CN101661019A - 分离和测定盐酸帕洛诺司琼及其光学异构体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用高效液相色谱法对盐酸帕洛诺司琼及其光学异构体进行分离和含量测定的方法，其特征在于，高效液相色谱法中使用的色谱柱填料是大环糖肽替考拉宁键合硅胶，流动相由三乙胺水溶液和有机溶剂组成。
Description
技术领域：
本发明涉及一种分离和测定盐酸帕洛诺司琼及其光学异构体的方法，具体涉及用高效液相色谱法对盐酸帕洛诺司琼及它的另三个光学异构体进行分离和含量测定的方法。
背景技术：
盐酸帕洛诺司琼(化学名(3aS)-2-[(S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2，3，3a，4，5，6-六氢-1-氧-1H-苯并[de]异喹啉盐酸盐)是一种药物，对5-HT3受体有更强的结合力，临床上用于预防在实施中度或高度致呕吐性化疗方案时所引起的急性和迟发性呕吐。
由于盐酸帕洛诺司琼含有两个手性中心，除(3aS，S型)盐酸帕洛诺司琼外，还存在其他三个光学异构体：(3aR，S)、(3aS，R)、(3aR，R)，而此三个异构体无上述药物活性。所以，盐酸帕洛诺司琼与其他三个光学异构体的分离，对盐酸帕洛诺司琼质量的控制具有非常重要的意义。而且在制药的实践中，往往还需要测定盐酸帕洛诺司琼原料药和制剂中有效成分的含量，或者需要测定作为杂质的其它三种异构体的含量。
而使用常用填料色谱柱的色谱方法不能将盐酸帕洛诺司琼与异构体(3aS，S)分离，因色谱峰完全重叠不能分离；常用填料色谱柱也不能在其它异构体间进行分离，如异构体(3aS，R)和(3aR，S)色谱峰也完全重叠，不能分离。更不可能分别测定几种异构体的含量。
发明内容：
本发明的目的是提供一种对盐酸帕洛诺司琼光学异构体进行分离的方法。
本发明另一目的是提供对盐酸帕洛诺司琼及它的三种光学异构体含量测定的方法。
本发明提供了一种用高效液相色谱法对盐酸帕洛诺司琼光学异构体进行分离和含量测定的方法，其特征在于：高效液相色谱法中使用的色谱柱填料是大环糖肽替考拉宁(Teicoplanin)键合硅胶，流动相由三乙胺水溶液和有机溶剂组成，所述有机溶剂是低级醇、低级腈或杂环化合物，优选甲醇、乙腈、乙醇、丙醇或四氢呋喃中的一种或多种。
所述的三乙胺水溶液中三乙胺的浓度为0.1％～2％，优选浓度为0.1％-0.5％。
所述三乙胺水溶液和有机溶剂的比例(V/V)为：20％～40％∶60％～80％。
所述三乙胺水溶液优选pH为3.5～4.5。可用稀酸调节pH，可选用的稀酸调节剂可以是有机酸或无机酸，其中有机酸的PKa小于6.0，无机酸指中强酸。
在本发明的一个实例中，用大环糖肽替考拉宁(Teicoplanin)键合硅胶为填充剂(色谱柱CHIROBIOTIC T 4.6×250mm 5μm)；以0.3％三乙胺(冰醋酸调节pH4.0)-甲醇(30∶70)为流动相；检测波长为249nm。取(3aS，S)，(3aR，S)，(3aS，R)，(3aR，R)混旋体适量，加流动相溶解并稀释成每1ml约0.2mg的溶液，按上述色谱条件进样20μl，记录色谱图。按出峰顺序，峰1为(3aS，S)、峰2为(3aR，S)、峰3和峰4为(3aS，R)，(3aR，R)混旋体的两个组分。理论板数按(3aS，S)计算不低于4000，盐酸帕洛诺司琼峰和相邻异构体的分离度应不低于1.0。
用本发明的方法不仅可将盐酸帕洛诺司琼与其它光学异构体进行分离，还能够定量测定盐酸帕洛诺司琼(3aS，S)的含量，以及其它三种光学异构体(3aR，S)、(3aS，R)和(3aR，R)的含量。
实施例1给出了有效成分盐酸帕洛诺司琼(3aS，S)及三种光学异构体分离的研究，并对这4种光学异构体进行定性。其中(3aR，S)、(3aS，R)、(3aR，R)三种光学异构体杂质，作为杂质整体进行计算，即计算出盐酸帕洛诺司琼中其它光学异构体含量总和。
附图说明：
图1是(3aS，S)构型的高效液相色谱图
图2是(3aS，S)，(3aR，S)混旋体的高效液相色谱图
图3是(3aS，R)，(3aR，R)混旋体的高效液相色谱图
图4是(3aS，S)，(3aR，S)，(3aS，R)，(3aR，R)混合的高效液相色谱图
图5是收集组分一的高效液相色谱图
图6是收集组分二的高效液相色谱图
图7是组分一MS图
图8是组分二MS图
图9是组分一MS2图
图10是组分二MS2图
图11是该色谱系统对本品检测限的高效液相色谱图
具体实施方式
下面以示例进一步解释本发明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例中所使用的色谱分离的流动相、流动相的组成和使用的色谱分离柱及色谱分离柱的填料。
实施例1四种光学异构体的色谱、质谱和检测限基础研究
实验仪器和条件
a、HPLC(高效液相色谱)条件
仪器：SHIMADZU LC-2010AHT(日本岛津)
检测器：UV
流动相：0.3％三乙胺(冰醋酸调节pH4.0)-甲醇(30∶70)
色谱柱：CHIROBIOTIC T 4.6×250mm 5μm
流速：1.0ml/min
检测波长：249nm
色谱工作站：LCsolution
b、MS(质谱)条件
MS仪器：API3000(美国生物应用工程公司)
Ion Source：Turbo Spray
Ion Source Gas1(GS1)：4.0
Curtain gas：10.0
Ion Source Gas2(GS2)：0.0
DP：60.0
EP：12.0
IS：5500.00
方法研究
a、LC定性
取已经过结构确证的(3aS，S)适量，加流动相溶解并稀释成每1ml约含0.1mg的溶液，按上述色谱条件进样20μl，记录色谱图(图1)。
取(3aS，S)，(3aR，S)混旋体适量，加流动相溶解并稀释成每1ml约0.2mg的溶液，按上述色谱条件进样20μl，记录色谱图(图2)。
取(3aS，R)，(3aR，R)混旋体适量，加流动相溶解并稀释成每1ml约0.2mg的溶液，按上述色谱条件进样20μl，记录色谱图(图3)。
另取(3aS，S)，(3aR，S)，(3aS，R)，(3aR，R)混旋体适量，加流动相溶解并稀释成每1ml约0.2mg的溶液，按上述色谱条件进样20μl，记录色谱图(图4)。
由上述色谱图可知，在该色谱系统中(3aS，S)盐酸帕洛诺司琼和其他三个异构体分离良好。出峰位置分别是：峰1为(3aS，S)峰、峰2为(3aR，S)峰、峰3和峰4为(3aS，R)，(3aR，R)混旋体的两个组分峰。
b、MS定性
用质谱对(3aS，R)和(3aR，R)异构体进行定性。
取(3aS，R)，(3aR，R)混旋体适量，加流动相溶解并稀释成每1ml约含本品0.5mg的溶液，按上述HPLC条件进样50μl，分别收集两组分峰，将两组分峰溶液分别浓缩后按上述相同的HPLC条件进样50μl，记录色谱图(图5，6)。与图3比较可知，收集到的溶液在该色谱系统中出峰位置与(3aS，R)、(3aR，R)混旋体的两个出峰位置一致。与图谱4比较可知：收集的溶液在该色谱系统中出峰位置与图中峰3、峰4位置一致。
分别取收集的两组分溶液按上述质谱条件进行MS分析(图7、8)，两图中均有与(3aS，S)盐酸帕洛诺司琼相同的[M+1]峰。为了使专一性更强，取该两组分的溶液作了MS2分析(图9、10)，MS2图均与(3aS，S)盐酸帕洛诺司琼MS2图相同。说明该两组分均有与(3aS，S)盐酸帕洛诺司琼相同分子量的物质，可确定该两组分为(3aS，R)和(3aR，R)两个光学异构体。
c、检测限
取盐酸帕洛诺司琼对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成供试液，按上述色谱条件取20μl进样，连续5次。经试验，当浓度为3.0×10-7g/ml时，信噪比为3∶1，即为检测限(图11)，详见表1。
表1，色谱系统对盐酸帕洛诺司琼的检测限
在该色谱系统中盐酸帕洛诺司琼的检测限是3.0×10-7g/ml，0.15％的异构体杂质均能见到。
实施例2盐酸帕洛诺司琼原料药中其它光学异构体含量测定
a，测定方法
用大环糖肽替考拉宁(Teicoplanin)键合硅胶为填充剂(CHIROBIOTIC T 4.6×250mm5μm)；以0.3％三乙胺(冰醋酸调节pH4.0)-甲醇(30∶70)为流动相；检测波长为249nm。取(3aS，S)，(3aR，S)，(3aS，R)，(3aR，R)混旋体适量，加流动相溶解并稀释成每1ml约0.2mg的溶液，按上述色谱条件进样20μl，记录色谱图。按出峰顺序，峰1为(3aS，S)、峰2为(3aR，S)、峰3和峰4为(3aS，R)，(3aR，R)混旋体的两个组分。理论板数按(3aS，S)计算不低于4000，盐酸帕洛诺司琼峰和相邻异构体的分离度应不低于1.0
取盐酸帕洛诺司琼适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml约含0.2mg的溶液，摇匀，精密取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积，并峰面积归一化。(3aR，S)、(3aS，R)、(3aR，R)峰面积之和除以(3aS，S)、(3aR，S)、(3aS，R)、(3aR，R)峰面积之和，可以得到盐酸帕洛诺司琼其它光学异构体的含量。
b，检测限
取盐酸帕洛诺司琼对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成供试液，按上述色谱条件取20μl进样，连续5次。经试验，当浓度为3.0×10-7g/ml时，信噪比为3∶1，即为检测限，详见表1。0.15％的异构体杂质均能见到。
C，样品检测
取盐酸帕洛诺司琼连续三批粗品及相应的三批成品适量，分别加流动相溶解并稀释成每1ml约含0.2mg的溶液，按上述方法进样20μl，记录色谱图。其它光学异构体含量检测数据见表2：
表2盐酸帕洛诺司琼中其它光学异构体含量(％)
实施例3盐酸帕洛诺司琼注射剂中其它光学异构体含量测定
a，测定方法
用大环糖肽替考拉宁(Teicoplanin)键合硅胶为填充剂(CHIROBIOTIC T4.6×250mm5μm)；以0.3％三乙胺(冰醋酸调节pH4.0)-甲醇(30∶70)为流动相；检测波长为249nm。取(3aS，S)，(3aR，S)，(3aS，R)，(3aR，R)混旋体适量，加流动相溶解并稀释成每1ml约0.2mg的溶液，按上述色谱条件进样20μl，记录色谱图。按出峰顺序，峰1为(3aS，S)、峰2为(3aR，S)、峰3和峰4为(3aS，R)，(3aR，R)混旋体的两个组分。理论板数按(3aS，S)计算不低于4000，盐酸帕洛诺司琼峰和相邻异构体的分离度应不低于1.0
精密量取盐酸帕洛诺司琼注射液(规格为0.25mg/5ml)80μl注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积，并峰面积归一化。(3aR，S)、(3aS，R)、(3aR，R)峰面积之和除以(3aS，S)、(3aR，S)、(3aS，R)、(3aR，R)峰面积之和，可以得到盐酸帕洛诺司琼注射液中光学异构体的含量。
b，检测限
取盐酸帕洛诺司琼对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成供试液，按上述色谱条件取20μl进样，连续5次。经试验，当浓度为3.0×10-7g/ml时，信噪比为3∶1，即为检测限，详见表1。0.15％的异构体杂质均能见到。
C，样品检测
取连续三批盐酸帕洛诺司琼注射液成品，按上述方法进样80μl，记录色谱图。实验结果如下表3：
表3盐酸帕洛诺司琼注射液其它光学异构体含量(％)
实施例4盐酸帕洛诺司琼原料药中有效成分盐酸帕洛诺司琼(3aS，S)含量测定
a，测定方法
用大环糖肽替考拉宁(Teicoplanin)键合硅胶为填充剂(CHIROBIOTIC T 4.6×250mm5μm)；以0.3％三乙胺(冰醋酸调节pH4.0)-甲醇(30∶70)为流动相；检测波长为249nm。取(3aS，S)，(3aR，S)，(3aS，R)，(3aR，R)混旋体适量，加流动相溶解并稀释成每1ml约0.2mg的溶液，按上述色谱条件进样20μl，记录色谱图。按出峰顺序，峰1为(3aS，S)、峰2为(3aR，S)、峰3和峰4为(3aS，R)，(3aR，R)混旋体的两个组分。理论板数按(3aS，S)计算不低于4000，盐酸帕洛诺司琼峰和相邻异构体的分离度应不低于1.0
取盐酸帕洛诺司琼适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml约含0.2mg的溶液，摇匀，精密取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，量取(3aS，S)峰面积；另取在105℃干燥2小时的盐酸帕洛诺司琼对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得盐酸帕洛诺司琼的含量。
b，线性范围
精密称取盐酸帕洛诺司琼对照品0.1g于100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为贮备液，分别精密量取贮备液1.0，1.5，2.0，2.5，3.0ml分别置于5个10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，分别进样20μl。记录主峰面积，并进行线性回归。得到回归方程为：Y＝30046X-14406 r＝0.9999(n＝5)，结果表明：盐酸帕洛诺司琼在0.1mg/ml～0.3mg/ml范围内，峰面积与浓度关系线性良好。
c，回收率试验
精密称取已知含量的盐酸帕洛诺司琼样品30mg(3份)，分别置于3个50ml量瓶中，再分别加入对照品10mg，20mg，30mg，加适量流动相溶解并稀释至刻度，摇匀；分别精密移取5ml置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，分别测定，计算回收率，得平均回收率为100.1％RSD＝0.24％，说明准确度良好，见表4。
表4回收率测定结果
d样品检测
分别称取盐酸帕洛诺司琼连续三批样品，分别加流动相溶解并稀释成每1ml约含0.2mg的溶液，摇匀，精密取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，量取主峰面积；另取在105℃干燥2小时的盐酸帕洛诺司琼对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。见表5。
表5三批盐酸帕洛诺司琼有效成分含量测定结果(％)
实施例5盐酸帕洛诺司琼注射剂中有效成分盐酸帕洛诺司琼(3aS，S)的含量测定
a，测定方法
用大环糖肽替考拉宁(Teicoplanin)键合硅胶为填充剂(CHIROBIOTIC T 4.6×250mm5μm)；以0.3％三乙胺(冰醋酸调节pH4.0)-甲醇(30∶70)为流动相；检测波长为249nm。取(3aS，S)，(3aR，S)，(3aS，R)，(3aR，R)混旋体适量，加流动相溶解并稀释成每1ml约0.2mg的溶液，按上述色谱条件进样20μl，记录色谱图。按出峰顺序，峰1为(3aS，S)、峰2为(3aR，S)、峰3和峰4为(3aS，R)，(3aR，R)混旋体的两个组分。理论板数按(3aS，S)计算不低于4000，盐酸帕洛诺司琼峰和相邻异构体的分离度应不低于1.0
精密量取盐酸帕洛诺司琼注射液(规格为0.25mg/5ml)80μl注入液相色谱仪，记录色谱图，量取(3aS，S)峰面积；另取在105℃干燥2小时的盐酸帕洛诺司琼对照品适量，加流动相溶解并稀释成每1ml约0.05mg的溶液，摇匀，精密量取80μl注入液相色谱仪，记录色谱图，量取(3aS，S)峰面积，按外标法以峰面积计算，即得。
b，线性范围
精密称取盐酸帕洛诺司琼对照品0.1g于100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为贮备液，分别精密量取贮备液1.0，1.5，2.0，2.5，3.0ml分别置于5个10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，分别进样20μl。记录主峰面积，并进行线性回归。得到回归方程为：Y＝30046X-14406 r＝0.9999(n＝5)，结果表明：盐酸帕洛诺司琼在0.1mg/ml～0.3mg/ml范围内，峰面积与浓度关系线性良好。
c，回收率试验
精密称取盐酸帕洛诺司琼对照品25mg，50mg，75mg，分别置于3个100ml量瓶中，再分别加入加适量注射液空白基质溶解并稀释至刻度，摇匀；分别精密移取5ml置50ml量瓶中，加注射液空白基质稀释至刻度，摇匀，分别测定，计算回收率，得平均回收率为％，RSD＝0.0％，说明准确度良好，见表6。
表6回收率测定结果
d样品检测
取盐酸帕洛诺司琼注射液连续三批样品，精密取80μl注入液相色谱仪，记录色谱图，量取主峰面积；另取在105℃干燥2小时的盐酸帕洛诺司琼对照品适量，加流动相溶解并稀释成每1ml约0.05mg的溶液，摇匀，精密量取80μl注入液相色谱仪，记录色谱图，量取主峰面积，按外标法以峰面积计算标示含量。见表7。
表7三批盐酸帕洛诺司琼注射液有效成分含量测定结果(％)
Claims (6)
1.一种用高效液相色谱法对盐酸帕洛诺司琼及其光学异构体进行分离和含量测定的方法，其特征在于，色谱柱使用的填料是大环糖肽替考拉宁键合硅胶，流动相由三乙胺水溶液和有机溶剂组成；所述有机溶剂是低级醇、低级腈或杂环化合物。
2.权利要求1所述的方法，所述的三乙胺水溶液中三乙胺的浓度为0.1％～2％。
3.权利要求1或2所述的方法，所述三乙胺水溶液和有机溶剂的比例(V/V)为：20％～40％∶60％～80％。
4.权利要求1或2所述的方法，所述三乙胺水溶液pH为3.5～4.5。
5.权利要求1或2所述的方法，所述有机溶剂选自甲醇、乙腈、乙醇、丙醇或四氢呋喃中的一种或多种。
6.权利要求1所述的方法，所述盐酸帕洛诺司琼光学异构体是(3aR，S)、(3aS，R)和(3aR，R)型。
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