构体溶液：称取非对映异构体约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加稀释剂使溶解并定容至刻度，摇匀(浓度：0.5mg /ml)；
(6)帕洛诺司琼溶液：称取盐酸帕洛诺司琼工作对照品约28.1mg，精密称定，置50ml量瓶中，加稀释剂使溶解并定容至刻度，摇匀(浓度：0.5mg /ml)；
(7)系统适用性溶液：取盐酸帕洛诺司琼工作对照品约56.2mg，精密称定，置100ml量瓶中，加适量稀释剂使溶解，分别精密量取上述杂质溶液(1)~(5)贮备液各0.5ml至同一量瓶中，用稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀，精密量取该溶液1ml置10ml量瓶，用稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀(帕洛诺司琼浓度：0.05mg/ml；各杂质浓度：0.25μg/ml)。
(8)盐酸帕洛诺司琼注射液(1.5ml:0.075mg) (浓度：0.05mg /ml)。
3.方法验证：
3.1分离度试验
精密量取上述系统适用性溶液(7) 100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。测定结果见表1，色谱图如图1所示。
表1分离度试验结果
名称 相对保留时间 分离度 理论塔板数
杂质A 0.66 —— 5691
杂质B 0.71 1.52 5022
帕洛诺司琼 1.0 6.70 7886
非对映异构体 1.12 2.43 6961
对映异构体 1.18 1.56 10087
杂质E 1.28 1.95 8965
上述检测结果显示主峰与相邻杂质峰间分离度大于1.5，各相邻杂质峰之间的分离度也均大于1.5，表明该方法专属性好。
3.2检测限和定量限：
精密量取上述溶液(1)~(6)各1ml置10ml量瓶，加稀释剂稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml置100ml量瓶，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。
检测限溶液：精密量取上述贮备液1ml置50ml量瓶，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，(浓度：0.07μg/ml，相当于供试品溶液浓度的0.02%)
定量限溶液：精密量取上述贮备液1ml置20ml量瓶，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，(浓度：0.175μg/ml，相当于供试品溶液浓度的0.05%)
精密量取检测限溶液、定量限溶液各100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。测定结果见表2和图2及图3。
表2定量限和检测限的测定结果
杂质名称 信噪比(S/N) 检测限的检出量(ng) 信噪比(S/N) 定量限的检出量(ng)
杂质A 5.2 1.21 14.5 2.52
杂质B 6.5 1.12 15.1 2.48
帕洛诺司琼 4.8 1.20 16.6 2.56
非对映异构体 5.4 1.17 13.6 2.42
对映异构体 4.6 1.26 12.6 2.59
杂质E 5.8 1.24 14.6 2.61
上述结果表明：各杂质的最低检出浓度均为0.02%，各杂质的定量限检出浓度均为0.05%。能够满足盐酸帕洛诺司琼注射液进样体积100μl的检测。
3.3破坏试验
3.3.1酸破坏试验
取上述溶液（8）（盐酸帕洛诺司琼注射液1.5ml:0.075mg）21支，平均分成3份，分别置50ml量瓶中，各加入6mol/L的盐酸溶液2ml，分别放置2h、1天、2天，取出用碱中和后，用上述稀释剂稀释至刻度，摇匀。取100μl进样测定，结果：与未破坏的样品比较，除样品中特定检测出的杂质峰，色谱图中均未见其他杂质峰。
3.3.2碱破坏试验
取上述溶液（8）（盐酸帕洛诺司琼注射液1.5ml:0.075mg）21支，平均分成3份，分别置50ml量瓶中，各加入6mol/L的氢氧化钠溶液2ml，分别放置2h、1天、2天，取出用酸中和后，用上述稀释剂稀释至刻度，摇匀。取100μl进样测定，结果：与未破坏的样品比较，除样品中特定检测出的杂质峰，色谱图中均未见其他杂质峰。
3.3.3光照破坏
取上述溶液（8）（盐酸帕洛诺司琼注射液1.5ml:0.075mg）21支，平均分成3份，分别在4500Lx±500Lx条件下照射1天、2天、4天； 分别置50ml量瓶中，用上述稀释剂稀释至刻度，摇匀。取100μl进样测定，结果：与未破坏的样品比较，除样品中特定检测出的杂质峰，色谱图中均未见其他杂质峰。
3.3.4高温破坏
取上述溶液（8）（盐酸帕洛诺司琼注射液1.5ml:0.075mg）21支，平均分成3份，在105℃条件下分别放置1天、2天、4天。分别置50ml量瓶中，用上述稀释剂稀释至刻度，摇匀。取10μl进样测定，结果：与未破坏的样品比较，除样品中特定检测出的杂质峰，色谱图中均未见其他杂质峰。
3.3.5氧化破坏
取上述溶液（8）（盐酸帕洛诺司琼注射液1.5ml:0.075mg）14支，平均分成2份，分别置50ml量瓶中，各量取30% H2O2溶液2ml，分别放置2h、24h，用上述稀释剂稀释至刻度，摇匀。取10μl进样测定，结果：与未破坏的样品比较，色谱图中出现氮氧化物杂质A，破坏24h降解9.6%，达到物料平衡，见图4。且主峰与杂质峰达到分离，不干扰检测，表明此检测方法稳定。
4．样品检测
取上述溶液（8）（盐酸帕洛诺司琼注射液1.5ml:0.075mg）100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。色谱图如图5所示。

Claims (6)

1.一种反相色谱分离盐酸帕洛诺司琼注射液及其特定杂质的方法，所述杂质结构如分子式A、分子式B、分子式E、对映异构体及非对映异构体，其特征在于：反相高效液相色谱条件为：
色谱柱： CHIROBIOTIC T柱，规格为 4.6×250mm，5.0μm；
检测波长：238nm；
柱温：35~40℃；
流速：0.8~1.2 ml/min；
进样量：100 μl；
流动相：流动相A：流动相B=40:60~50:50，其中流动相A为甲醇：乙腈=90:10，流动相B为0.5%二乙胺水溶液；且所述0.5%二乙胺水溶液用冰乙酸调pH至5.0~5.5；
。
2.根据权利要求1所述的分离方法，其特征在于：所述流动相A与流动相B的体积比为40:60。
3.根据权利要求1所述的分离方法，其特征在于：所述0.5%二乙胺水溶液用冰乙酸调pH至5.0。
4.根据权利要求1所述的分离方法，其特征在于：所述流速为1.0 ml/min。
5.根据权利要求1所述的分离方法，其特征在于：样品用流动相溶解。
6.根据权利要求1~5任一项所述的分离方法，其特征在于：所述方法可应用于盐酸帕洛诺司琼注射液的有关物质检测。
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