CN107249616A - 芋螺毒素(conotoxin)肽的修饰和用途 - Google Patents

芋螺毒素(conotoxin)肽的修饰和用途 Download PDF

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Abstract

本发明阐述α‑芋螺毒素(α‑conotoxin)肽RgIA的类似物芋螺毒素肽。这些类似物芋螺毒素肽阻断烟碱乙酰胆碱受体nAChR的α9α10亚型且可用于治疗疼痛和炎症，包括炎症性疼痛、癌症相关疼痛和神经性疼痛。本发明中所述的RgIA类似物包括各种序列修饰和化学修饰，所述修饰经引入以改进RgIA类似物的类药性特性且由此增加其治疗性价值。

Description

芋螺毒素(CONOTOXIN)肽的修饰和用途
相关申请案的交叉参照
本申请案主张于2014年11月7日申请的美国临时专利申请案第62/123,123号的优先权，其整个内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明提供芋螺毒素(conotoxin)肽的经修饰序列、芋螺毒素肽的医药组合物和使用其治疗疼痛和其它病症的方法。
背景技术
芋螺(Conus)属中的食鱼性海螺(Predatory marine snail)具有富含神经药理学活性肽(芋螺毒素肽或芋螺(cone snail)蛋白“CSP”)的毒液。存在大约500个芋螺物种，且在迄今为止已检查的那些中，保守特征为其毒液中存在α-芋螺毒素肽。天然α-芋螺毒素肽是具有C1-C3和C2-C4二硫键的高度二硫交联肽。
由于其非半胱氨酸残基的高序列可变性，α-芋螺毒素极其多样化且每一芋螺物种具有独特的α-芋螺毒素肽补体。α-芋螺毒素肽是合成为较大前体，且成熟毒素是通过针对前体的C末端的蛋白水解裂解生成。与成熟毒素的可变半胱氨酸间序列相比，前体和编码其的基因在给定芋螺物种中的α-芋螺毒素肽间及在不同物种间均极为保守。
α-芋螺毒素肽通常显示为烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)拮抗剂(麦金托什(McIntosh)等人，1999；简斯(Janes),2005；达顿(Dutton)等人，2001；阿里亚斯(Arias)等人，2000)。nAChR是一群为配体门控型离子通道超家族的一部分的乙酰胆碱门控型离子通道。其是围绕中心离子传导通道的跨膜亚单位的五聚体。已鉴别出许多不同亚单位，且大部分属于两个主要亚家族(α亚单位和β亚单位)。所述亚单位可在受体五聚体中以各种组合联结，从而导致不同受体亚型家族。大部分亚型含有来自α和β亚单位家族二者的亚单位，例如成人肌肉亚型含有两个α亚单位和一个β亚单位(除δ和ε亚单位以外)，且α4β2中枢神经系统亚型由α4和β2亚单位组成。仅由α亚单位组成的nAChR的实例系α7亚型和α9亚型(均五聚体)和α9α10亚型(全α杂五聚体)。谱系分析显示，α7、α9和α10亚单位彼此相比于其与其它nAChR亚单位更紧密相关。
α9和α10 nAChR亚单位在不同组织中表达。在内耳中，α9α10 nAChR调介橄榄耳蜗传出纤维与耳蜗毛细胞之间的突触传导。α9和α10亚单位还发现于背根神经节神经元、淋巴球、皮肤角质细胞和脑下垂体的结节部中。另外，α9 nAChR亚单位在乳癌中具有活性。α芋螺毒素肽RgIA(SEQ ID NO:1)已显示阻断α9α10 nAChR(艾里森(Ellison)等人，2006)。RgIA的某些类似物也已显示阻断α9α10 nAChR，如US 2009/0203616、US 2012/0220539和WO 2008/011006中所证明。
通常，肽药物候选物的治疗潜力可通过调配或通过其非共价或共价化学修饰来改进。肽作为治疗剂的实践利用一直受在作为药物产物的调配物和在向动物或人类投与后在活体内二者中的相对较低溶解性和物理化学稳定性限制。特定来说，不经肠肽药物通过肾过滤或网状内皮系统而自循环快速清除。其通常还易于因循环蛋白酶而快速降解。最终，肽可具有免疫原性，此可因抗体去除的风险或在一些情形下炎症反应(例如类过敏反应)的发生而限制其治疗用途。另外，肽的经口递送因肠中缺少允许摄取长度大于2个到4个氨基酸的肽的专用肽转运蛋白以及难以穿过胃的低pH环境而受阻。
发明内容
本发明涉及对包括RgIA和RgIA类似物的α-芋螺毒素肽的修饰以增加其在用于疼痛和炎症的治疗剂中使用的可能性。这些改变包括氨基酸修饰，其如本文中所用包括缺失、取代和添加。这些改变还包括将非氨基酸官能团或分子附接到肽，例如脂肪酸链、乙酰基、聚乙二醇化(PEGylation)和/或糖基化基团。其它改变包括经修饰以含有有效地环化肽的甘氨酸-丙氨酸N末端到C末端桥的RgIA类似物。这些方法增加包括活体外和活体内肽稳定性的所要类药性性质，增加其在循环中的半衰期，通过(例如)促进穿过胃增加其经口生物利用度并增加吸收，并在循环时降低肾/肝清除率。类似物芋螺毒素肽的这些修饰用于以极高选择性和亲和力阻断烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的α9α10亚型且由此在炎症、神经病变、癌症和其它疾病状态中产生止痛和抗炎效应。
附图说明
图1A到1G显示修饰RgIA以约束保守序列Asp-Pro-Arg中的保守天冬氨酸残基的异构化。图1A中显示异构化。图1B到1G中显示修饰。
图2A和图2B分别显示在C末端酰胺化后血清中CSP-2(SEQ ID NO:3)和CSP-4(SEQID NO:5)的增加的稳定性。图2A显示在时间0-2小时处大鼠血清中的CSP-2和CSP-2-NH2稳定性；CSP-2-NH2显示与CSP-2相比随时间而变的增加的稳定性。图2B显示在时间0-24小时期间在人类血浆(柠檬酸盐)中的CSP-4和CSP-4-NH2稳定性；CSP-4-NH2显示与CSP-4相比随时间而变的增加的稳定性。在时间＝0处所进行的测量是在将肽与血清混合的30秒内进行。
图3A到3D显示RgIA类似物中桥的连结方案。X和Y代表氨基酸残基经呈R-或S-构型的天然或非天然存在的氨基酸(即D-或L-氨基酸)的取代，其然后偶合用于桥形成。在SEQID NO:25中，在X和Y处的原始氨基酸是半胱氨酸，且桥是二硫桥。偶合剂可为肽、C1-C5烷烃、二烷基醚、二烷基硫醚、重复乙氧基醚、烯烃；或桥接部分可直接连结到肽主链。桥接部分可为二硒化物、二硫化物、5或6元杂环、烯烃、酰胺键、氨基甲酸酯、脲、硫脲、磺酰胺、磺酰基脲。5元环的实例包括1,2-二唑、噁唑和噻唑、1,3-二唑、噁唑和噻唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑。到偶合剂单元的连结可通过相邻环原子进行(即1,2-或1,5-)或由一个环原子分开(即1,3-或1,4-)。
图4显示各自经一个半胱氨酸二硫桥和一个内酰胺桥桥接的肽的四个实例，内酰胺桥基于谷氨酸和赖氨酸。采用标准肽合成方法用于主肽链；桥接酰胺可经由使用正交于主肽链所用化学的保护基团来选择性形成。X指示半胱氨酸残基经天然或非天然存在的氨基酸的置换。在此处显示的四个实例中，半胱氨酸在2位处经谷氨酸置换并在8位处经赖氨酸置换(1号内酰胺)，半胱氨酸在2位处经赖氨酸置换并在8位处经谷氨酸置换(2号内酰胺)，半胱氨酸在3位处经谷氨酸置换并在12位处经赖氨酸置换(3号内酰胺)，半胱氨酸在3位处经赖氨酸置换并在12位处经谷氨酸(4号内酰胺)。
图5显示经一个半胱氨酸二硫桥和一个三唑桥桥接的肽的两个实例，三唑桥是从经修饰氨基酸的1,3-偶极环加成反应(即“点击化学(Click chemistry)”)形成。X指示置换半胱氨酸残基用于桥形成的经修饰氨基酸；在此处所给实例中，经修饰氨基酸为(S)-炔丙基甘氨酸和(S)-叠氮基正缬氨酸，其已经偶合以形成所显示的1,2,3-三唑环。
图6显示在血浆中测量的CSP-4-NH2和CSP-4-NH2的脂质化类似物的药物动力学。将CSP-4-NH2(Δ)、C12-CSP-4-NH2(О)和C16-CSP-4-NH2(■)(500mg/Kg)皮下投与给小鼠。小鼠，n＝3。误差条代表三个样品的平均值的标准误差(S.E.M.)。CX-代表与CSP偶联的长度X的脂质部分。
图7A和7B显示经脂质化CSP-4-NH2类似物在神经性疼痛的辣椒素(capsaicin)模型中的效力。皮下投与500mg/kg C12-CSP-4-NH2(图7A)和C16-CSP-4-NH2(图7B)有效降低辣椒素诱导的热痛觉过敏(哈格里维斯测试(Hargreaves test))。*指示与媒剂显著不同的值。P<0.05。大鼠，n＝6。误差条代表六个样品的S.E.M.。
图8显示经脂质化类似物C12-CSP-4-NH2在大鼠中的化学疗法诱导的神经病变模型中的效力。在持续53小时的C12-CSP-4-NH2(500mg/Kg)单一皮下注射后，机械性痛觉过敏(t＝0；兰德尔-瑟里拓(Randal Selitto)测试)降低。*指示与时间0处显著不同的值。P<0.05。大鼠，n＝8。误差条代表8个样品的S.E.M.。
图9显示CSP-4-NH2的聚乙二醇化类似物在化学疗法诱导的神经性疼痛模型中的延长药物治疗效应。在单一皮下注射PEG-SVA-CSP-4-NH2(500mg/Kg)后，PEG-SVA-CSP-4-NH2有效降低化学疗法诱导的神经性疼痛(CINP)-机械性痛觉过敏(t＝0；兰德尔-瑟里拓测试)。效应持续75小时。*指示与时间0处显著不同的值。P<0.05。大鼠，n＝8。误差条代表8个样品的S.E.M.。
具体实施方式
本发明涉及α-芋螺毒素肽RgIA(SEQ ID NO:1)、为α-芋螺毒素肽RgIA的类似物的芋螺毒素肽以及其修饰(在本文中统称为“RgIA类似物”)。这些RgIA类似物阻断烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的α9α10亚型且可用于治疗疼痛和炎症。这些疼痛病状包括肌肉骨骼疼痛、炎症性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛综合症(包括糖尿病神经性疼痛)、化学疗法诱发的疼痛、疱疹后神经痛、原发性神经病变周边疼痛、幻肢疼痛、矫形外科疼痛(包括骨关节炎)和自体免疫/炎症诱发的疼痛(包括类风湿性关节炎疼痛)。RgIA类似物也可用于如本文中所述的进一步药物研发。
海螺产生许多对被捕食者具有神经毒性效应的肽。来自芋螺属的肽通常具有在12个到30个氨基酸范围内的长度且含有4个或更多个半胱氨酸残基；亚型α的芋螺毒素在C1-C3和C2-C4连结中含有并形成两个二硫键。α-芋螺毒素肽结合nAChR。这些中的一者RgIA(SEQ ID NO:1)对已在若干神经性疼痛和炎症的模型中证明具有止痛性质的α9α10 nAChR具有选择性。除保守半胱氨酸残基以外，脯氨酸残基也是保守的且DPR区域在与α9α10nAChR的结合中起作用。9位处的精氨酸残基与对人类α9α10 nAChR的增加的选择性相关。
先前所述(PCT/US2014/040374)的RgIA的类似物具有所要类药性特性，例如与亲代RgIA相比对人类α9α10 nAChR标靶的增加的亲和力和增加的活体外和活体内稳定性(表1)。先前所述RgIA类似物还揭示于美国专利第6,797,808号；第7,279,549号；第7,666,840号；第7,902,153号；第8,110,549号；第8,487,075号；和第8,735,541号；和美国专利申请案第12/307,953号和第13/289,494号中；其序列以引用方式并入本文中。本发明还涉及如表2中所列示的RgIA的额外类似物。
本发明阐述可对RgIA类似物(包括表1和2中所列示的那些)进行以改进其用于其治疗用途(包括作为止痛剂)的类药性特性的一系列修饰。
表1.
类似物 序列 SEQ ID NO.
CSP-P GCCSDPRCRYRCR 1
CSP-1 GCCSDPRCRX12RCR 2
CSP-2 GCCTDPRCX11X12QCR 3
CSP-3 GCCTDPRCX11X12QCRRR 4
CSP-4 GCCTDPRCX11X12QCY 5
CSP-5 GX13CTDPRX13X11X12QCR 6
CSP-6 GCCTDPRCRX12QCF 7
CSP-7 GCCTDPRCRX12QCY 8
CSP-8 GCCTDPRCRX12QCW 9
X11＝瓜氨酸
X12＝3-碘-酪氨酸
X13＝硒半胱氨酸
表2.
X1＝des-X1、Arg或瓜氨酸
X11＝瓜氨酸
X12＝3-碘-酪氨酸
X13＝硒半胱氨酸
X14＝羟基-Pro
X15＝单卤基Tyr，包括碘-Tyr、溴-Tyr
X16＝高Arg或鸟氨酸
X17＝高半胱氨酸
X18＝ω-硝基-Arg
X19＝D-Arg
X20＝γ-羧基-Glu(Gla)
X21＝7-羧基-Glu
在各个实施例中，本文所揭示的RgIA类似物具有式X10 X6 X7 X3 D P R X8 X1X12 X4 X9 X5(SEQ ID NO:10)，其中X1是des-X1、Arg或瓜氨酸；X3是des-X3、Ser或Thr；X4是des-X4、Arg或Gln；X5是des-X5、Arg、Tyr、Phe、Trp、Tyr-Tyr、Tyr-Arg、Arg-Arg-Arg、Arg-Arg、Arg-Tyr、Arg-Arg-Tyr或Tyr-Arg-Arg；X6是des-X6、Cys或硒半胱氨酸；X7是des-X7、Cys或硒半胱氨酸；X8是des-X8、Cys或硒半胱氨酸；X9是des-X9、Cys或硒半胱氨酸；且X10是des-X10或Gly。在一个实施例中，X10是Gly，X6是Cys或硒半胱氨酸，X7是Cys，X3是Ser或Thr；X8是Cys或硒半胱氨酸，X1是Arg或瓜氨酸，X4是Arg或Gln，X9是Cys，且X5是Arg、Tyr、Phe、Trp或Arg-Arg-Arg(SEQ ID NO:11)。在一个实施例中，X10是Gly，X6是Cys或硒半胱氨酸，X7是Cys，X3是Thr，X8是Cys或硒半胱氨酸，X1是Arg或瓜氨酸，X4是Gln，X9是Cys，且X5是Arg或Tyr(SEQ ID NO:12)。
在各个实施例中，对RgIA和其类似物进行修饰以防止在保守三肽序列“Asp-Pro-Arg”中保守天冬氨酸残基到异天冬氨酸的异构化。此异构化显示于图1A中。此方法防止此异构化并产生维持其在结合到预期标靶(即α9α10 nAChR)中的高亲和力和高选择性的药理学性质的稳定RgIA类似物。因此，尽管RgIA芋螺毒素肽的小球状大小，但肽键置换和由此展示的建议策略产生具有生物活性、强有力且更稳定的肽。使用并评价三种不同化学方法。在第一教示中，天冬氨酸用氨基丙二酸(amino malonic acid)(图1B；2-氨基丙二酸(2-aminopropandioic acid))置换，氨基丙二酸相当于具有缩短侧链的天冬氨酸。此具有缩短侧链的衍生物不能形成产生异构体所必需的5元琥珀酸酐中间体。合成可经由标准肽化学使用经适当保护的氨基丙二酸来实现(例如图1C)。
在接下来两个教示中，非肽键经工程化以将天冬氨酸置换和脯氨酸经由脯氨酸的N-烷基化链接在一起；两个实例均不可水解且因此不易受异构化影响。
第二方法用亚甲基置换天冬氨酸的肽链羰基(图1D)以提供‘经还原肽键’。此可通过用经适当保护的Asp置换(例如(3S)-4-溴-3-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-丁酸(图1E)，其本身经由标准肽化学并入肽链中)使脯氨酸烷基化来制备。
第三方法用酮甲基置换天冬氨酸的肽链羰基(图1F)，此相当于将亚甲基插入Asp与Pro之间的肽链中。此可通过用经适当保护的Asp置换(例如(3S)-5-氯-4-氧代-3-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-戊酸1,1-二甲基乙酯(图1G)，其本身经由标准肽化学并入肽链中)使脯氨酸烷基化来制备。
在各个实施例中，氨基酸修饰可通过置换可易于酶促裂解的氨基酸残基来增加肽稳定性。所述修饰包括：任何L-氨基酸经相应D-氨基酸置换；Gly经中性氨基酸(包括Val、Nor-Val、Leu或Ile)置换；Arg经His或Lys置换；Pro经Gly置换；Gly经Pro置换和/或半胱氨酸经硒半胱氨酸置换。具有所述修饰的说明性肽序列阐述于表3中。
表3.具有氨基酸修饰的经修饰肽序列
X11＝瓜氨酸
X12＝3-碘-酪氨酸
X13＝硒半胱氨酸
X14＝羟基-Pro
X15＝单卤基Tyr，包括碘-Tyr、溴-Tyr
X16＝高Arg或鸟氨酸
X17＝高半胱氨酸
X18＝ω-硝基-Arg
X19＝D-Arg
X20＝γ-羧基-Glu(Gla)
X21＝7-羧基-Glu
X22＝O-磷酸基-Tyr、O-磺基-Tyr或O-氟-Tyr
X23＝单氟-甘氨酸
X24＝二氟-甘氨酸
X25＝D-Pro
X26＝D-Asp
X27＝D-Arg
在各个实施例中，使用标准肽化学将连接体添加到RgIA类似物肽中。在已显示涉及标靶识别的保守区域周围添加一或多个连接体增加RgIA类似物的稳定性和结合亲和力。具有所述改变的说明性肽序列阐述于表4中。
表4.具有所添加连接体的肽序列
序列 SEQ ID NO.
X10X6X7X3[AEA]DPRX8X1X2X4X9X5 174
X10X6X7X3D[AEA]PRX8X1X2X4X9X5 175
X10X6X7X3DP[AEA]RX8X1X2X4X9X5 176
X10X6X7X3DPR[AEA]X8X1X2X4X9X5 177
X10X6X7X3[AEEA]DPRX8X1X2X4X9X5 178
X10X6X7X3D[AEEA]PRX8X1X2X4X9X5 179
X10X6X7X3DP[AEEA]RX8X1X2X4X9X5 180
X10X6X7X3DPR[AEEA]X8X1X2X4X9X5 181
X10X6X7X3[AEEEA]DPRX8X1X2X4X9X5 182
X10X6X7X3D[AEEEA]PRX8X1X2X4X9X5 183
X10X6X7X3DP[AEEEA]RX8X1X2X4X9X5 184
X10X6X7X3DPR[AEEEA]X8X1X2X4X9X5 185
X1＝des-X1、Arg、瓜氨酸或ω-硝基-Arg
X2＝des-X2、Tyr或单碘-Tyr
X3＝des-X3、Ser或Thr
X4＝des-X4、Arg或Gln
X5＝des-X5、Arg、Tyr、苯丙氨酸(Phe或F)、色氨酸(Trp或W)、Tyr-Tyr、Tyr-Arg、Arg-Arg-Arg、Arg-Arg、Arg-Tyr、Arg-Arg-Tyr或Tyr-Arg-Arg
X6＝des-X6、Cys或硒半胱氨酸
X7＝des-X7、Cys或硒半胱氨酸
X8＝des-X8、Cys或硒半胱氨酸
X9＝des-X9、Cys或硒半胱氨酸
X10＝des-X10或Gly
AEA＝2-氨基乙氧基乙酸
AEEA＝2-[2-[乙氧基]乙氧基]乙酸
AEEEA＝2-[2-[2-[乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸
在各个实施例中，RgIA类似物可具有对N末端和/或C末端的修饰。所述修饰包括：N末端Gly酰化和/或C末端酰胺化(表5)；N末端Gly酰化、C末端氨基酸经相应D-异构体(由小写字母指示)置换和/或C末端酰胺化(表6)。所选的具有这些改变的说明性肽序列显示于表5和6中。
表5.具有N末端修饰或N末端和C末端修饰的肽序列
序列 SEQ ID NO.
Ac-GCCSDPRCRYRCR 186
Ac-GCCSDPRCRX3RCR 187
Ac-GCCTDPRCX2X3QCR 188
Ac-GCCTDPRCX2X3QCRRR 189
Ac-GCCTDPRCX2X3QCY 190
Ac-GX4CTDPRX4X2X3QCR 191
Ac-GCCTDPRCRX3QCF 192
Ac-GCCTDPRCRX3QCY 193
Ac-GCCTDPRCRX3QCW 194
Ac-GCCSDPRCRYRCR-酰胺 195
Ac-GCCSDPRCRX3RCR-酰胺 196
Ac-GCCTDPRCX2X3QCR-酰胺 197
Ac-GCCTDPRCX2X3QCRRR-酰胺 198
Ac-GCCTDPRCX2X3QCY-酰胺 199
Ac-GX4CTDPRX4X2X3QCR-酰胺 200
Ac-GCCTDPRCRX3QCF-酰胺 201
Ac-GCCTDPRCRX3QCY-酰胺 202
Ac-GCCTDPRCRX3QCW-酰胺 203
表6.具有C末端L-氨基酸经D-氨基酸的置换和N末端的修饰或N末端和C末端的修饰的肽序列
在各个实施例中，RgIA类似物可通过添加如内酰胺桥或三唑桥等桥来修饰。作为一实例，图3到5显示通过修饰SEQ ID NO:25的肽形成的桥结构。图3A到3C显示RgIA类似物中的桥的三种不同连结方案。在如应用于SEQ ID NO:25的桥的连结方案中，X指示各自经天然或非天然存在的氨基酸残基取代的半胱氨酸残基。1号和2号桥是从如图3D中所显示的桥接部分形成。对于给定肽，1号和2号桥可从相同或不同桥接部分形成。RgIA类似物可具有从二硫桥形成的1号和2号桥二者。
RgIA类似物可具有经内酰胺桥置换的二硫桥中的一者或两者。图4显示RgIA类似物CSP-4-NH2(SEQ ID NO:25)中的所述内酰胺桥置换的4种构型的实例。在2位、3位、8位和12位的X指示经不同天然氨基酸或经非天然氨基酸置换的半胱氨酸残基。采用标准肽合成方法用于主肽链；桥接酰胺可经由使用正交于主肽链所采用化学的保护基团来选择性形成。
RgIA类似物也可具有一个半胱氨酸二硫桥和一个三唑桥。半胱氨酸残基中的每一者经为桥前体组分且在其侧链中含有炔烃基团或叠氮基团的氨基酸置换，其中炔烃基团和叠氮基团经由1,3-偶极环加成化学偶合以形成1,2,3-三唑。三唑桥是从1,3偶极环加成反应(例如”点击化学”)形成。图5显示RgIA类似物CSP-4-NH2(SEQ ID NO:25)中的所述三唑桥置换的4种构型的实例。在本文所给实例中，肽中的每一X代表经(S)-炔丙基甘氨酸或(S)-叠氮基正缬氨酸置换的半胱氨酸残基。
本文所揭示的RgIA类似物的“变体”包括与本文所揭示的类似物芋螺毒素肽相比具有一或多个氨基酸添加、缺失、终止位置或取代的肽。
氨基酸取代可为保守或非保守取代。本文所揭示的RgIA类似物的变体可包括具有一或多个保守氨基酸取代的那些变体。如本文中所用，“保守取代”涉及以下保守取代群组中的一者中所存在的取代：群组1：丙氨酸(Ala或A)、甘氨酸(Gly或G)、丝氨酸(Ser或S)、苏氨酸(Thr或T)；群组2：天冬氨酸(Asp或D)、谷氨酸(Glu或E)；群组3：天冬酰胺(Asn或N)、谷氨酰胺(Gln或Q)；群组4：精氨酸(Arg或R)、赖氨酸(Lys或K)、组氨酸(His或H)；群组5：异亮氨酸(Ile或I)、亮氨酸(Leu或L)、甲硫氨酸(Met或M)、缬氨酸(Val或V)；和群组6：苯丙氨酸(Phe或F)、酪氨酸(Tyr或Y)、色氨酸(Trp或W)。
另外，氨基酸可通过类似功能、化学结构或组成(例如酸性、碱性、脂肪族、芳香族、含硫)分到保守取代群组中。例如，出于取代的目的，脂肪族分组可包括Gly、Ala、Val、Leu和Ile。含有彼此视为保守取代的氨基酸的其它群组包括：含硫：Met和Cys；酸性：Asp、Glu、Asn和Gln；较小脂肪族、非极性或略带极性的残基：Ala、Ser、Thr、Pro和Gly；极性、带负电荷的残基和其酰胺：Asp、Asn、Glu和Gln；极性、带正电荷的残基：His、Arg和Lys；较大脂肪族、非极性残基：Met、Leu、Ile、Val和Cys；和较大芳香族残基：Phe、Tyr和Trp。其它资料参见克赖顿(Creighton)(1984)蛋白质(Proteins),W.H.弗里曼和公司(W.H.Freeman andCompany)。
本文中所揭示或引用的类似物芋螺毒素肽序列的变体还包括与本文所揭示或引用的肽序列具有至少70％序列一致性、至少80％序列一致性、至少85％序列、至少90％序列一致性、至少95％序列一致性、至少96％序列一致性、至少97％序列一致性、至少98％序列一致性或至少99％序列一致性的序列。更特定地，本文所揭示RgIA类似物的变体包括共有以下序列一致性的肽：与SEQ ID NO:1-319中的任一者具有70％序列一致性；与SEQ ID NO:1-319中的任一者具有80％序列一致性；与SEQ ID NO:1-319中的任一者具有81％序列一致性；与SEQ ID NO:1-319中的任一者具有82％序列一致性；与SEQ ID NO:1-319中的任一者具有83％序列一致性；与SEQ ID NO:1-319中的任一者具有84％序列一致性；与SEQ ID NO:1-319中的任一者具有85％序列一致性；与SEQ ID NO:1-319中的任一者具有86％序列一致性；与SEQ ID NO:1-319中的任一者具有87％序列一致性；与SEQ ID NO:1-319中的任一者具有88％序列一致性；与SEQ ID NO:1-319中的任一者具有89％序列一致性；与SEQ ID NO:1-319中的任一者具有90％序列一致性；与SEQ ID NO:1-319中的任一者具有91％序列一致性；与SEQ ID NO:1-319中的任一者具有92％序列一致性；与SEQ ID NO:1-319中的任一者具有93％序列一致性；与SEQ ID NO:1-319中的任一者具有94％序列一致性；与SEQ ID NO:1-319中的任一者具有95％序列一致性；与SEQ ID NO:1-319中的任一者具有96％序列一致性；与SEQ ID NO:1-319中的任一者具有97％序列一致性；与SEQ ID NO:1-319中的任一者具有98％序列一致性；或与SEQ ID NO:1-319中的任一者具有99％序列一致性。
“序列一致性％”是指两个或更多个序列之间的关系，如通过比较所述序列来测定。业内，“一致性”还指肽序列之间的序列关联性程度，如通过多串序列之间的匹配测定。“一致性”(通常称为“类似性”)可通过已知方法容易地计算，包括阐述于以下中的那些：计算分子生物学(Computational Molecular Biology)(莱斯克A.M.(Lesk A.M.)编辑)牛津大学出版社(牛津University Press),纽约(NY)(1988)；生物计算：资料学和基因组计划(Biocomputing:Informatics and Genome Projects)(史密斯(Smith,D.W.)编辑)，学术出版社(Academic Press),纽约(1994)；序列数据的计算机分析，第I部分(ComputerAnalysis of Sequence Data,Part I)(格里芬A.M.(Griffin,A.M.)和格里芬H.G.编辑)胡玛纳出版社(Humana Press),新泽西州(NJ)(1994)；分子生物学中的序列分析(SequenceAnalysis in Molecular Biology)(范海涅G.(Von Heijne,G.)编辑)学术出版社(1987)；和序列分析引物(Sequence Analysis Primer)(哥博斯科夫M.(Gribskov,M)和德弗罗J.(Devereux,J.)编辑)牛津大学出版社,纽约(1992)。测定序列一致性的优选方法经设计以给出所测试序列间的最佳匹配。在公开的计算机程序中编纂测定序列一致性和类似性的方法。序列比对和一致性百分比计算可使用LASERGENE生物资料学计算套件(DNASTAR公司,威斯康辛州麦迪逊(Madison,Wisconsin))的Megalign程序来实施。序列的多重比对也可使用Clustal比对方法(希金斯(Higgins)和夏普(Sharp)CABIOS,5,151-153(1989))利用缺省参数(间隔罚分＝10，间隔长度罚分＝10)来实施。相关程序还包括GCG程序套件(威斯康星软件包9.0版(Wisconsin Package Version 9.0),遗传学计算机小组(Genetics ComputerGroup,GCG),威斯康辛州麦迪逊)；BLASTP、BLASTN、BLASTX(Altschul等人，分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)215:403-410(1990)；DNASTAR(DNASTAR公司，威斯康辛州麦迪逊)；和并入史密斯-沃特曼算法(Smith-Waterman algorithm)的FASTA程序(皮尔森(Pearson),基因组研究的计算方法(Comput.Methods Genome Res.),[Proc.Int.Symp.](1994),会议日期1992年,111-20.编辑：舒豪伊(Suhai)、桑德尔(Sandor)，出版社：普莱南(Plenum),纽约(NewYork,N.Y))。在本发明的上下文中，应了解，在使用序列分析软件用于分析时，分析结果是基于所参考程序的“缺省值”。如本文所用的“缺省值”将意指在首次初始化时最初与软件一起加载的值或参数的任何集。
“D-取代类似物”包括本文中所揭示的具有一或多个经D-氨基酸取代的L-氨基酸的RgIA类似物。D-氨基酸可为与类似物序列中所见类型相同的氨基酸类型或可为不同氨基酸。因此，D-类似物也为变体。
“修饰”包括本文中所揭示的RgIA类似物，其中一或多个氨基酸已经非氨基酸组分置换或其中所述氨基酸已偶联到官能团或官能团已以其它方式与氨基酸相关联。经修饰氨基酸可为(例如)糖基化氨基酸、聚乙二醇化氨基酸(聚乙二醇(PEG)聚合物的共价和非共价附接或融合(amalgamation))、法尼基化(farnesylated)氨基酸、乙酰基化氨基酸、酰化氨基酸、生物素化氨基酸、磷酸化氨基酸、与如脂肪酸等脂质部分偶联的氨基酸或与有机衍生剂偶联的氨基酸。经修饰氨基酸的存在可在(例如)以下方面是有利的：(a)增加多肽血清半衰期和/或活体内功能性半衰期，(b)降低多肽抗原性，(c)增加多肽储存稳定性，(d)增加肽溶解性，(e)延长循环时间，和/或(f)增加生物利用度，例如增加曲线下面积(AUCsc)。氨基酸可(例如)在重组产生期间以共翻译或后翻译方式经修饰(例如在哺乳动物细胞中表达期间在N-X-S/T基序处的N连接糖基化)，或通过合成方式经修饰。经修饰氨基酸可位于序列内或序列的末端处。修饰可包括如本文其它地方所述的衍生物。
肽在投与后容易地且快速被肾或吞噬细胞清除。此外，肽易于由蛋白水解酶降解。芋螺毒素肽与不同长度和结构的脂肪酰基链的连接(脂质化)可通过促进与血液中充当载体的蛋白质(例如白蛋白)的相互作用来增加肽在循环中的半衰期。适宜的经脂质化部分包括完全饱和的脂质以及不饱和脂质(例如单不饱和、双不饱和、三不饱和和多不饱和脂质)。在一些实施例中，核心脂质部分可与一个以上芋螺毒素肽偶联。例如，两个相同芋螺毒素肽可与单一脂质部分偶联。
将脂肪酸的活化酯(例如N-羟基琥珀酰亚胺酯或衍生自具有游离羧酸的脂肪酸与市售肽偶合试剂的其它活化酯)与所关注的含有游离胺(例如N末端甘氨酸)的芋螺毒素肽在如二甲基甲酰胺等溶剂和如二异丙基乙胺的碱中混合。将混合物在黑暗中搅拌12小时到16小时，并通过半制备型反相色谱分离经脂质化芋螺毒素肽产物。
本文中所揭示的RgIA类似物的修饰还包括肽与IgG的Fc结构域的融合，由此将RgIA肽的生物活性与单株抗体的稳定性组合。如本文中所述，这些RgIA肽体将通过重组技术通过将RgIA类似物与人类IgG的Fc部分框内融合来生成。这些肽-Fc融合蛋白通常具有小于60kDa到70kDa或为单株抗体的重量的大约一半的分子量。将IgG的Fc部分并入肽体中可通过FcRn保护延长半衰期。两个Fc区域的二聚合使与标靶相互作用的活性肽数量增加高达两倍(武(Wu)等人，2014)。
在某些实施例中，将肽与IgG的其它结构域或白蛋白融合。
经修饰氨基酸的存在可在(例如)以下方面是有利的：(a)增加肽血清半衰期和/或活体内功能性半衰期，(b)降低肽免疫原性，(c)增加肽储存稳定性，(d)增加肽溶解性，(e)延长循环时间，(f)增加生物利用度，例如增加曲线下面积(AUCsc)，和/或(g)通过增加粘膜吸收来增加经颊或经口生物利用度。氨基酸可(例如)在重组产生期间以共翻译或后翻译方式经修饰(例如在哺乳动物细胞中表达期间于N-X-S/T基序处的N连接糖基化)，或通过合成方式经修饰。经修饰氨基酸可位于序列内或序列的末端处。修饰可包括如本文其它地方所述的衍生物。
C末端可为羧酸或酰胺基团。本发明还涉及进一步通过以下方式修饰的RgIA类似物：(i)对C末端的添加，例如Tyr、碘-Tyr、荧光标签，和/或(ii)对N末端的添加，例如Tyr、碘-Tyr、焦谷氨酸或荧光标签。
另外，可将所属领域的技术人员已知改进稳定性的残基或残基的基团添加到C末端和/或N末端。而且，可将所属领域的技术人员已知改进经口利用度的残基或残基的基团添加到C末端和/或N末端。
在某些实施例中，N末端的修饰包括含有N-甲酰基、N-乙酰基、N-丙基和长链脂肪酸基团的酰化。在某些实施例中，N末端的修饰包括PYRO基团的添加。在某些实施例中，C末端和/或N末端的修饰包括通过添加长度为4个到24个、10个到18个或12个到16个碳原子的脂肪酸进行的脂肪酰化。
在某些实施例中，肽修饰包括肽与荧光标记(包括荧光染料)的连接。
在某些实施例中，肽修饰包括一或多个二硫键经一或多个以下各项的置换：二卡巴(dicarba)桥，如烷烃(经由烯烃的氢化)、Z-烯烃、E-烯烃、硫醚、硒醚、三硫化物、四硫化物、聚乙氧基醚、脂肪族连接体和/或脂肪族连接体与一或多个经由关环复分解反应合成的烯烃部分(Z-或E-异构体)的组合。
在某些实施例中，肽修饰包括聚乙二醇化。聚乙二醇化由一或多个聚-(乙二醇)(PEG)分子添加到肽或蛋白质组成，且通常增强蛋白质和肽递送(戴维斯(Davies)等人，1977)。肽在投与后容易地且快速被肾吞噬细胞清除。此外，肽易于由血液中的蛋白水解酶降解。芋螺肽(conopeptide)与不同长度和结构的聚乙二醇(PEG)的连接可增加肽在循环中的半衰期。聚乙二醇化增加肽的分子量且由此降低其在肾中过滤的速率；聚乙二醇化还可庇护肽免于蛋白酶和巨噬细胞以及可去除其的网状内皮系统(RES)的其它细胞。另外，聚乙二醇化可降低任何与外来肽相关的免疫原性。
芋螺毒素肽可如何偶联到PEG的实例是甲氧基聚(乙二醇)-琥珀酰亚胺基戊酸酯与芋螺毒素肽RgIA类似物CSP-4-NH2(SEQ ID NO:25)的偶联。5-10mg的芋螺毒素肽和mPEG-丁醛以1.5:1摩尔比在黑暗中在室温下在0.25mL无水二甲基甲酰胺中在0.0026mL N,N-二异丙基乙胺的存在下通过搅拌反应16小时。通过反相色谱使用普罗舍尔(Poroshell)C18管柱测量反应完成度和聚乙二醇化芋螺毒素肽的浓度。在另一类型的PEG偶联反应中，将甲氧基聚(乙二醇)(即PEG)-丁醛链接到芋螺毒素肽。使5-10mg的芋螺毒素肽CSP-4-NH2和mPEG-丁醛以1.5:1摩尔比在室温下于0.2mL 100％甲醇中通过搅拌反应15分钟。氰基硼氢化钠的水溶液达到1mg/mL的最终浓度，随后在室温下在黑暗中混合16小时。通过反相色谱使用普罗舍尔C18管柱测量反应完成度和聚乙二醇化芋螺毒素肽的浓度。通过在去盐管柱中离心去除过量芋螺毒素肽来纯化mPEG偶联的芋螺毒素肽。在经甲醇平衡的Zeba Spin去盐管柱(2mL体积，7,000分子量截止值，塞默科技(ThermoScientific))中以1000×g对样品离心2分钟。通过反相色谱使用普罗舍尔C18管柱测量反应完成度和旋转穿过(spun-through)材料中的聚乙二醇化芋螺毒素肽的浓度。
本发明还涉及所揭示RgIA类似物的衍生物。衍生物包括具有环状排列的RgIA类似物，其中环状排列体保持天然芋螺毒素肽的天然桥接模式(克雷克(Craik)等人，(2001))，例如具有酰胺环化主链的环化芋螺毒素肽，使得芋螺毒素肽不具有任何游离N末端或C末端，其中芋螺毒素肽包括天然二硫键(美国专利第7,312,195号)。在一个实施例中，环化芋螺毒素肽包括线性芋螺毒素肽和肽连接体，其中线性芋螺毒素肽的N末端和C末端经由肽连接体连接以形成酰胺环化肽主链。在一些实施例中，肽连接体包括选自Gly、Ala和其组合的氨基酸。
各种环化方法可适用于本文中所述的RgIA类似物。本文中所述的RgIA类似物可容易地使用丙氨酸桥如(例如)克拉克(Clark)等人，2013和克拉克等人，2012中所述环化。使RgIA类似物环化可改进其经口生物利用度并降低对蛋白质水解的敏感性，且不影响RgIA类似物对其特异性标靶的亲和力。环化发生在N末端与C末端之间且二硫桥分别发生在C1到C3和C2到C4之间，其中GAAGAG环化连接体可具有介于1个与8个氨基酸之间的任何长度且可由任何氨基酸序列组成。在某些实施例中，环化是使用可经由关环复分解反应合成的替代性连接体(例如非肽连接体，包括聚乙氧基醚、脂肪族连接体和/或脂肪族连接体与烃链中的一或多个烯烃部分(Z-或E-异构体)的任何组合)进行。
表7.RgIA类似物的环化序列
X3＝des-X3、Ser或Thr
本文中所揭示的实施例包括本文中所述的RgIA类似物以及本文中所述的RgIA类似物的变体、D-取代类似物、修饰和衍生物。在一些实施例中，变体、D-取代类似物、修饰和衍生物具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个序列添加、缺失、终止位置、取代、置换、偶联、联结或排列。本文中所揭示的每一芋螺毒素肽也可在任何位置处包括添加、缺失、终止位置、取代、置换、偶联、联结或排列，所述位置包括本文中所揭示的类似物芋螺毒素肽序列的1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位、8位、9位、10位、11位、12位、13位、14位、15位、16位、17位或18位。
在一些实施例中，Xaa位置可包括在类似物芋螺毒素肽的任何位置处，其中Xaa代表添加、缺失、终止位置、取代、置换、偶联、联结或排列。在特定实施例中，每一类似物芋螺毒素肽在位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18中的一或多者处具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个Xaa位置。
类似物可具有一个以上改变(添加、缺失、终止位置、取代、置换、偶联、联结或排列)并作为变体、D-取代类似物、修饰和/或衍生物中的一或多者。换句话说，包括类似物、变体、D-取代类似物、修饰和/或衍生物的一个类别并不排斥包括在其它类别中，且在本文中全部统称为“芋螺毒素肽”。
芋螺毒素肽可使用重组DNA技术制备。芋螺毒素肽也可使用梅里菲尔德(Merrifield)固相合成制备，但也可使用业内已知的其它等效化学合成。固相合成是通过将经保护α-氨基酸偶合到适宜树脂而从芋螺毒素肽的C末端开始。此一起始材料可通过酯连接将经α-氨基保护的氨基酸附接到氯甲基化树脂或羟基甲基树脂或通过酰胺键附接到二苯甲胺(BHA)树脂或对甲基二苯甲胺(MBHA)树脂来制备。羟基甲基树脂的制备是由博丹斯基(Bodansky)等人(1966)阐述。氯甲基化树脂是从Bio Rad实验室(加利福尼亚州列治文(Richmond,Calif.))购得。此一树脂的制备是由斯图尔特(Stewart)和杨格(Young)(1969)阐述。BHA和MBHA树脂载体市面有售，且通常在所合成的所要芋螺毒素肽在C末端处具有未取代酰胺时使用。因此，固体树脂载体可为业内已知的那些中的任一者，例如具有式-O-CH2-树脂载体、-NH BHA树脂载体或-NH-MBHA树脂载体者。当想要未取代酰胺时，使用BHA或MBHA树脂可是有利的，因为裂解直接得到酰胺。在想要N-甲基酰胺的情况下，其可从N-甲基BHA树脂生成。若想要经取代酰胺，可使用美国专利第4,569,967号的教示，或若在C末端处想要除游离酸以外的其它基团，可使用霍本-韦尔(Houben-Weyl)教材(1974)中所阐述的经典方法来合成芋螺毒素肽。
当待合成在C末端处具有游离酸的芋螺毒素肽时，可根据堀木(Horiki)等人(1978)中所阐述的程序，在约60℃下使用于二甲基甲酰胺(DMF)中的KF，首先将由Boc或Fmoc以及侧链保护基团(如果适当)保护的C末端氨基酸偶合到氯甲基化树脂并持续24小时，同时搅拌。在将BOC-保护氨基酸偶合到树脂载体后，可如通过使用于二氯甲烷中的三氟乙酸(TFA)或单独TFA去除α-氨基保护基团。去保护可在0℃与室温之间的温度下实施。其它标准裂解试剂(例如于二噁烷中的HCl)和去除具体α-氨基保护基团的条件可如施罗德(Schroder)和吕贝克(Lubke)(1965)中所阐述来使用。
在去除α-氨基保护基团后，剩余经α-氨基和侧链保护的氨基酸可以所要顺序逐步偶合以获得中间化合物或作为在合成中单独地添加每一氨基酸的替代方案，其中一些可在添加到固相反应器之前彼此偶合。适当偶合试剂的选择为所属领域的技术人员所熟知。说明性偶合试剂包括N,N’-二环己基碳化二亚胺(DCC、DIC、HBTU、HATU、TBTU，在存在HoBt或HoAt的情况下)。
用于肽(包括芋螺毒素肽)的固相合成的活化试剂为业内所熟知。适宜活化试剂的实例包括碳化二亚胺，例如N,N’-二异丙基碳化二亚胺和N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺。其它活化试剂和其在肽偶合中的用途由施罗德及吕贝克(1965)和卡普尔(Kapoor)(1970)阐述。
可将每一保护氨基酸或氨基酸序列以二倍或更多过量引入固相反应器中，且可在DMF:CH2Cl2(1:1)的介质中或在单独DMF或CH2Cl2中实施偶合。在发生中间偶合的情形下，可在去除α-氨基保护基团之前重复偶合程序，然后偶合下一氨基酸。如果手动实施，则在合成的每一阶段处偶合反应的成功可通过茚三酮(ninhydrin)反应来监测，如由凯撒(Kaiser)等人(1970)所述。可如在贝克曼(Beckman)990自动合成仪上使用例如报导于里维尔(Rivier)等人(1978)中的程序来自动实施偶合反应。
在已完成所要氨基酸序列后，可从树脂载体通过利用如液体氟化氢或TFA(若使用Fmoc化学)等试剂处理来去除中间肽，所述试剂不仅从树脂裂解肽，且还裂解所有剩余侧链保护基团以及N末端处的α-氨基保护基团(如果先前未去除)，以获得呈游离酸形式的肽。如果序列中存在Met，可在用HF从树脂裂解肽之前首先使用TFA/乙二硫醇去除Boc保护基团，以消除可能S-烷基化。当使用氟化氢或TFA用于裂解时，在反应容器中可包括一或多种捕获剂，例如苯甲醚、甲酚、二甲基硫醚和甲基乙基硫醚。
可如使芋螺毒素肽环化相反实现线性芋螺毒素肽的环化，同时肽-树脂的一部分，以在Cys残基之间产生键。为实现此一二硫环化连接，可如业内所熟知通过氨解从羟甲基化树脂或氯甲基化树脂载体裂解经完全保护的芋螺毒素肽，以产生经完全保护的酰胺中间体，之后将其以适当方式环化并去保护。另一选择为，可在0℃下利用氢氟酸(HF)或TFA进行芋螺毒素肽的去保护以及从以上树脂或二苯甲胺(BHA)树脂或甲基二苯甲胺(MBHA)的裂解，随后如上文所述氧化。
也可使用自动合成仪合成芋螺毒素肽。在这些实施例中，可使用先进金迪(Advanced Chemtech)357自动肽合成仪在C末端处开始，将氨基酸依序偶合到MBHA林克(Rink)树脂(通常100mg树脂)。使用于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中1,3-二异丙基碳化二亚胺的或通过六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)和二乙基异丙基乙胺(DIEA)实施偶合。可通过利用哌啶于二甲基甲酰胺(DMF)中的20％溶液处理来去除Fmoc保护基团。树脂随后用DMF(两次)、接着甲醇和NMP洗涤。
芋螺毒素肽可调配于医药组合物内。“医药组合物”是指适于医学投与的物理离散相关单元。“呈剂量单位形式的医药组合物”是指适于医学投与的物理离散相关单元，每一者含有治疗有效量或治疗有效量的倍数(最多四倍)或分数(低至四十分之一)的芋螺毒素肽以及药学上可接受的载剂。医药组合物含有日剂量还是(例如)日剂量的一半、三分之一或四分之一将分别取决于医药组合物待投与一次还是(例如)一天投与两次、三次或四次。
医药组合物中的芋螺毒素肽的量和浓度以及医药组合物的数量可基于临床相关因素、医药组合物中芋螺毒素肽的溶解性、芋螺毒素肽的效能和活性以及医药组合物的投与方式来选择。唯一必需的是芋螺毒素肽构成治疗有效量，即使得适宜有效剂量将与单一或多个单位剂量中所采用的剂型一致。
医药组合物将通常含有以总组合物的重量计0.0001wt.％到99wt.％、优选0.001wt.％到50wt.％或0.01wt.％到10wt.％的芋螺毒素肽。除芋螺毒素肽以外，医药组合物还可含有其它药物或药剂。其它药物或药剂的实例包括临床医学的所有主要领域中的止痛剂、细胞因子和治疗剂。当与其它药物或药剂一起使用时，芋螺毒素肽可以药物混合物(cocktail)的形式递送。混合物(cocktail)是任一芋螺毒素肽与另一药物或药剂的混合物(mixture)。在此实施例中，常见投与媒剂(例如丸剂、片剂、植入物、泵、可注射溶液等)将含有芋螺毒素肽与其它药物或药剂二者的组合。此混合物的个别组分可各自以治疗有效量投与，或其组合投与可产生治疗有效量。
医药组合物包括药学上可接受的载剂，包括不产生无论对于研究、预防性和/或治疗性治疗均超过投与益处的显著不利、过敏或其它不适反应的那些载剂。说明性药学上可接受的载剂和调配物揭示于雷明顿(Remington),2005中。此外，医药组合物可经制备以满足如美国食品与药品管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)生物标准办公室(Office of Biological Standards)和/或其它相关监管机构所要求的无菌性、发热性和/或一般安全性和纯度标准。
通常，芋螺毒素肽将与一或多种针对所选投与模式选择的药学上可接受的载剂混合。递送方法的实例参见美国专利第5,844,077号。
说明性常用药学上可接受的载剂包括任何和所有增积剂、填充剂、溶剂、共溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、等渗剂、释放剂、吸收延迟剂、盐、稳定剂、缓冲剂、螯合剂、凝胶、粘合剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、润滑剂、着色剂、调味剂、甜味剂和芳香剂。
说明性缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、富马酸盐缓冲剂、葡萄糖酸盐缓冲剂、草酸盐缓冲剂、乳酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、组氨酸缓冲剂和三甲基胺盐。
说明性防腐剂包括苯酚、苯甲醇、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、十八烷基二甲基苄基氯化铵、苄烷铵卤化物(benzalkonium halide)、氯化六烃季铵(hexamethonium chloride)、对羟基苯甲酸烷基酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、邻苯二酚、间苯二酚、环己醇和3-戊醇。
说明性等渗剂包括多元糖醇、三元糖醇或更高元糖醇，例如甘油、赤藓糖醇、阿拉伯糖醇(arabitol)、木糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇。
说明性稳定剂包括有机糖、多元糖醇、聚乙二醇、含硫还原剂、氨基酸、低分子量肽、免疫球蛋白、亲水聚合物和多糖。
说明性抗氧化剂包括抗坏血酸、甲硫氨酸、维生素E、半胱氨酸盐酸盐、亚硫酸氢钠、偏二亚硫酸钠、亚硫酸钠、油溶性抗氧化剂、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚、金属螯合剂、柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸和磷酸。
说明性润滑剂包括月桂基硫酸钠和硬脂酸镁。
说明性药学上可接受的盐包括与无机或有机酸和/或碱形成的酸性和/或碱性盐，优选碱性盐。尽管药学上可接受的盐是优选的，但特定来说当采用芋螺毒素肽作为药品时，其它盐可用于(例如)处理这些芋螺毒素肽或预期非药品类型用途的情形。这些芋螺毒素肽的盐可通过业内公认的技术来制备。
说明性药学上可接受的盐包括无机和有机加成盐，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲烷-磺酸盐、羟乙磺酸盐、茶碱乙酸盐和水杨酸盐。还可使用低碳烷基季铵盐。
对于经口投与，可将芋螺毒素肽调配成固体或液体制剂，例如胶囊、丸剂、片剂、菱形片剂、熔体、粉剂、悬浮液或乳液。在制备经口剂型的组合物中，可采用任一常见药学上可接受的载剂，例如如以下的载剂：在经口固体制剂(例如，粉剂、胶囊和片剂)的情形下，淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等；或在经口液体制剂(例如，悬浮液、酏剂和溶液)的情形下，水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂、悬浮剂等。由于片剂和胶囊易于投与，因此其可代表有利的经口剂量单位形式，在此情形中，显然采用固体医药载剂。如果需要，片剂可通过标准技术经糖包衣或经肠溶包衣。芋螺毒素肽可经囊封以使其稳定穿过胃肠道，而同时在某些实施例中，允许穿过血脑障壁。例如，参见WO 96/11698。
对于不经肠投与，可将芋螺毒素肽溶解于药学上可接受的载剂中并以溶液或悬浮液形式投与。说明性药学上可接受的载剂包括水、盐水、右旋糖溶液、果糖溶液、乙醇、或动物、植物或合成来源的油。载剂也可含有其它成分，例如，防腐剂、悬浮剂、增溶剂、缓冲剂等。
芋螺毒素肽可呈粉末形式，用于在递送时在适当药学上可接受的载剂中重构。在另一实施例中，芋螺毒素肽的单位剂型可为在无菌、气密密封安瓿或无菌注射器中的芋螺毒素肽或其药学上可接受的盐于适宜稀释剂中的溶液。
芋螺毒素肽也可调配为储积制剂。储积制剂可利用适宜聚合物或疏水性材料(例如作为于可接受油中的乳液)或离子交换树脂来调配，或作为微溶衍生物(例如，作为微溶盐)来调配。
另外，芋螺毒素肽可利用含有至少一种化合物的固体聚合物的半渗透基质调配成缓释系统。各种缓释材料已经确立且为所属领域的技术人员所熟知。缓释系统可视其化学性质在投与后释放芋螺毒素肽并持续几周到长达100天以上。
芋螺毒素肽的投与也可使用以下实现：泵(例如参见鲁尔(Luer)等人(1993)、齐姆(Zimm)等人(1984)和埃廷格(Ettinger)等人(1978))；微囊化(例如参见美国专利第4,352,883号、第4,353,888号和第5,084,350号)；连续释放聚合物植入物(例如参见美国专利第4,883,666号)；和巨囊化(例如参见美国专利第5,284,761号、第5,158,881号、第4,976,859号和第4,968,733号和公开的PCT专利申请案WO92/19195、WO 95/05452)。
当经鞘内投与芋螺毒素肽时，其也可溶解于脑脊髓液中。还可使用到CNS的裸或未囊封细胞移植物。(例如参见美国专利第5,082,670号和第5,618,531号)。
本发明的芋螺毒素肽和其医药组合物可用于治疗个体的与烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的α9α10受体亚型相关的病状的方法。本文在使用表达nAChR的不同亚型的卵母细胞的研究中已显示，某些α-芋螺毒素(包括RgIA和其类似物)在阻断α9α10亚型的nAChR中的活性(艾里森等人，2006；文斯尔(Vincler)等人，2006；WO 2008/011006；US 2009/0203616；US 2012/0220539)。在慢性压迫性损伤的研究中已显示α-芋螺毒素(包括RgIA)作为镇痛剂和止痛剂的活性(文斯尔等人，2006；WO 2008/011006；US 2009/0203616)。在慢性压迫性损伤的研究中已显示α-芋螺毒素(包括RgIA)在抑制免疫细胞的迁移中的活性(文斯尔等人，2006；WO 2008/011006；US 2009/0203616)。
本文中所述的方法包括向有需要的个体投与治疗有效量的所揭示芋螺毒素肽或其药学上可接受的盐，其中所揭示的芋螺毒素肽阻断nAChR的α9α10亚型。阻断nAChR的α9α10亚型的芋螺毒素肽可用于治疗疼痛，用于治疗炎症和/或炎症性病状并用于治疗癌症和/或癌症相关疼痛。在某些实施例中，芋螺毒素肽基于其抑制免疫细胞迁移的能力是有效的。在其它实施例中，化合物基于其减缓脱髓鞘和/或增加完整神经纤维的数量的能力是有效的。
本文中所揭示的方法包括利用本文中所揭示的芋螺毒素肽(包括其药学上可接受的盐和前药)治疗个体(人类、脊椎动物(狗、猫、爬行动物、鸟类等)、家畜(马、牛、山羊、猪、鸡等)和研究动物(猴子、大鼠、小鼠、鱼等))。治疗个体包括递送治疗有效量的所揭示的芋螺毒素肽。治疗有效量包括那些提供有效量、预防性治疗和/或治疗性治疗的量。
“有效量”是在个体中引起所要生理变化所需芋螺毒素肽的量。通常投与有效量用于研究目的。本文中所揭示的有效量在打算研究芋螺毒素肽在治疗疼痛、炎症性病状、炎症和/或癌症中的有效性的研究分析中引起所要生理变化。
“预防性治疗”包括向不展示疼痛、炎症性病状、炎症和/或癌症的体征或症状的个体或向仅展示疼痛、炎症性病状、炎症和/或癌症的早期体征或症状的个体投与的治疗，使得投与治疗用于减少、预防或降低疼痛、炎症性病状、炎症和/或癌症进一步发展的风险的目的。因此，预防性治疗(prophylactic treatment)作为针对疼痛、炎症性病状、炎症和/或癌症的预防型治疗(preventative treatment)起作用。
“治疗性治疗”包括向展示疼痛、炎症性病状、炎症和/或癌症的症状或体征的个体投与的治疗，并向个体投与用于减少或消除疼痛、炎症性病状、炎症和/或癌症的那些体征或症状的目的。治疗性治疗可减少、控制或消除疼痛、炎症性病状、炎症和/或癌症的存在或活性，和/或减少、控制或消除疼痛、炎症性病状、炎症和/或癌症的副效应。
可治疗的说明性疼痛类型包括一般性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛和炎症性疼痛。另外，这些疼痛类型可与包括以下的病因相关和/或由其诱导：周边神经或伤害感受器损害、炎症性病状、代谢性病症、病毒感染、癌症、由化学治疗剂诱发的疼痛、外科手术后诱发的疼痛和由灼伤或其它物理组织损伤诱发的疼痛。
在治疗化学疗法诱发的神经性疼痛(CINP)中的治疗有效量可包括降低机械性痛觉过敏、机械性触诱发痛(由通常不会引起疼痛的刺激物导致的疼痛)、热(热诱发)痛觉过敏、热(低温诱发)触诱发痛、迁移免疫细胞的数量、炎症介质的含量和/或个体报告的主观疼痛程度的那些量。
在治疗灼伤诱发的神经性疼痛中的治疗有效量可包括降低机械性痛觉过敏、机械性触诱发痛、热(热诱发)痛觉过敏、热(低温诱发)触诱发痛、迁移免疫细胞的数量、炎症介质的含量和/或个体报告的主观疼痛程度的那些量。
在治疗手术后神经性疼痛中的治疗有效量可包括降低机械性痛觉过敏、机械性触诱发痛、热(热诱发)痛觉过敏、热(低温诱发)触诱发痛、迁移免疫细胞的数量、炎症介质的含量和/或个体报告的主观疼痛程度的那些量。
可治疗的说明性炎症性病状包括炎症、慢性炎症、风湿性疾病(包括关节炎、狼疮、关节粘连性脊椎炎、纤维肌痛、肌腱炎、粘液囊炎、硬皮病和痛风)、败血症、纤维肌痛、炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎和克隆氏病(Crohn’s disease))、类肉瘤病、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、炎症性皮肤疾病(包括牛皮癣和受损的伤口愈合)、肺的炎症性病状(包括气喘和慢性阻塞性肺病)、与神经系统的炎症相关的疾病(包括多发性硬化症、帕金森氏病(Parkinson’s Disease)和阿兹海默氏病(Alzheimer’s Disease))、牙周病和心血管疾病。
在治疗炎症性病状中的治疗有效量可包括降低在基因表达层级炎症性标记物的含量或蛋白质含量和/或减少迁移免疫细胞的数量的彼等。另外，与炎症性病状相关的疼痛可通过引起机械性痛觉过敏、机械性触诱发痛、热(热诱发)痛觉过敏、热(低温诱发)触诱发痛和/或个体报告的主观疼痛程度降低的治疗有效量来治疗。
可治疗的说明性癌症包括乳癌。α9-nAChR在人类乳房肿瘤组织中过度表达(李(Lee)等人，2010a)且通过siRNA的受体抑制或其它机制降低乳癌细胞的活体外和活体内致癌性质，包括癌细胞增殖的抑制(陈(Chen)等人，2011)。在某些实施例中，RgIA类似物是以治疗量使用以通过抑制α9-nAChR来抑制肿瘤生长。
在治疗癌症(例如乳癌)中的治疗有效量可包括治疗后个体中降低肿瘤细胞的数量、降低转移的数量、降低肿瘤体积、增加预期寿命、诱导癌细胞的凋亡、诱导癌细胞死亡、诱导癌细胞中的化学敏感性或辐射敏感性、抑制癌细胞附近的血管生成、抑制癌细胞增殖细胞、抑制肿瘤生长细胞、预防转移、延长个体的寿命、减少癌症相关疼痛和/或减少癌症的复发(relapse或re-occurrence)的那些量。
对于投与，初始可基于来自活体外分析和/或动物模型研究的结果估计治疗有效量。例如，可在动物模型中调配剂量以实现循环浓度范围(包括IC50)，如在细胞培养物中针对特定标靶所测定。此资料可用于更准确地确定在所关注个体中的治疗有效量。
向特定个体投与作为治疗有效量的实际量可由医师、兽医或研究者虑及如身体和生理学因素等参数来确定，包括目标；体重；病状的严重程度；疼痛、炎症性病状或癌症的类型；先前或并存的治疗性干预；个体的特发病；和投与途径。
剂量可经适当调整以局部或全身性地实现所要芋螺毒素肽含量。通常，本发明的芋螺毒素肽在0.001mg/kg到250mg/kg、优选0.01mg/kg到100mg/kg的芋螺毒素肽、更优选0.05mg/kg到75mg/kg的剂量范围下呈现其效应。适宜剂量可以每天多个分剂量投与。通常，剂量或分剂量可含有每一单位剂型0.1mg到500mg的芋螺毒素肽。更佳剂量将含有每一单位剂型0.5mg到100mg的芋螺毒素肽。
治疗有效量的其它剂量通常可在0.1μg/kg到5μg/kg或0.5μg/kg到1μg/kg的范围内。在其它实例中，剂量可包括1μg/kg、5μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、35μg/kg、40μg/kg、45μg/kg、50μg/kg、55μg/kg、60μg/kg、65μg/kg、70μg/kg、75μg/kg、80μg/kg、85μg/kg、90μg/kg、95μg/kg、100μg/kg、150μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、350μg/kg、400μg/kg、450μg/kg、500μg/kg、550μg/kg、600μg/kg、650μg/kg、700μg/kg、750μg/kg、800μg/kg、850μg/kg、900μg/kg、950μg/kg、1000μg/kg、0.1mg/kg到5mg/kg或0.5mg/kg到1mg/kg。在其它实例中，剂量可包括1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、150mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、350mg/kg、400mg/kg、450mg/kg、500mg/kg、550mg/kg、600mg/kg、650mg/kg、700mg/kg、750mg/kg、800mg/kg、850mg/kg、900mg/kg、950mg/kg、1000mg/kg或以上。
在特定实施例中，剂量可以较低含量开始并增加，直到实现所要效应为止。在所述剂量下个体中的反应不足的情况下，可采用甚至更高剂量(或通过不同、更局部性递送途径的有效的较高剂量)，达到个体耐受性允许的程度。涵盖经(例如)24小时的连续剂量或每天多个剂量以达到芋螺毒素肽的适当全身性含量。
治疗有效量可通过在治疗方案的过程期间投与单一或多个剂量来实现(例如，每天、每隔一天、每3天、每4天、每5天、每6天、每周、每2周、每3周、每个月、每2个月、每3个月、每4个月、每5个月、每6个月、每7个月、每8个月、每9个月、每10个月、每11个月或每年)。
可使用各种投与途径。所选的特定模式可取决于所递送的特定芋螺毒素肽、所治疗的疼痛、炎症性病状或癌症的严重程度和提供治疗有效量所需要的剂量。可使用医学上可接受的任何投与模式，此意味着提供治疗有效量的芋螺毒素肽而不引起根据合理医学判断超过投与益处的临床上不可接受的不良效应的任何模式。说明性投与途径包括静脉内、真皮内、动脉内、非肠内、鼻内、结内、淋巴内、腹膜内、病灶内、前列腺内、阴道内、直肠内、局部、鞘内、瘤内、肌内、囊内、经口、皮下和/或舌下投与，且更特定来说通过静脉内、真皮内、动脉内、非肠内、鼻内、结内、淋巴内、腹膜内、病灶内、前列腺内、阴道内、直肠内、局部、鞘内、瘤内、肌内、囊内、经口、皮下和/或舌下注射。
在一个实施例中，将芋螺毒素肽直接递送到中枢神经系统(CNS)中，优选到脑室、脑实质、鞘内空间或其它适宜CNS位置中。
另一选择为，靶向疗法可用于通过使用靶向系统(例如抗体或细胞特异性配体)将芋螺毒素肽更具体地递送到某些类型的细胞。
芋螺毒素肽也可在基于细胞的递送系统中投与，在所述基于细胞的递送系统中将编码芋螺毒素肽的核酸序列引入经设计以植入个体体内的细胞中。在特定实施例中，此递送方法可用于脊髓区域中。适宜递送系统阐述于美国专利第5,550,050号和公开的PCT申请案第WO 92/19195号、第WO 94/25503号、第WO 95/01203号、第WO 95/05452号、第WO 96/02286号、第WO 96/02646号、第WO 96/40871号、第WO 96/40959号和第WO 97/12635号。
可针对每一芋螺毒素肽基于所揭示序列和已知遗传密码以合成方式制备适宜核酸序列。在一些实施例中，多核苷酸包括质粒、cDNA或mRNA，其可包括(例如)用于表达芋螺毒素肽的序列(例如基因)。适宜质粒包括可用于将基因转移到细胞的标准质粒载体和微环质粒。多核苷酸(例如微环质粒)可进一步包括促进遗传物质(例如编码芋螺毒素肽的序列)转移到细胞中的任何额外序列资料。例如，多核苷酸可包括启动子，例如一般启动子、组织特异性启动子、细胞特异性启动子和/或对细胞核或细胞质具有特异性的启动子。启动子和质粒(例如微环质粒)为业内众所周知且可使用常规技术制备。如本文中进一步阐述，多核苷酸可用于转染细胞。除非另有说明，否则术语转染(transfect、transfected或transfecting)可用于指示细胞中外源多核苷酸或自其表达的多肽的存在。已知许多载体能够调介基因到细胞的转移，如业内所熟知。
简单地说，术语“基因”是指编码芋螺毒素肽的核酸序列。此定义包括各种序列多态性、突变和/或序列变体，其中所述改变不影响所编码芋螺毒素肽的功能。术语“基因”可不仅包括编码序列，还包括调控区域，例如启动子、增强子和终止区域。“基因”可进一步包括所有内含子和从mRNA转录物剪接的其它DNA序列以及从替代性剪接位点产生的变体。编码芋螺毒素肽的核酸序列可为引导芋螺毒素肽的表达的DNA或RNA。这些核酸序列可为转录为RNA的DNA链序列或翻译为蛋白质的RNA序列。核酸序列包括全长核酸序列以及源自全长蛋白质的非全长序列。所述序列还可包括天然序列的简并密码子或可引入以在具体细胞类型中提供密码子偏爱性的序列。编码本文中所揭示的芋螺毒素肽的基因序列可在公开获得的数据库和出版物中获得。
如所述，本文中所揭示的芋螺毒素肽阻断nAChR的α9α10亚型。阻断可通过任何有效方式测量。在一个实施例中，阻断测量为来自nAChR的α9α10亚型的经标记RgIA经本文中所揭示的芋螺毒素肽的置换。在一个实施例中，阻断可为20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的来自nAChR的α9α10亚型的经标记RgIA经本文中所揭示的芋螺毒素肽置换。
在第二实施例中，阻断可通过对本文中所揭示的芋螺毒素肽实施生物分析以测定其与从RgIA的生物分析获得的结果相比的治疗活性来测量。在一个实施例中，阻断可为本文所揭示的芋螺毒素肽的治疗活性与通过生物分析所测量的RgIA相比高20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。
在第三实施例中，可测量本文所揭示芋螺毒素肽对nAChR的α9α10亚型的结合亲和力并与RgIA对nAChR的α9α10亚型的结合亲和力相比。在一个实施例中，阻断可为本文所揭示芋螺毒素肽的结合亲和力较RgIA高20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。
在第四实施例中，通过测量在功能分析(例如电生理学分析、钙成像分析等)中的效应来分析本文中所揭示芋螺毒素肽对nAChR的α9α10亚型的功能的效应。在一个实施例中，阻断包括与RgIA相比时通过功能分析所测量的nAChR的α9α10亚型的功能的20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％减少。
本文中所揭示的芋螺毒素肽还可用于识别用以治疗与nAChR的α9α10亚型相关的病状的药物候选物的方法。这些方法包括针对阻断nAChR的α9α10亚型的活性的能力筛选药物候选物。
“药物候选物”是指可阻断或以其它方式干预标靶(即α9α10亚型)的活性的任何肽(包括抗体或抗体片段)或化合物(小分子或其它形式)。小分子可属于怀疑与肽复合物相互作用并预期为药学上可接受的任何化学类别。药物候选物可在自然界中发现、通过组合化学方法合成和/或经由合理药物设计产生。
阻断可如本文其它地方所阐述测量，只是药物候选物可与不为RgIA或除RgIA以外的本文中所揭示的芋螺毒素肽相比。芋螺毒素肽可用于鉴别模拟芋螺毒素肽的治疗活性的药物候选物的方法。所述方法包括以下步骤：(a)对药物候选物实施生物分析以测定其治疗活性；和(b)比较自药物候选物的生物分析获得的结果与自本文中所揭示的芋螺毒素肽的生物分析获得的结果。
药物候选物也可通过与多核苷酸(例如DNA和/或RNA)和/或酶的相互作用干预α9α10亚型的活性。所述药物候选物可为已知或可能的DNA修饰剂，包括DNA破坏剂(例如干扰核酸的结构的嵌入剂)；DNA结合剂；失配结合蛋白；和/或烷化剂。
合理药物设计的一个目标是鉴别(例如)为芋螺毒素肽的更具活性或更稳定形式或(例如)增强或干扰活体内肽的功能的药物候选物。合理药物设计中所用的若干方法包括三维结构分析、丙氨酸扫描、分子建模和抗独特型(anti-id)抗体的使用。所述技术可包括提供定义通过芋螺毒素肽和nAChR的α9α10亚型形成的蛋白质复合物的三维结构的原子座标和基于所述原子座标设计或选择能够干扰间芋螺毒素肽与nAChR的α9α10亚型的相互作用的药物候选物。
一旦选择药物候选物用于进一步研究或研发，即可根据其物理性质(例如立体化学、键结、大小和/或电荷)使用来自一系列来源(例如光谱技术、x射线衍射数据和NMR)的数据对其结构进行建模。在此建模过程中可使用计算分析、类似性映射(其对药物候选物的电荷和/或体积、而非原子间的键结进行建模)和其它技术。
在选择药物候选物时，可评价其它化学基团的附接。化学基团可经选择以使得药物候选物易于合成，可能为药学上可接受的，且不会在活体内降解，同时在一些实施例中保留或改进前导芋螺毒素肽的生物活性。另一选择为，在药物候选物基于肽的情况下，可通过使肽环化以增加其刚性来达成更高稳定性。可进一步筛选具有附接化学基团的药物候选物以确保其保留标靶性质。然后可实施其它最优化或修饰以获得一或多种用于活体内或临床测试的最终药物候选物。
在药物候选物的选择和最优化之后，可制造和/或在用于投与个体的医药组合物中使用所选择并最优化的药物候选物。
包括以下实例以证明特定实施例。所属领域的技术人员根据本发明应认识到，可对本文中所揭示具体实施例作出多种改变且仍获得相似或类似结果，而不背离本发明的精神和范围。
实例
实例1.C末端的酰胺化增加RgIA类似物的稳定性。
针对两种RgIA类似物用酰胺基团置换肽C末端羧基中的羟基以增加稳定性。CSP-2(SEQ ID NO:3)明显更稳定，如由当C末端酰胺化(即，将NH2添加到C末端)时与原始羧基相比生物基质中更高的剩余肽百分比来证明(图2A)。利用CSP-4(SEQ ID NO:5)得到类似发现并显示于图2B中。
所选择的C末端经酰胺化以增加稳定性的说明性肽序列阐述于表8中。
表8.C末端经酰胺化的肽序列
序列 SEQ ID NO.
GCCSDPRCRYRCR-酰胺 21
GCCSDPRCRX12RCR-酰胺 22
GCCTDPRCX11X12QCR-酰胺 23
GCCTDPRCX11X12QCRRR-酰胺 24
GX28X28TDPRX28X11X12QX28Y-酰胺 25
GX13CTDPRX13X11X12QCR-酰胺 26
GCCTDPRCRX12QCF-酰胺 27
GCCTDPRCRX12QCY-酰胺 28
GCCTDPRCRX12QCW-酰胺 29
X11＝瓜氨酸
X12＝3-碘-酪氨酸
X13＝硒半胱氨酸
X28＝Cys、任何天然氨基酸或任何非天然氨基酸
实例2.芋螺毒素肽的脂质化。
使经脂质化琥珀酰亚胺基戊酸酯与CSP-4-NH2(SEQ ID NO:25)偶联。使5-10mg的芋螺毒素肽和经脂质化琥珀酰亚胺基戊酸酯以1.5:1分子量比在黑暗中在室温下在0.25mL无水二甲基甲酰胺中在0.0026mL N,N-二异丙基乙胺的存在下通过搅拌反应16小时。通过反相色谱使用普罗舍尔C18管柱测量反应完成度和经脂质化芋螺毒素肽的浓度。通过反相色谱经Hypersep C18管柱利用重力进给纯化于二甲基甲酰胺中的经脂质化芋螺毒素肽。将样品加载到经校准管柱上于95％H2O/5％甲醇/0.1％甲酸中。将管柱加载于相同缓冲液中。将样品在四个床体积的95％甲醇/5％H2O/0.1％甲酸的流份中洗脱。将使用普罗舍尔C18管柱通过反相色谱显示含有经脂质化芋螺毒素肽的流分汇集，冻干并再悬浮于甲醇中。
图6显示通过脂质化增加的肽药物的药物动力学和药效动力学性质。图6显示当与12或16个碳的脂质偶联时CSP-4-NH2的浓度的增加。CSP-4-NH2的稳定性也显示于图2B中。通过12个碳的脂肪酸的活化酯脂质化CSP-4-NH2产生C12-CSP-4-NH2，且通过16个碳的脂肪酸的活化酯脂质化产生C16-CSP-4-NH2。可检测到C12-CSP-4-NH2持续长达16h，而可检测到C16-CSP-4-NH2持续长达24h。
实例3.脂质化CSP-4在辣椒素模型中的评价.
使用神经性疼痛的辣椒素模型评价RgIA类似物治疗神经性疼痛的治疗潜力。在此模型中，将30μg的辣椒素足底内注射于大鼠后爪中以在大鼠中产生辣椒素诱发的疼痛。在辣椒素注射后15min、30min和45min时实施如通过哈格里维斯测试测量的热痛觉过敏(对疼痛的敏感性的量度；哈格里维斯等人，1988)。在辣椒素注射之前测量爪缩回潜伏期(pawwithdrawal latency)(基线)。在辣椒素注射之前2小时到3小时经皮下注射C12-CSP-4-NH2、C16-CSP-4-NH2或不具有肽的媒剂。如图7A和7B中可见，经脂质化C12-CSP-4-NH2和C16-CSP-4-NH2的注射导致辣椒素诱发的热痛觉过敏减少。
实例4.经脂质化及聚乙二醇化CSP-4在CINP模型中的评价。
在大鼠中经由在3周期间一周两次静脉内注射铂盐奥沙利铂(oxaliplatin)(2.4mg/kg)来诱发CINP。在CINP模型中通常在第14天时诱导机械性痛觉过敏，其中开始治疗性方案。使用兰德尔-瑟里拓测试评估机械性痛觉过敏。兰德尔-瑟里拓测试是对疼痛的敏感性的量度。如图8和9中所见，脂质化和聚乙二醇化分别导致此神经性疼痛的大鼠模型中的痛觉过敏减少。CSP-4-NH2经十二烷酸的活化酯脂质化(图8)以产生C12-CSP-4-NH2可提供持续29h的治疗益处。CSP-4-NH2经PEG-SVA聚乙二醇化(图9)以产生PEG-SVA-CSP-4-NH2可将此药理学治疗性效应延长超过3天。
实例性实施例
实施例1.一种芋螺毒素肽，其包含SEQ ID NO:10的式。
实施例2.如实施例1所述的芋螺毒素肽，其包含SEQ ID NO:11的式。
实施例3.如实施例2所述的芋螺毒素肽，其包含SEQ ID NO:12的式。
实施例4.一种芋螺毒素肽，其包含来自以下的任一者的式：SEQ ID NO:13-20。
实施例5.一种芋螺毒素肽，其包含来自以下的任一者的式：SEQ ID NO:174-185。
实施例6.如实施例1到5中任一实施例所述的芋螺毒素肽，其中所述肽的C末端是酰胺基团(-NH2)。
实施例7.如实施例1到6中任一实施例所述的芋螺毒素肽，其中所述肽连接到脂肪酸。
实施例8.如实施例7所述的芋螺毒素肽，其中所述脂肪酸是3个到60个碳的脂肪酸。
实施例9.如实施例1到8中任一实施例所述的芋螺毒素肽，其中在所述芋螺毒素肽的C末端处的氨基酸经D-氨基酸立体异构体置换。
实施例10.如实施例1到9中任一实施例所述的芋螺毒素肽，其中N末端氨基酸是乙酰基化氨基酸。
实施例11.如实施例1到10中任一实施例所述的芋螺毒素肽，其中所述肽经生物素化。
实施例12.如实施例1到11中任一实施例所述的芋螺毒素肽，其中所述肽经甲基化。
实施例13.如实施例1到12中任一实施例所述的芋螺毒素肽，其中所述肽在一或多个位点处经磷酸化。
实施例14.如实施例1到13中任一实施例所述的芋螺毒素肽，其中所述肽经糖基化。
实施例15.如实施例1到14中任一实施例所述的芋螺毒素肽，其中所述肽连接到荧光染料或荧光蛋白。
实施例16.如实施例1到15中任一实施例所述的芋螺毒素肽，其中两个半胱氨酸残基各自经天然或非天然氨基酸置换，然后使所述天然或非天然氨基酸偶合用于桥形成。
实施例17.如实施例16所述的芋螺毒素肽，其中所述半胱氨酸残基中的每一者经选自天冬氨酸、谷氨酸或赖氨酸的天然存在的氨基酸的(R)-或(S)-形式置换。
实施例18.如实施例16所述的芋螺毒素肽，其中所述两个半胱氨酸残基的第一者经侧链中含有羧酸的非天然氨基酸置换且所述两个半胱氨酸残基中的第二者经侧链中含有胺基团的非天然氨基酸置换。
实施例19.如实施例16所述的芋螺毒素肽，其中所述半胱氨酸残基中的每一者经(S)-炔丙基甘氨酸或(S)-叠氮基正缬氨酸置换。
实施例20.如实施例16到19中任一实施例所述的芋螺毒素肽，其中所述桥是内酰胺桥或三唑桥。
实施例21.如实施例1到14中任一实施例所述的芋螺毒素肽，其中引入连接体以生成N末端到C末端环化肽。
实施例22.如实施例21所述的芋螺毒素肽，其中所述连接体由1个到100个氨基酸的序列组成。
实施例23.如实施例21所述的芋螺毒素肽，其中所述连接体为非肽连接体。
实施例24.如实施例1到14中任一实施例所述的芋螺毒素肽，其中所述肽连接到聚乙二醇聚合物。
实施例25.如实施例1到14中任一实施例所述的芋螺毒素肽，其中所述肽表达为与蛋白质的融合形式。
实施例26.如实施例25所述的芋螺毒素肽，其中所述蛋白质是免疫球蛋白G(IgG)的Fc部分。
实施例27.一种医药组合物，其包含如实施例1到26中任一实施例所述的芋螺毒素肽。
实施例28.一种药学上可接受的盐，其包含如实施例1到26中任一实施例的芋螺毒素肽。
实施例29.一种用于在有需要的个体中治疗至少一种与烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的α9α10亚型相关的病状的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的芋螺毒素肽、包含所述芋螺毒素肽的组合物或包含所述芋螺毒素肽的药学上可接受的盐，其中所述芋螺毒素肽是如实施例1到26中任一实施例所述的芋螺毒素肽，因此治疗所述病状。
实施例30.如实施例29所述的方法，其中至少一种病状为疼痛。
实施例31.如实施例30所述的方法，其中所述疼痛是一般性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、炎症性疼痛、由周边神经损害诱发的疼痛、由炎症性病症诱发的疼痛、由代谢性病症诱发的疼痛、由癌症诱发的疼痛、由化学疗法诱发的疼痛、由外科手术诱发的疼痛和/或由灼伤诱发的疼痛。
实施例32.如实施例31所述的方法，其中所述疼痛是癌症相关的慢性疼痛和/或癌症相关的神经病变。
实施例33.如实施例29所述的方法，其中所述至少一种病状为炎症性病状。
实施例34.如实施例33所述的方法，其中所述炎症性病状是炎症、慢性炎症、风湿性疾病、败血症、纤维肌痛、炎症性肠病、类肉瘤病、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、炎症性皮肤疾病、肺的炎症性病状、与神经系统的炎症相关的疾病、牙周病或心血管疾病。
实施例35.如实施例33到34中任一实施例所述的方法，其中所述炎症性病状是通过免疫细胞调介。
实施例36.如实施例33到35中任一实施例所述的方法，其中所述炎症性病状是长期炎症和损伤后周边神经病变。
实施例37.如实施例29所述的方法，其中所述至少一种病状为疼痛和炎症。
实施例38.如实施例29所述的方法，其中所述至少一种病状为炎症和神经病变。
实施例39.如实施例1到14中任一实施例所述的芋螺毒素肽，其中Asp-Pro-Arg区域中的天冬氨酸残基与脯氨酸残基之间的肽键经非肽键置换，其中将亚甲基并入天冬氨酸的羰基与脯氨酸的氮之间。
实施例40.如实施例1到14中任一实施例所述的芋螺毒素肽，其中所述Asp-Pro-Arg区域中的天冬氨酸经氨基丙二酸置换。
本文所示的细节是作为实例且仅用于说明性讨论本发明的优选实施例的目的且为了提供据信是最有用且易于理解本发明各个实施例的原理和概念方面的描述而呈现。为此，并不试图以比本发明的基本理解所需更多的细节来显示本发明的结构细节，结合附图和/或实例进行的说明可使所属领域的技术人员明了如何在实践中体现本发明的若干种形式。
除非另有指示，否则本发明的实践采用所属领域的技术人员熟知的化学、分子生物学、微生物学、重组DNA、遗传学、免疫学、细胞生物学、细胞培养和转基因生物学的常规技术。参见例如马尼亚蒂斯(Maniatis)等人，分子克隆(Molecular Cloning)(冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press),冷泉港,纽约,1982)；萨姆布鲁克(Sambrook)等人，分子克隆,第2版(冷泉港实验室出版社,冷泉港,纽约,1989)；萨姆布鲁克和罗素(Russell),分子克隆,第3版(冷泉港实验室出版社,冷泉港,纽约,2001)；奥苏贝尔(Ausubel)等人，最新分子生物学实验方法汇编(Current Protocols in MolecularBiology)(约翰威立(John Wiley&Sons),更新到2005)；格洛弗(Glover),DNA克隆(DNACloning)(IRL出版社,牛津(Oxford),1985)；安纳德(Anand),分析复杂基因组的技术(Techniques for the Analysis of Complex Genomes)(学术出版社,纽约,1992)；格思里(Guthrie)和芬克(Fink),酵母遗传学和分子生物学指南(Guide to Yeast Genetics andMolecular Biology)(学术出版社,纽约,1991)；哈洛(Harlow)和拉内(Lane),抗体(Antibodies)(冷泉港实验室出版社,冷泉港,纽约,1998)；雅各比(Jakoby)和帕斯坦(Pastan),1979；核酸杂交(Nucleic Acid Hybridization)(B.D.哈梅斯(B.D.Hames)和S.J.希金斯编辑.1984)；转录和翻译(Transcription And Translation)(B.D.哈梅斯和S.J.希金斯编辑.1984)；动物细胞培养(Culture Of Animal Cells)(R.I.弗雷谢尼(R.I.Freshney),艾伦R.丽丝公司(Alan R.Liss,Inc.),1987)；固定化细胞和酶(Immobilized Cells And Enzymes)(IRL出版社,1986)；B.普尔保(B.Perbal),分子克隆实用指南(A Practical Guide To Molecular Cloning)(1984)；专著，酶学方法(Methods InEnzymology)(学术出版社公司,纽约)；用于哺乳动物细胞的基因转移载体(Gene TransferVectors For Mammalian Cells)(J.H.米勒(J.H.Miller)和M.P.卡洛斯(M.P.Calos)编辑,1987,冷泉港实验室)；细胞和分子生物学中的免疫化学方法(Immunochemical Methods InCell And Molecular Biology)(迈尔(Mayer)和沃克(Walker)编辑,学术出版社,London,1987)；实验免疫学手册(Handbook Of Experimental Immunology),第I-IV卷(D.M.韦尔(D.M.Weir)和C.C.布莱克威尔(C.C.Blackwell)编辑,1986)；瑞欧特(Riott),基础免疫学(Essential Immunology),第6版(布莱克威尔科学出版物,牛津,1988)；霍根(Hogan)等人，小鼠胚胎操作手册(Manipulating the Mouse Embryo)(冷泉港实验室出版社,冷泉港,纽约,1986)；韦斯特菲尔德M.(Westerfield M.),斑马鱼手册(The zebrafish book).斑马鱼的实验室实用指南(A guide for the laboratory use of zebrafish(Danio rerio)),第4版(俄勒冈大学出版社(Univ.of Oregon Press),尤金(Eugene),俄勒冈州(Oregon),2000)。
如所属领域的技术人员应了解，本文所揭示的每一实施例可包含其特别阐明的要素、步骤、成分或组分，基本上由其组成或由其组成。因此，术语“包括(include或including)”应解释为叙述：“包含、由...组成或基本上由...组成”。如本文所用，过渡术语“包含(comprise或comprises)”意指包括(但不限于)，且允许包括未指明的要素、步骤、成分或组分，即使是大量的。过渡性片语“由...组成”排除未指明的要素、步骤、成分或组分。过渡性片语“基本上由...组成”将实施例的范围限于指明的要素、步骤、成分或组分和不会实质上影响实施例的那些者。
除非另有指示，否则应了解说明书和权利要求书中所用的所有数字在所有情形中皆由术语“约”修饰。因此，除非说明相反情况，否则说明书和所附权利要求书中所列示数字参数均为可随本发明寻求获得的所要性质而变的近似值。最低限度地，且并非试图限制将等同原则应用于权利要求书的范围，每一数字参数均应至少根据所报告有效位的数量且通过应用普通舍入技术来解释。在需要进一步阐明时，术语“约”当与规定数值或范围结合使用时具有所属领域的技术人员合理地赋予于其的含义，即，表示比规定值或范围略高或略低达以下范围内：±20％的规定值；±19％的规定值；±18％的规定值；±17％的规定值；±16％的规定值；±15％的规定值；±14％的规定值；±13％的规定值；±12％的规定值；±11％的规定值；±10％的规定值；±9％的规定值；±8％的规定值；±7％的规定值；±6％的规定值；±5％的规定值；±4％的规定值；±3％的规定值；±2％的规定值；或±1％的规定值。
尽管阐述本发明宽范围的数值范围和参数为近似值，但在具体实例中所阐述的数值尽可能准确地报告。然而，任何数值均固有地含有必然由其相应测试测量中存在的标准偏差所引起的某些误差。
除非本文中另有指示或上下文明显矛盾，否则在阐述本发明的上下文(尤其在所附权利要求书的上下文)中所用术语“一(a、an)”、“所述”和类似指示物均应理解为涵盖单数与复数两者。本文列举的数值范围仅打算作为个别提及此范围内的各单独值的速记方法。除非本文另外指示，否则各个别值均如同其在本文中个别引用一般并入本说明书中。除非本文另外指示或上下文另外明显矛盾，否则本文所述的所有方法可以任何适宜顺序实施。除非另外阐明，否则本文所提供的任何和所有实例或说明性语言(例如，“例如”)仅打算更好地说明本发明且并不限制本发明范围。本说明书中的任何语言均不应理解为指示任何未主张要素对本发明实践是必不可少的。
本文所揭示本发明的替代要素或实施例的组群不应理解为具有限制性。各群组成员皆可个别地或以与所述群组的其它成员或本文所发现的其它要素的任一组合提及并主张。预期出于便利性和/或可专利性的原因，群组的一或多个成员可包括在群组中或自群组删除。当进行任一此纳入或删除时，本说明书视为含有所修改的群组，由此实现所附权利要求书中所用所有马库西群组(Markush group)的书面说明。
本文阐述本发明的某些实施例，包括本发明者已知用于实施本发明的最佳模式。当然，所属领域的技术人员在阅读上述说明后将明了这些实施例的变化。本发明者预期所属领域的技术人员将适当采用所述变化，且本发明者希望本发明可以不同于本文具体阐述的方式来实践。因此，本发明包括适用法律所允许的本文所附权利要求书中所叙述标的物的所有修改和等效物。此外，除非本文另外指示或上下文另外明显矛盾，否则在其所有可能的变化中，上述要素的任何组合均涵盖于本发明中。
此外，在整个说明书中大量引用了出版物、专利和/或专利申请案(统称为“参考文献”)。每一所引用参考文献针对其特别引用教示以引用的方式个别地并入本文中。
除非清晰且明确地在实例中修改或当含义的应用使得任何构造无意义或基本上无意义，否则本发明中所用的定义和解释打算且希望在任何未来构造中进行控制。在术语的构造使得其无意义或基本上无意义的情形中，定义应自韦氏辞典(Webster’sDictionary),第3版或所属领域的技术人员已知的辞典，例如，牛津生物化学与分子生物学词典(Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology)(编者安东尼·史密斯(Anthony Smith),牛津大学出版社,牛津,2004)获得。
最后，应了解，本文所揭示的本发明实施例用于说明本发明的原理。可采用的其它修改形式属于本发明范围内。因此，举例来说(但不限于)，可根据本文教示内容利用本发明的替代构形。因此，本发明并不限于准确显示和阐述者。
序列表
<110> 奇尼塔三有限责任公司
<120> 芋螺毒素(CONOTOXIN)肽的修饰和用途
<130> KIN3-0002PCT/Family 1
<150> 62/123,123
<151> 2014-11-07
<160> 319
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> 王冠芋螺
<400> 1
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 2
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 2
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 3
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 3
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg
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<210> 4
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 4
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg Arg
1 5 10 15
<210> 5
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 5
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Tyr
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<210> 6
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 6
Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Arg
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 7
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Phe
1 5 10
<210> 8
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 8
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 9
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 9
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Trp
1 5 10
<210> 10
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> des-Xaa或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)..(8)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Arg或瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> des-Xaa、Arg或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> des-Xaa, Arg, Tyr, Phe, Trp, Tyr-Tyr, Tyr-Arg, Arg-Arg-Arg,
Arg-Arg, Arg-Tyr, Arg-Arg-Tyr或Tyr-Arg-Arg
<400> 10
Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 11
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> Ser或Thr
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)..(8)
<223> Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> Arg或瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> Arg或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> Arg、Tyr、Phe、Trp或Arg-Arg-Arg
<400> 11
Gly Xaa Cys Xaa Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa
1 5 10
<210> 12
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)..(8)
<223> Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> Arg或瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> Arg或Tyr
<400> 12
Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Xaa
1 5 10
<210> 13
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(1)
<223> 环化
<400> 13
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg Gly Ala Ala
1 5 10 15
Gly Ala Gly
<210> 14
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(1)
<223> 环化
<400> 14
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Gly Ala Ala
1 5 10 15
Gly Ala Gly
<210> 15
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(1)
<223> 环化
<400> 15
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg Arg Gly
1 5 10 15
Ala Ala Gly Ala Gly
20
<210> 16
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(1)
<223> 环化
<400> 16
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Tyr Gly Ala Ala
1 5 10 15
Gly Ala Gly
<210> 17
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> des-Xaa、Arg或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)..(8)
<223> des-Xaa、Arg或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(1)
<223> 环化
<400> 17
Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Arg Gly Ala Ala
1 5 10 15
Gly Ala Gly
<210> 18
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(1)
<223> 环化
<400> 18
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Phe Gly Ala Ala
1 5 10 15
Gly Ala Gly
<210> 19
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(1)
<223> 环化
<400> 19
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr Gly Ala Ala
1 5 10 15
Gly Ala Gly
<210> 20
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(1)
<223> 环化
<400> 20
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Trp Gly Ala Ala
1 5 10 15
Gly Ala Gly
<210> 21
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 21
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 22
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 22
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 23
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 23
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg
1 5 10
<210> 24
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> 酰胺化
<400> 24
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg Arg
1 5 10 15
<210> 25
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> Cys、任何天然氨基酸或任何非天然氨基酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> Cys、任何天然氨基酸或任何非天然氨基酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)..(8)
<223> Cys、任何天然氨基酸或任何非天然氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> Cys、任何天然氨基酸或任何非天然氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 25
Gly Xaa Xaa Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Xaa Tyr
1 5 10
<210> 26
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 26
Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Arg
1 5 10
<210> 27
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 27
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Phe
1 5 10
<210> 28
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 28
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 29
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 29
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Trp
1 5 10
<210> 30
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 30
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys His
1 5 10
<210> 31
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 31
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Lys
1 5 10
<210> 32
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> O-磷酸基-Tyr、O-磺基-Tyr或O-氟-Tyr
<400> 32
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 33
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 单-氟-甘氨酸
<400> 33
Xaa Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 34
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 二-氟-甘氨酸
<400> 34
Xaa Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 35
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<400> 35
Gly Cys Cys Ser Asp Xaa Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 36
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<400> 36
Gly Cys Cys Ser Xaa Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 37
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<400> 37
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Xaa Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 38
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<400> 38
Gly Cys Cys Ser Xaa Xaa Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 39
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<400> 39
Gly Cys Cys Ser Asp Xaa Xaa Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 40
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<400> 40
Gly Cys Cys Ser Xaa Xaa Xaa Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 41
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 41
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr His Cys Arg
1 5 10
<210> 42
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 42
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Lys Cys Arg
1 5 10
<210> 43
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 43
Pro Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 44
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 44
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys His
1 5 10
<210> 45
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 45
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Lys
1 5 10
<210> 46
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> O-磷酸基-Tyr、O-磺基-Tyr或O-氟-Tyr
<400> 46
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys His
1 5 10
<210> 47
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 单-氟-甘氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 47
Xaa Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 48
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 二-氟-甘氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 48
Xaa Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 49
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 49
Gly Cys Cys Ser Asp Xaa Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 50
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 50
Gly Cys Cys Ser Xaa Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 51
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 51
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Xaa Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 52
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 52
Gly Cys Cys Ser Xaa Xaa Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 53
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 53
Gly Cys Cys Ser Asp Xaa Xaa Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 54
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 54
Gly Cys Cys Ser Xaa Xaa Xaa Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 55
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 55
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa His Cys Arg
1 5 10
<210> 56
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 56
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Lys Cys Arg
1 5 10
<210> 57
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 57
Pro Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 58
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 58
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys His Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 59
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 59
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Lys Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 60
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 60
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys His
1 5 10
<210> 61
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 61
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Lys
1 5 10
<210> 62
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> O-磷酸基-Tyr、O-磺基-Tyr或O-氟-Tyr
<400> 62
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 63
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 单-氟-甘氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 63
Xaa Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 64
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 二-氟-甘氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 64
Xaa Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 65
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 65
Gly Cys Cys Thr Asp Xaa Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 66
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 66
Gly Cys Cys Thr Xaa Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 67
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 67
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Xaa Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 68
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 68
Gly Cys Cys Thr Xaa Xaa Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 69
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 69
Gly Cys Cys Thr Asp Xaa Xaa Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 70
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 70
Gly Cys Cys Thr Xaa Xaa Xaa Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 71
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 71
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa His Cys Arg
1 5 10
<210> 72
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 72
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Lys Cys Arg
1 5 10
<210> 73
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 73
Pro Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 74
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 74
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys His Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 75
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 75
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Lys Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 76
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 76
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys His Arg Arg
1 5 10 15
<210> 77
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 77
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Lys Arg Arg
1 5 10 15
<210> 78
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 78
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg His Arg
1 5 10 15
<210> 79
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 79
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Lys Arg
1 5 10 15
<210> 80
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 80
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg His
1 5 10 15
<210> 81
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 81
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg Lys
1 5 10 15
<210> 82
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> O-磷酸基-Tyr、O-磺基-Tyr或O-氟-Tyr
<400> 82
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg Arg
1 5 10 15
<210> 83
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 单-氟-甘氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 83
Xaa Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg Arg
1 5 10 15
<210> 84
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 二-氟-甘氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 84
Xaa Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg Arg
1 5 10 15
<210> 85
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 85
Gly Cys Cys Thr Asp Xaa Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg Arg
1 5 10 15
<210> 86
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 86
Gly Cys Cys Thr Xaa Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg Arg
1 5 10 15
<210> 87
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 87
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Xaa Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg Arg
1 5 10 15
<210> 88
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 88
Gly Cys Cys Thr Xaa Xaa Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg Arg
1 5 10 15
<210> 89
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 89
Gly Cys Cys Thr Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg Arg
1 5 10 15
<210> 90
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 90
Gly Cys Cys Thr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg Arg
1 5 10 15
<210> 91
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 91
Pro Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg Arg
1 5 10 15
<210> 92
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> O-磷酸基-Tyr、O-磺基-Tyr或O-氟-Tyr
<400> 92
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 93
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> O-磷酸基-Tyr、O-磺基-Tyr或O-氟-Tyr
<400> 93
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Xaa
1 5 10
<210> 94
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 单-氟-甘氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 94
Xaa Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 95
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 二-氟-甘氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 95
Xaa Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 96
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 96
Gly Cys Cys Thr Asp Xaa Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 97
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 97
Gly Cys Cys Thr Xaa Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 98
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 98
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Xaa Cys Xaa Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 99
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 99
Gly Cys Cys Thr Xaa Xaa Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 100
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 100
Gly Cys Cys Thr Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 101
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 101
Gly Cys Cys Thr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 102
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 102
Pro Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 103
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 103
Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys His
1 5 10
<210> 104
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 104
Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Lys
1 5 10
<210> 105
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> O-磷酸基-Tyr、O-磺基-Tyr或O-氟-Tyr
<400> 105
Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Arg
1 5 10
<210> 106
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 单-氟-甘氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 106
Xaa Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Arg
1 5 10
<210> 107
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 二-氟-甘氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 107
Xaa Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Arg
1 5 10
<210> 108
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 108
Gly Xaa Cys Thr Asp Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Arg
1 5 10
<210> 109
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 109
Gly Xaa Cys Thr Xaa Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Arg
1 5 10
<210> 110
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 110
Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Cys Arg
1 5 10
<210> 111
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 111
Gly Xaa Cys Thr Xaa Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Arg
1 5 10
<210> 112
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 112
Gly Xaa Cys Thr Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Cys Arg
1 5 10
<210> 113
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 113
Gly Xaa Cys Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Cys Arg
1 5 10
<210> 114
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 114
Pro Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Arg
1 5 10
<210> 115
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> O-磷酸基-Tyr、O-磺基-Tyr或O-氟-Tyr
<400> 115
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Phe
1 5 10
<210> 116
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 单-氟-甘氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 116
Xaa Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Phe
1 5 10
<210> 117
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 二-氟-甘氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 117
Xaa Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Phe
1 5 10
<210> 118
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 118
Gly Cys Cys Thr Asp Xaa Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Phe
1 5 10
<210> 119
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 119
Gly Cys Cys Thr Xaa Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Phe
1 5 10
<210> 120
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 120
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Xaa Cys Arg Xaa Gln Cys Phe
1 5 10
<210> 121
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 121
Gly Cys Cys Thr Xaa Xaa Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Phe
1 5 10
<210> 122
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 122
Gly Cys Cys Thr Asp Xaa Xaa Cys Arg Xaa Gln Cys Phe
1 5 10
<210> 123
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 123
Gly Cys Cys Thr Xaa Xaa Xaa Cys Arg Xaa Gln Cys Phe
1 5 10
<210> 124
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 124
Pro Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Phe
1 5 10
<210> 125
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> O-磷酸基-Tyr、O-磺基-Tyr或O-氟-Tyr
<400> 125
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 126
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> O-磷酸基-Tyr、O-磺基-Tyr或O-氟-Tyr
<400> 126
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Xaa
1 5 10
<210> 127
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 单-氟-甘氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 127
Xaa Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 128
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 二-氟-甘氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 128
Xaa Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 129
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 129
Gly Cys Cys Thr Asp Xaa Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 130
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 130
Gly Cys Cys Thr Xaa Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 131
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 131
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Xaa Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 132
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 132
Gly Cys Cys Thr Xaa Xaa Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 133
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 133
Gly Cys Cys Thr Asp Xaa Xaa Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 134
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 134
Gly Cys Cys Thr Xaa Xaa Xaa Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 135
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 135
Pro Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 136
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> O-磷酸基-Tyr、O-磺基-Tyr或O-氟-Tyr
<400> 136
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Trp
1 5 10
<210> 137
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 单-氟-甘氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 137
Xaa Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Trp
1 5 10
<210> 138
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 二-氟-甘氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 138
Xaa Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Trp
1 5 10
<210> 139
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 139
Gly Cys Cys Thr Asp Xaa Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Trp
1 5 10
<210> 140
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 140
Gly Cys Cys Thr Xaa Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Trp
1 5 10
<210> 141
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 141
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Xaa Cys Arg Xaa Gln Cys Trp
1 5 10
<210> 142
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 142
Gly Cys Cys Thr Xaa Xaa Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Trp
1 5 10
<210> 143
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 143
Gly Cys Cys Thr Asp Xaa Xaa Cys Arg Xaa Gln Cys Trp
1 5 10
<210> 144
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 144
Gly Cys Cys Thr Xaa Xaa Xaa Cys Arg Xaa Gln Cys Trp
1 5 10
<210> 145
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 145
Pro Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Trp
1 5 10
<210> 146
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 146
Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 147
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 147
Gly Cys Xaa Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 148
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 148
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 149
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 硒半胱氨酸
<400> 149
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Xaa Tyr
1 5 10
<210> 150
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 150
Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 151
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 硒半胱氨酸
<400> 151
Gly Cys Xaa Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Xaa Tyr
1 5 10
<210> 152
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 152
Gly Xaa Xaa Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 153
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 硒半胱氨酸
<400> 153
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Xaa Tyr
1 5 10
<210> 154
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 硒半胱氨酸
<400> 154
Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Xaa Tyr
1 5 10
<210> 155
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 155
Gly Xaa Xaa Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 156
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 硒半胱氨酸
<400> 156
Gly Cys Xaa Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Xaa Tyr
1 5 10
<210> 157
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 硒半胱氨酸
<400> 157
Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Xaa Tyr
1 5 10
<210> 158
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 硒半胱氨酸
<400> 158
Gly Xaa Xaa Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Xaa Tyr
1 5 10
<210> 159
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 硒半胱氨酸
<400> 159
Gly Xaa Xaa Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Xaa Tyr
1 5 10
<210> 160
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 160
Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 161
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 161
Gly Cys Xaa Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 162
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 162
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Arg Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 163
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 硒半胱氨酸
<400> 163
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Xaa Tyr
1 5 10
<210> 164
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 164
Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Arg Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 165
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 硒半胱氨酸
<400> 165
Gly Cys Xaa Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Xaa Tyr
1 5 10
<210> 166
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 166
Gly Xaa Xaa Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 167
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 硒半胱氨酸
<400> 167
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Arg Xaa Gln Xaa Tyr
1 5 10
<210> 168
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 硒半胱氨酸
<400> 168
Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Xaa Tyr
1 5 10
<210> 169
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 169
Gly Xaa Xaa Thr Asp Pro Arg Xaa Arg Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 170
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 硒半胱氨酸
<400> 170
Gly Cys Xaa Thr Asp Pro Arg Xaa Arg Xaa Gln Xaa Tyr
1 5 10
<210> 171
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 硒半胱氨酸
<400> 171
Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Arg Xaa Gln Xaa Tyr
1 5 10
<210> 172
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 硒半胱氨酸
<400> 172
Gly Xaa Xaa Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Xaa Tyr
1 5 10
<210> 173
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 硒半胱氨酸
<400> 173
Gly Xaa Xaa Thr Asp Pro Arg Xaa Arg Xaa Gln Xaa Tyr
1 5 10
<210> 174
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> des-Xaa或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 2-氨基乙氧基乙酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Arg、瓜氨酸或ω-硝基-Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> des-Xaa、Arg或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> des-Xaa, Arg, Tyr, Phe, Trp, Tyr-Tyr, Tyr-Arg, Arg-Arg-Arg,
Arg-Arg, Arg-Tyr, Arg-Arg-Tyr或Tyr-Arg-Arg
<400> 174
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 175
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> des-Xaa或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> 2-氨基乙氧基乙酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Arg、瓜氨酸或ω-硝基-Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> des-Xaa、Arg或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> des-Xaa, Arg, Tyr, Phe, Trp, Tyr-Tyr, Tyr-Arg, Arg-Arg-Arg,
Arg-Arg, Arg-Tyr, Arg-Arg-Tyr或Tyr-Arg-Arg
<400> 175
Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Pro Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 176
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> des-Xaa或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> 2-氨基乙氧基乙酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Arg、瓜氨酸或ω-硝基-Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> des-Xaa、Arg或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> des-Xaa, Arg, Tyr, Phe, Trp, Tyr-Tyr, Tyr-Arg, Arg-Arg-Arg,
Arg-Arg, Arg-Tyr, Arg-Arg-Tyr或Tyr-Arg-Arg
<400> 176
Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Pro Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 177
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> des-Xaa或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> 2-氨基乙氧基乙酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Arg、瓜氨酸或ω-硝基-Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> des-Xaa、Arg或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> des-Xaa, Arg, Tyr, Phe, Trp, Tyr-Tyr, Tyr-Arg, Arg-Arg-Arg,
Arg-Arg, Arg-Tyr, Arg-Arg-Tyr或Tyr-Arg-Arg
<400> 177
Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 178
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> des-Xaa或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 2-[2-[乙氧基]乙氧基]乙酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Arg、瓜氨酸或ω-硝基-Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> des-Xaa、Arg或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> des-Xaa, Arg, Tyr, Phe, Trp, Tyr-Tyr, Tyr-Arg, Arg-Arg-Arg,
Arg-Arg, Arg-Tyr, Arg-Arg-Tyr或Tyr-Arg-Arg
<400> 178
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 179
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> des-Xaa或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> 2-[2-[乙氧基]乙氧基]乙酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Arg、瓜氨酸或ω-硝基-Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> des-Xaa、Arg或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> des-Xaa, Arg, Tyr, Phe, Trp, Tyr-Tyr, Tyr-Arg, Arg-Arg-Arg,
Arg-Arg, Arg-Tyr, Arg-Arg-Tyr或Tyr-Arg-Arg
<400> 179
Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Pro Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 180
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> des-Xaa或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> 2-[2-[乙氧基]乙氧基]乙酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Arg、瓜氨酸或ω-硝基-Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> des-Xaa、Arg或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> des-Xaa, Arg, Tyr, Phe, Trp, Tyr-Tyr, Tyr-Arg, Arg-Arg-Arg,
Arg-Arg, Arg-Tyr, Arg-Arg-Tyr或Tyr-Arg-Arg
<400> 180
Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Pro Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 181
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> des-Xaa或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> 2-[2-[乙氧基]乙氧基]乙酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Arg、瓜氨酸或ω-硝基-Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> des-Xaa、Arg或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> des-Xaa, Arg, Tyr, Phe, Trp, Tyr-Tyr, Tyr-Arg, Arg-Arg-Arg,
Arg-Arg, Arg-Tyr, Arg-Arg-Tyr或Tyr-Arg-Arg
<400> 181
Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 182
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> des-Xaa或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 2-[2-[2-[乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Arg、瓜氨酸或ω-硝基-Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> des-Xaa、Arg或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> des-Xaa, Arg, Tyr, Phe, Trp, Tyr-Tyr, Tyr-Arg, Arg-Arg-Arg,
Arg-Arg, Arg-Tyr, Arg-Arg-Tyr或Tyr-Arg-Arg
<400> 182
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 183
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> des-Xaa或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> 2-[2-[2-[乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Arg、瓜氨酸或ω-硝基-Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> des-Xaa、Arg或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> des-Xaa, Arg, Tyr, Phe, Trp, Tyr-Tyr, Tyr-Arg, Arg-Arg-Arg,
Arg-Arg, Arg-Tyr, Arg-Arg-Tyr或Tyr-Arg-Arg
<400> 183
Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Pro Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 184
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> des-Xaa或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> 2-[2-[2-[乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Arg、瓜氨酸或ω-硝基-Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> des-Xaa、Arg或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> des-Xaa, Arg, Tyr, Phe, Trp, Tyr-Tyr, Tyr-Arg, Arg-Arg-Arg,
Arg-Arg, Arg-Tyr, Arg-Arg-Tyr或Tyr-Arg-Arg
<400> 184
Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Pro Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 185
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> des-Xaa或Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> 2-[2-[2-[乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Arg、瓜氨酸或ω-硝基-Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> des-Xaa、Arg或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> des-Xaa、Cys或硒半胱氨酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> des-Xaa, Arg, Tyr, Phe, Trp, Tyr-Tyr, Tyr-Arg, Arg-Arg-Arg,
Arg-Arg, Arg-Tyr, Arg-Arg-Tyr或Tyr-Arg-Arg
<400> 185
Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 186
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<400> 186
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 187
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<400> 187
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 188
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<400> 188
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg
1 5 10
<210> 189
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<400> 189
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg Arg
1 5 10 15
<210> 190
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<400> 190
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 191
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> des-Xaa、Arg或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)..(8)
<223> des-Xaa、Arg或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<400> 191
Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Arg
1 5 10
<210> 192
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<400> 192
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Phe
1 5 10
<210> 193
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<400> 193
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 194
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<400> 194
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Trp
1 5 10
<210> 195
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 195
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 196
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 196
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 197
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 197
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg
1 5 10
<210> 198
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> 酰胺化
<400> 198
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg Arg
1 5 10 15
<210> 199
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 199
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 200
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> des-Xaa、Arg或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)..(8)
<223> des-Xaa、Arg或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 200
Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Arg
1 5 10
<210> 201
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 201
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Phe
1 5 10
<210> 202
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 202
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 203
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 203
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Trp
1 5 10
<210> 204
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> D-异构体
<400> 204
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 205
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> D-异构体
<400> 205
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 206
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> D-异构体
<400> 206
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg
1 5 10
<210> 207
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> D-异构体
<400> 207
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg Arg
1 5 10 15
<210> 208
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> D-异构体
<400> 208
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 209
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> des-Xaa、Arg或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)..(8)
<223> des-Xaa、Arg或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> D-异构体
<400> 209
Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Arg
1 5 10
<210> 210
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> D-异构体
<400> 210
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Phe
1 5 10
<210> 211
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> D-异构体
<400> 211
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 212
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> D-异构体
<400> 212
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Trp
1 5 10
<210> 213
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> D-异构体
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 213
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 214
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> D-异构体
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 214
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 215
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> D-异构体
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 215
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg
1 5 10
<210> 216
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> D-异构体
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> 酰胺化
<400> 216
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg Arg
1 5 10 15
<210> 217
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> D-异构体
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 217
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg
1 5 10
<210> 218
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> des-Xaa、Arg或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)..(8)
<223> des-Xaa、Arg或Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> des-Xaa、Tyr或单-碘-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> D-异构体
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 218
Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Arg
1 5 10
<210> 219
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> D-异构体
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 219
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Phe
1 5 10
<210> 220
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> D-异构体
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 220
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr
1 5 10
<210> 221
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 酰化
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> des-Xaa、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> D-异构体
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 酰胺化
<400> 221
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Trp
1 5 10
<210> 222
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 7-羧基-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 222
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Tyr Arg Arg
1 5 10 15
<210> 223
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 7-羧基-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 223
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg Tyr
1 5 10 15
<210> 224
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 7-羧基-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 224
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Phe
1 5 10
<210> 225
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 7-羧基-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 225
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Trp
1 5 10
<210> 226
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 7-羧基-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 226
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Tyr Tyr
1 5 10
<210> 227
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 7-羧基-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 227
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Tyr Arg
1 5 10
<210> 228
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 228
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Arg Arg Arg
1 5 10 15
<210> 229
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 229
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr Arg Arg
1 5 10 15
<210> 230
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 230
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Arg Arg Tyr
1 5 10 15
<210> 231
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 231
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr Tyr
1 5 10
<210> 232
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 232
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr Arg
1 5 10
<210> 233
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 233
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Asn Tyr Asp His Pro Glu Ile Cys
1 5 10 15
<210> 234
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 酰胺化
<400> 234
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Asn Tyr Asp His Pro Glu Ile Cys
1 5 10 15
<210> 235
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 235
Gly Cys Cys Ser His Pro Ala Cys Ser Val Asn His Pro Glu Leu Cys
1 5 10 15
<210> 236
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 酰胺化
<400> 236
Gly Cys Cys Ser His Pro Ala Cys Ser Val Asn His Pro Glu Leu Cys
1 5 10 15
<210> 237
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 237
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 238
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 羟基-Pro
<400> 238
Gly Cys Cys Ser Asp Xaa Gln Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 239
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 羟基-Pro
<400> 239
Gly Cys Cys Thr Asp Xaa Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 240
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 单卤基Tyr
<400> 240
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 241
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 单卤基Tyr
<400> 241
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 242
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 单卤基Tyr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 羟基-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 单卤基Tyr
<400> 242
Xaa Gly Cys Cys Ser Asp Xaa Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 243
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 单卤基Tyr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 羟基-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 单卤基Tyr
<400> 243
Xaa Gly Cys Cys Thr Asp Xaa Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 244
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)..(9)
<223> 高Arg或鸟氨酸
<400> 244
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Xaa Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 245
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 7-羧基-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 245
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 246
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 7-羧基-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 246
Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Lys
1 5 10
<210> 247
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 硒半胱氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 硒半胱氨酸
<400> 247
Gly Xaa Cys Ser Asp Pro Arg Xaa Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 248
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 248
Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 249
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> 7-羧基-Glu
<400> 249
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Xaa Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 250
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 250
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Gln Cys Arg
1 5 10
<210> 251
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 251
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Phe Trp Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 252
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 高半胱氨酸
<400> 252
Gly Xaa Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 253
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 253
Gly Cys Cys Ala Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 254
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 254
Gly Cys Cys Tyr Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 255
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 高半胱氨酸
<400> 255
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Xaa Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 256
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 256
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Gly Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 257
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 257
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Ala Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 258
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 258
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Val Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 259
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 259
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 260
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 260
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Ile Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 261
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 261
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Met Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 262
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 262
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Phe Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 263
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 263
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Trp Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 264
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 264
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Pro Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 265
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 265
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Ser Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 266
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 266
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Thr Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 267
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 267
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Cys Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 268
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 268
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Tyr Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 269
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 269
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Asn Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 270
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 270
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Gln Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 271
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 271
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Asp Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 272
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 272
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Glu Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 273
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 273
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Lys Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 274
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 274
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys His Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 275
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 275
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Phe Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 276
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 276
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr His Cys Arg
1 5 10
<210> 277
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> ω-硝基-Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 3-碘-酪氨酸
<400> 277
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 278
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 278
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys
1 5 10
<210> 279
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 279
Gly Cys Cys Ser Glu Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 280
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 280
Gly Cys Cys Ser Asp Val Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 281
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 281
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Ala Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 282
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 282
Gly Cys Cys Ser His Pro Ala Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 283
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> D-Arg
<400> 283
Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Xaa Tyr Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 284
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 284
Ala Cys Cys Ser Asp Arg Arg Cys Arg Trp Arg Cys
1 5 10
<210> 285
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 285
Phe Asp Gly Arg Asn Ala Pro Ala Asp Asp Lys Ala Ser Asp Leu Ile
1 5 10 15
Ala Gln Ile Val Arg Arg Ala Cys Cys Ser Asp Arg Arg Cys Arg Trp
20 25 30
Arg Cys Gly
35
<210> 286
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 单卤基Tyr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 羟基-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 单卤基Tyr
<400> 286
Xaa Gly Cys Cys Ser Xaa Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg
1 5 10
<210> 287
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 287
Ser Asn Lys Arg Lys Asn Ala Ala Met Leu Asp Met Ile Ala Gln His
1 5 10 15
Ala Ile Arg Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg
20 25 30
<210> 288
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 288
Asp Glu Cys Cys Ser Asn Pro Ala Cys Arg Val Asn Asn Pro His Val
1 5 10 15
<210> 289
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 289
Ser Asp Gly Arg Asn Val Ala Ala Lys Ala Phe His Arg Ile Gly Arg
1 5 10 15
Thr Ile Arg Asp Glu Cys Cys Ser Asn Pro Ala Cys Arg Val Asn Asn
20 25 30
Pro His Val Cys Arg Arg Arg
35
<210> 290
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 290
Asp Glu Cys Cys Ser Asn Pro Ala Cys Arg Leu Asn Asn Pro His Ala
1 5 10 15
Cys Arg Arg Arg
20
<210> 291
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> γ-羧基-Glu (Gla)
<400> 291
Asp Xaa Cys Cys Ser Asn Pro Ala Cys Arg Leu Asn Asn Pro His Ala
1 5 10 15
Cys Arg Arg Arg
20
<210> 292
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 羟基-Pro
<400> 292
Asp Glu Cys Cys Ser Asn Xaa Ala Cys Arg Leu Asn Asn Pro His Ala
1 5 10 15
Cys Arg Arg Arg
20
<210> 293
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> γ-羧基-Glu (Gla)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> γ-羧基-Glu (Gla)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 羟基-Pro
<400> 293
Xaa Asp Xaa Cys Cys Ser Asn Xaa Ala Cys Arg Leu Asn Asn Pro His
1 5 10 15
Ala Cys Arg Arg Arg
20
<210> 294
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 羟基-Pro
<400> 294
Asp Glu Cys Cys Ser Asn Pro Ala Cys Arg Leu Asn Asn Xaa His Ala
1 5 10 15
Cys Arg Arg Arg
20
<210> 295
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> γ-羧基-Glu (Gla)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> γ-羧基-Glu (Gla)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 羟基-Pro
<400> 295
Xaa Asp Xaa Cys Cys Ser Asn Pro Ala Cys Arg Leu Asn Xaa His Ala
1 5 10 15
Cys Arg Arg Arg
20
<210> 296
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 羟基-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 羟基-Pro
<400> 296
Asp Glu Cys Cys Ser Asn Xaa Ala Cys Arg Leu Asn Asn Xaa His Ala
1 5 10 15
Cys Arg Arg Arg
20
<210> 297
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> γ-羧基-Glu (Gla)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> γ-羧基-Glu (Gla)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 羟基-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> 羟基-Pro
<400> 297
Xaa Asp Xaa Cys Cys Ser Asn Xaa Ala Cys Arg Leu Asn Asn Xaa His
1 5 10 15
Ala Cys Arg Arg Arg
20
<210> 298
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 298
Asp Glu Cys Cys Ser Asn Pro Ala Cys Arg Leu Asn Asn Pro His Val
1 5 10 15
Cys Arg Arg Arg
20
<210> 299
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> γ-羧基-Glu (Gla)
<400> 299
Asp Xaa Cys Cys Ser Asn Pro Ala Cys Arg Leu Asn Asn Pro His Val
1 5 10 15
Cys Arg Arg Arg
20
<210> 300
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> γ-羧基-Glu (Gla)
<400> 300
Asp Glu Cys Cys Ser Asn Xaa Ala Cys Arg Leu Asn Asn Pro His Val
1 5 10 15
Cys Arg Arg Arg
20
<210> 301
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> γ-羧基-Glu (Gla)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> γ-羧基-Glu (Gla)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 羟基-Pro
<400> 301
Xaa Asp Xaa Cys Cys Ser Asn Xaa Ala Cys Arg Leu Asn Pro His Val
1 5 10 15
Cys Arg Arg Arg
20
<210> 302
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 羟基-Pro
<400> 302
Asp Glu Cys Cys Ser Asn Pro Ala Cys Arg Leu Asn Asn Xaa His Val
1 5 10 15
Cys Arg Arg Arg
20
<210> 303
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> γ-羧基-Glu (Gla)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> γ-羧基-Glu (Gla)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 羟基-Pro
<400> 303
Xaa Asp Xaa Cys Cys Ser Asn Xaa Ala Cys Arg Leu Asn Asn Pro His
1 5 10 15
Val Cys Arg Arg Arg
20
<210> 304
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 羟基-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 羟基-Pro
<400> 304
Asp Glu Cys Cys Ser Asn Xaa Ala Cys Arg Leu Asn Asn Xaa His Val
1 5 10 15
Cys Arg Arg Arg
20
<210> 305
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> γ-羧基-Glu (Gla)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> γ-羧基-Glu (Gla)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 羟基-Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> 羟基-Pro
<400> 305
Xaa Asp Xaa Cys Cys Ser Asn Xaa Ala Cys Arg Leu Asn Asn Xaa His
1 5 10 15
Val Cys Arg Arg Arg
20
<210> 306
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 306
Gly Cys Cys Ser His Pro Ala Cys Asn Val Asp His Pro Glu Ile Cys
1 5 10 15
<210> 307
<211> 64
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 307
Met Phe Thr Val Phe Leu Leu Val Val Leu Ala Thr Thr Val Val Ser
1 5 10 15
Phe Thr Ser Asp Arg Ala Phe Arg Gly Arg Asn Ser Ala Ala Asn Asp
20 25 30
Lys Arg Ser Asp Leu Ala Ala Leu Ser Val Arg Arg Gly Cys Cys Ser
35 40 45
His Pro Ala Cys Ser Val Asn His Pro Glu Leu Cys Gly Arg Arg Arg
50 55 60
<210> 308
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 308
Glu Cys Cys Thr Asn Pro Val Cys His Ala Glu His Gln His Glu Leu
1 5 10 15
Cys Ala Arg Arg Arg
20
<210> 309
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 7-羧基-Glu
<400> 309
Glu Cys Cys Thr Asn Pro Val Cys His Ala Xaa His Gln Glu Leu Cys
1 5 10 15
Ala Arg Arg Arg
20
<210> 310
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 7-羧基-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 7-羧基-Glu
<400> 310
Glu Cys Cys Thr Asn Pro Val Cys His Ala Xaa His Gln Xaa Leu Cys
1 5 10 15
Ala Arg Arg Arg
20
<210> 311
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 7-羧基-Glu
<400> 311
Glu Cys Cys Thr Asn Pro Val Cys His Ala Xaa His Gln Xaa Leu Cys
1 5 10 15
Ala Arg Arg Arg
20
<210> 312
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 7-羧基-Glu
<400> 312
Xaa Cys Cys Thr Asn Pro Val Cys His Ala Glu His Gln His Glu Leu
1 5 10 15
Cys Ala Arg Arg Arg
20
<210> 313
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 7-羧基-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 7-羧基-Glu
<400> 313
Xaa Cys Cys Thr Asn Pro Val Cys His Ala Xaa His Gln Glu Leu Cys
1 5 10 15
Ala Arg Arg Arg
20
<210> 314
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 7-羧基-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 7-羧基-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 7-羧基-Glu
<400> 314
Xaa Cys Cys Thr Asn Pro Val Cys His Ala Xaa His Gln Xaa Leu Cys
1 5 10 15
Ala Arg Arg Arg
20
<210> 315
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 7-羧基-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 3-碘-酪氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 7-羧基-Glu
<400> 315
Xaa Cys Cys Thr Asn Pro Val Cys His Ala Xaa His Gln Xaa Leu Cys
1 5 10 15
Ala Arg Arg Arg
20
<210> 316
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<400> 316
Gly Cys Cys Ser His Pro Val Cys Ser Ala Met Ser Pro Ile Cys
1 5 10 15
<210> 317
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> des-Xaa、Arg或瓜氨酸
<400> 317
Gly Cys Cys Ser His Pro Val Cys Ser Ala Met Ser Xaa Ile Cys
1 5 10 15
<210> 318
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 羟基-Pro
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> des-Xaa、Arg或瓜氨酸
<400> 318
Gly Cys Cys Ser His Xaa Val Cys Ser Ala Met Ser Xaa Ile Cys
1 5 10 15
<210> 319
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RgIA类似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 羟基-Pro
<400> 319
Gly Cys Cys Ser His Xaa Val Cys Ser Ala Met Ser Pro Ile Cys
1 5 10 15

Claims (38)

1.一种芋螺毒素肽，其包含SEQ ID NO:10的式。
2.根据权利要求1所述的芋螺毒素肽，其包含SEQ ID NO:11的式。
3.根据权利要求2所述的芋螺毒素肽，其包含SEQ ID NO:12的式。
4.一种芋螺毒素肽，其包含来自以下的任一者的式：SEQ ID NO:13-20。
5.一种芋螺毒素肽，其包含来自以下的任一者的式：SEQ ID NO:174-185。
6.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的芋螺毒素肽，其中所述肽的C末端是酰胺基团(-NH2)。
7.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的芋螺毒素肽，其中所述肽连接到脂肪酸。
8.根据权利要求7所述的芋螺毒素肽，其中所述脂肪酸是3个到60个碳的脂肪酸。
9.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的芋螺毒素肽，其中在所述芋螺毒素肽的C末端处的氨基酸经D-氨基酸立体异构体置换。
10.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的芋螺毒素肽，其中N末端氨基酸是乙酰基化氨基酸。
11.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的芋螺毒素肽，其中所述肽经生物素化。
12.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的芋螺毒素肽，其中所述肽经甲基化。
13.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的芋螺毒素肽，其中所述肽在一或多个位点处经磷酸化。
14.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的芋螺毒素肽，其中所述肽经糖基化。
15.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的芋螺毒素肽，其中所述肽连接到荧光染料或荧光蛋白。
16.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的芋螺毒素肽，其中两个半胱氨酸残基各自经天然或非天然氨基酸置换，然后使所述天然或非天然氨基酸偶合用于桥形成。
17.根据权利要求16所述的芋螺毒素肽，其中所述半胱氨酸残基中的每一者经选自天冬氨酸、谷氨酸或赖氨酸的天然存在的氨基酸的(R)-或(S)-形式置换。
18.根据权利要求16所述的芋螺毒素肽，其中两个半胱氨酸残基的第一者经侧链中含有羧酸的非天然氨基酸置换且所述两个半胱氨酸残基中的第二者经侧链中含有胺基团的非天然氨基酸置换。
19.根据权利要求16所述的芋螺毒素肽，其中所述半胱氨酸残基中的每一者经(S)-炔丙基甘氨酸或(S)-叠氮基正缬氨酸置换。
20.根据权利要求16所述的芋螺毒素肽，其中所述桥是内酰胺桥或三唑桥。
21.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的芋螺毒素肽，其中引入连接体以生成N末端到C末端环化肽。
22.根据权利要求21所述的芋螺毒素肽，其中所述连接体由1个到100个氨基酸的序列组成。
23.根据权利要求21所述的芋螺毒素肽，其中所述连接体为非肽连接体。
24.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的芋螺毒素肽，其中所述肽连接到聚乙二醇聚合物。
25.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的芋螺毒素肽，其中所述肽表达为与蛋白质的融合形式。
26.根据权利要求25所述的芋螺毒素肽，其中所述蛋白质是免疫球蛋白G IgG的Fc部分。
27.一种医药组合物，其包含根据权利要求1到3中任一权利要求所述的芋螺毒素肽。
28.一种药学上可接受的盐，其包含根据权利要求1到3中任一权利要求所述的芋螺毒素肽。
29.一种用于治疗有需要的个体中的至少一种与烟碱乙酰胆碱受体nAChR的α9α10亚型相关的病状的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的芋螺毒素肽、包含所述芋螺毒素肽的组合物或包含所述芋螺毒素肽的药学上可接受的盐，其中所述芋螺毒素肽是根据权利要求1到3中任一权利要求所述的芋螺毒素肽，由此治疗所述病状。
30.根据权利要求29所述的方法，其中至少一种病状为疼痛。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述疼痛为一般性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、炎症性疼痛、由周边神经损害诱发的疼痛、由炎症性病症诱发的疼痛、由代谢性病症诱发的疼痛、由癌症诱发的疼痛、由化学疗法诱发的疼痛、由外科手术诱发的疼痛和/或由灼伤诱发的疼痛。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述疼痛为癌症相关的慢性疼痛和/或癌症相关的神经病变。
33.根据权利要求29所述的方法，其中所述至少一种病状为炎症性病状。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述炎症性病状为炎症、慢性炎症、风湿性疾病、败血症、纤维肌痛、炎症性肠病、类肉瘤病、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、炎症性皮肤疾病、肺的炎症性病状、与神经系统的炎症相关的疾病、牙周病或心血管疾病。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述炎症性病状是通过免疫细胞调介。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述炎症性病状为长期炎症和损伤后周边神经病变。
37.根据权利要求29所述的方法，其中所述至少一种病状为疼痛和炎症。
38.根据权利要求29所述的方法，其中所述至少一种病状为炎症和神经病变。
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