KR20170083574A - 코노톡신 펩티드의 변형 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 α-코노톡신 펩티드 RgIA의 유사체 코노톡신 펩티드에 대해 기술한다. 이러한 유사체 코노톡신 펩티드는 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR)의 α9α10 아형을 차단하며, 염증성 통증, 암 관련 통증 및 신경병성 통증을 포함한 통증 및 염증을 치료하는 데에 사용될 수 있다. 본 발명에서 기술되는 RgIA 유사체는 RgIA 유사체의 약물-유사 특징들을 개선함으로써 그의 치료적 가치를 증가시키기 위하여 도입되는 다양한 서열 변형 및 화학적 변형들을 포함한다.

Description

코노톡신 펩티드의 변형 및 용도{MODIFICATIONS AND USES OF CONOTOXIN PEPTIDES}
[관련 출원의 상호-참조]
본 출원은 2014년 11월 7일자 U.S. 특허 가출원 제62/123,123호의 우선권을 주장하는 바, 그의 전체 개시내용이 본원에 참조로써 개재된다.
[기술분야]
본 개시내용은 코노톡신(conotoxin) 펩티드의 변형된 서열, 코노톡신 펩티드의 제약 조성물, 및 통증 및 기타 장애를 치료하기 위한 그의 사용 방법을 제공한다.
코누스(Conus) 속에 속하는 포식성 해양 달팽이는 신경약리학적으로 활성인 펩티드 (코노톡신 펩티드 또는 청자고둥(cone snail) 단백질 "CSP")가 풍부한 독을 가지고 있다. 코누스에는 대략 500 종이 존재하는데, 지금까지 조사된 것들 중에서 보존되는 특징은 그들의 독에서의 α-코노톡신 펩티드들의 존재이다. 천연 α-코노톡신 펩티드는 C1-C3 및 C2-C4 디술피드 결합에 의해 고도로 디술피드 가교-결합되어 있는 펩티드이다.
그들의 비-시스테인 잔기들의 높은 서열 가변성으로 인하여, α-코노톡신은 지극히 다양하며, 각 코누스 종은 고유한 α-코노톡신 펩티드 보체를 가지고 있다. α-코노톡신 펩티드는 대형 전구체로서 합성되며, 전구체의 C-말단에 대한 단백질분해 절단에 의해 성숙한 독소가 생성된다. 성숙한 독소의 가변적인 시스테인-간 서열과 달리, 전구체 및 그것을 코딩하는 유전자는 주어진 코누스 종 내부 및 종별 모두의 α-코노톡신 펩티드들 사이에 상당히 보존되어 있다.
α-코노톡신 펩티드는 일반적으로 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR) 길항제인 것으로 나타나 있다 (문헌 [McIntosh, et al., 1999]; [Janes, 2005]; [Dutton et al., 2001]; [Arias et al., 2000]). nAChR은 리간드 관문 이온 채널(ligand gated ion channel) 수퍼패밀리의 일부인 아세틸콜린 관문 이온 채널의 일 군이다. 그것은 중앙 이온 전달 채널을 둘러싸고 있는 막횡단 서브유닛들의 오량체이다. 많은 서로 다른 서브유닛들이 확인되어 있는데, 대부분이 2종의 주요 서브패밀리 (α 서브유닛 및 β 서브유닛)에 속한다. 서브유닛들은 다양한 수용체 아형 패밀리로 이어지는 다양한 수용체 오량체에서의 조합으로 결합될 수 있다. 대부분의 아형은 α 및 β 서브유닛 패밀리 모두로부터의 서브유닛들을 포함하는데, 예를 들어 인간 성인 근육 아형은 (δ 및 ε 서브유닛에 더하여) 2개의 α 서브유닛 및 하나의 β 서브유닛을 포함하며, α4β2 중추신경계 아형은 α4 및 β2 서브유닛들로 구성된다. α 서브유닛으로만 구성되는 nAChR의 예는 α7 및 α9 아형 (동종오량체), 그리고 α9α10 아형 (모두 α인 이종오량체)이다. 계통발생학적 분석은 α7, α9 및 α10 서브유닛이 다른 nAChR 서브유닛과 그들이 관련되는 것에 비해 서로 더 밀접하게 관련되어 있음을 나타내고 있다.
α9 및 α10 nAChR 서브유닛은 다양한 조직에서 발현된다. 내이에서, α9α10 nAChR은 원심 올리브와우 섬유와 달팽이관 유모 세포 사이의 시냅스 전달을 매개한다. α9 및 α10 서브유닛은 후근 신경절 뉴런, 림프구, 피부 각질세포, 그리고 뇌하수체의 융기 부분에서도 발견된다. 또한, α9 nAChR 서브유닛은 유방암에서 활성이다. α-코노톡신 펩티드 RgIA (서열식별번호(SEQ ID NO): 1)는 α9α10 nAChR을 차단하는 것으로 나타나 있다 (문헌 [Ellison, et al., 2006]). US 2009/0203616호, US 2012/0220539호 및 WO 2008/011006호에 입증되어 있는 바와 같이, RgIA의 소정 유사체들 역시 α9α10 nAChR을 차단하는 것으로 나타나 있다.
일반적으로, 펩티드 약물 후보의 치료 잠재력은 제제화, 또는 그의 비-공유 또는 공유인 화학적 변형 중 어느 하나에 의해 향상될 수 있다. 치료제로서의 펩티드의 실제 이용은 약물 생성물로서의 제제화, 그리고 동물 또는 인간에의 투여 후 생체 내 모두에서의 상대적으로 낮은 용해도 및 물리화학적 안정성에 의해 제한되어 왔다. 특히, 비경구 펩티드 약물은 신장 여과 또는 망상내피 시스템에 의해 순환으로부터 빠르게 청소된다. 그것은 또한 종종 순환성 프로테아제에 의한 빠른 분해에 민감성이다. 마지막으로, 펩티드는 면역원성일 수 있는데, 이는 항체에 의한 제거, 또는 일부 경우에는 염증 반응의 발생 (예컨대 과민-유사 반응) 위험성으로 인하여 그의 치료적 용도를 제한할 수 있다. 또한, 펩티드의 경구 전달은 2-4개 아미노산을 초과하는 길이를 가지는 펩티드의 흡수를 가능케 하는 장내 전용 펩티드 수송체의 결핍은 물론, 위의 낮은 pH 환경을 통한 통과의 어려움에 의해 방해를 받는다.
[발명의 개요]
본 개시내용은 통증 및 염증용 치료제에서의 용도를 위한 그의 잠재력을 증가시키기 위한 RgIA 및 RgIA 유사체를 포함한 α-코노톡신 펩티드들의 변형에 관한 것이다. 해당 변화에는 아미노산 변형이 포함되는데, 본원에서 사용될 때, 여기에는 결실, 치환 및 첨가가 포함된다. 이러한 변화에는 지방산 사슬, 아세틸 기, PEG화(PEGylation) 및/또는 글리코실화 기와 같은 비아미노산 관능기 또는 분자를 펩티드에 결합시키는 것도 포함된다. 추가적인 변화로는 펩티드를 효과적으로 고리화하는 글리신-알라닌 N- 대 C- 말단 가교를 포함하도록 변형된 RgIA 유사체가 포함된다. 이러한 접근법은 시험관내 및 생체내에서의 펩티드 안정성을 포함한 바람직한 약물-유사 특성을 증가시키며, 순환에서의 그의 반감기를 증가시키고, 예컨대 위를 통한 통과의 촉진에 의해 그의 경구 생체이용률을 증가시키며, 흡수를 증가시키고, 일단 순환 진입 후에는 신장/간 청소를 감소시킨다. 유사 코노톡신 펩티드의 이러한 변형은 매우 높은 선택성 및 친화성으로 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR)의 α9α10 아형을 차단함으로써, 염증, 신경병증, 암 및 기타 질환 상태에서 진통 및 항-염증 효과를 생성시키는 데에 사용된다.
도 1a-1g는 보존된 서열 Asp-Pro-Arg에서의 보존된 아스파르테이트 잔기의 이성질체화를 제약하는 RgIA의 변형들을 보여준다. 이성질체화는 도 1a에 나타내었다. 변형은 도 1b-1g에 나타내었다.
도 2a 및 도 2b는 각각 C-말단의 아미드화 후 혈청에서의 CSP-2 (서열식별번호: 3) 및 CSP-4 (서열식별번호: 5)의 증가된 안정성을 보여준다. 도 2a는 시간 0-2시간의 래트 혈청에서의 CSP-2 및 CSP-2-NH2 안정성을 보여주는데; CSP-2-NH2가 시간이 지나면서 CSP-2에 비해 증가된 안정성을 나타내었다. 도 2b는 시간 0-24시간 동안의 인간 혈장 (시트레이트)에서의 CSP-4 및 CSP-4-NH2 안정성을 보여주는데; CSP-4-NH2가 시간이 지나면서 CSP-4에 비해 증가된 안정성을 나타내었다. 시간=0에서 이루어진 측정은 펩티드를 혈청과 혼합하고 30초 이내에 수행하였다.
도 3a-3d는 RgIA 유사체에서의 가교의 연결구조 체계를 보여준다. X 및 Y는 이후에 가교 형성을 위하여 커플링되는 R- 또는 S-배열구조의 자연 또는 비자연 발생 아미노산 (즉 D- 또는 L-아미노산)을 사용한 아미노산 잔기의 치환을 나타낸다. 서열식별번호: 25에서, X 및 Y의 원래의 아미노산은 시스테인이며, 가교는 디술피드 가교이다. 커플러(coupler)는 펩티드, C1-C5 알칸, 디알킬에테르, 디알킬 티오에테르, 반복되는 에톡시에테르, 알켄일 수 있거나; 또는 가교화 모이어티가 직접 펩티드 백본에 연결될 수 있다. 가교화 모이어티는 디셀레니드, 디술피드, 5- 또는 6-원의 헤테로고리형 고리, 알켄, 아미드 결합, 카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 술폰아미드, 술포닐우레아일 수 있다. 5-원 고리의 예에는 1,2-디아졸, 옥사졸, 및 티아졸, 1,3-디아졸, 옥사졸 및 티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸이 포함된다. 커플러 단위에의 연결구조는 인접 고리 원자를 통하거나 (즉 1,2- 또는 1,5-), 하나의 고리 원자에 의해 분리 (즉 1,3- 또는 1,4-)되는 것일 수 있다.
도 4는 각각 하나의 시스테인 디술피드 및 하나의 락탐 가교를 사용하여 가교화된 펩티드의 4종의 예를 나타내는 것이며, 후자는 글루탐산 및 리신을 기재로 한다. 주 펩티드 사슬에는 표준 펩티드 합성 방법이 사용되는데; 가교화 아미드는 주 펩티드 사슬에 사용되는 화학에 직교하는 보호 기의 사용을 통하여 선택적으로 형성될 수 있다. X는 자연 또는 비자연 발생 아미노산을 사용한 시스테인 잔기의 대체를 나타낸다. 여기에 나타낸 4종의 예에서는, 위치 2에서는 글루탐산에 의해 그리고 위치 8에서는 리신에 의해 시스테인이 대체되거나 (락탐 #1), 위치 2에서는 리신에 의해 그리고 위치 8에서는 글루탐산에 의해 시스테인이 대체되거나 (락탐 #2), 위치 3에서는 글루탐산에 의해 그리고 위치 12에서는 리신에 의해 시스테인이 대체되거나 (락탐 #3), 위치 3에서는 리신에 의해 그리고 위치 12에서는 글루탐산에 의해 시스테인이 대체된다 (락탐 #4).
도 5는 하나의 시스테인 디술피드 및 하나의 트리아졸 가교를 사용하여 가교화된 펩티드의 2종의 예를 나타내는 것이며, 후자는 변형된 아미노산으로부터의 1,3-쌍극자 고리화첨가 반응 (즉 "클릭(Click) 화학")으로부터 형성된다. X는 가교 형성을 위하여 시스테인 잔기를 대체하는 변형된 아미노산을 나타내는데; 본원에서 제시되는 예에서, 변형된 아미노산은 커플링되어 나타낸 1,2,3-트리아졸 고리를 형성하고 있는 (S)-프로파르길 글리신 및 (S)-아지도노르발린이다.
도 6은 혈장에서 측정된 CSP-4-NH2 및 CSP-4-NH2의 지질화된 유사체의 약동학을 나타낸다. CSP-4-NH2 (△), C12-CSP-4-NH2 (○) 및 C16-CSP-4-NH2 (■)을 마우스에게 피하로 투여하였다 (500 mg/Kg). 마우스, n=3. 오차 막대는 3개 샘플 평균의 표준 오차 (S.E.M.)를 나타낸다. CX-는 CSP에 접합된 길이 X의 지질 잔기를 나타낸다.
도 7a 및 7b는 신경병성 통증의 캡사이신 모델에서의 지질화된 CSP-4-NH2 유사체의 효능을 보여준다. C12-CSP-4-NH2 (도 7a) 및 C16-CSP-4-NH2 (도 7b) 500 mg/kg의 피하 투여는 캡사이신-유도 열적 통각과민 (하그리브스 시험)을 감소시키는 데에 효과적이었다. *는 비히클과 유의성 있게 다른 값을 나타낸다. P<0.05. 래트, n=6. 오차 막대는 6개 샘플의 S.E.M.을 나타낸다.
도 8은 래트의 화학요법-유도 신경병증 모델에서의 지질화된 유사체 C12-CSP-4-NH2의 효능을 보여준다. C12-CSP-4-NH2 (500 mg/Kg)의 단일 피하 주사 후, 기계적 통각과민 (t=0; 랜달-셀리토(Randall-Selitto) 시험)이 감소되었으며, 그것은 53시간 지속되었다. *는 시간 0에서의 것과 유의성 있게 다른 값을 나타낸다. P<0.05. 래트, n=8. 오차 막대는 8개 샘플의 S.E.M.을 나타낸다.
도 9는 화학요법-유도 신경병성 통증 모델에서의 CSP-4-NH2의 PEG화된 유사체의 연장된 약물치료 효과를 보여준다. PEG-SVA-CSP-4-NH2는 PEG-SVA-CSP-4-NH2 (500 mg/Kg)의 단일 피하 주사 후, 화학요법-유도 신경병성 통증 (CINP)-기계적 통각과민 (t=0; 랜달-셀리토 시험)을 감소시키는 데에 효과적이었다. 효과는 75시간 지속되었다. *는 시간 0에서의 것과 유의성 있게 다른 값을 나타낸다. P<0.05. 래트, n=8. 오차 막대는 8개 샘플의 S.E.M.을 나타낸다.
본 개시내용은 α-코노톡신 펩티드 RgIA (서열식별번호: 1), α-코노톡신 펩티드 RgIA의 유사체인 코노톡신 펩티드는 물론, 이들의 변형 (본원에서는 집합적으로 "RgIA 유사체")에 관한 것이다. 이러한 RgIA 유사체는 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR)의 α9α10 아형을 차단하며, 통증 및 염증을 치료하는 데에 사용될 수 있다. 이러한 통증 병태에는 근골격 통증, 염증성 통증, 암 통증, 당뇨병성 신경병증 통증을 포함한 신경병성 통증 증후군, 화학치료-유도 통증, 대상포진후 신경통, 특발성 신경병증 말초 통증, 환상 사지 통증, 골관절염을 포함한 정형외과 통증, 류마티스 관절염 통증을 포함한 자가면역/염증-유도 통증이 포함된다. 상기 RgIA 유사체는 또한 본원에서 기술되는 바와 같은 추가적인 약물 개발에 사용될 수 있다.
해양 달팽이는 먹이에 대하여 신경독성 효과를 가지는 수많은 펩티드들을 생성시킨다. 코누스 속 유래의 펩티드들은 통상적으로 길이가 12 내지 30개 아미노산 범위이며, 4개 이상의 시스테인 잔기를 포함하는데; 아형 알파의 코노톡신은 C1-C3 및 C2-C4 연결구조로 2개의 디술피드 결합을 포함하여 형성한다. α-코노톡신 펩티드는 nAChR에 결합한다. 이들 중 하나인 RgIA (서열식별번호: 1)는 α9α10 nAChR에 대하여 선택성이어서, 몇 가지 신경병성 통증 및 염증 모델에서 진통 특성을 가지는 것으로 입증되어 있다. 보존되는 시스테인 잔기 이외에, 프롤린 잔기 역시 보존되며, DPR 영역은 α9α10 nAChR에 결합하는 기능을 한다. 위치 9의 아르기닌 잔기는 인간 α9α10 nAChR에 대한 선택성 증가와 연관되어 있다.
이전에 기술된 (PCT/US2014/040374호) RgIA의 유사체들은 모체 RgIA에 비해 증가된 인간 α9α10 nAChR 표적에 대한 친화성 및 증가된 시험관내 및 생체내 안정성과 같은 원하는 약물-유사 특징들을 가지고 있다 (표 1). 이전에 기술된 RgIA 유사체들은 U.S. 특허 제6,797,808호; 7,279,549호; 7,666,840호; 7,902,153호; 8,110,549호; 8,487,075호; 및 8,735,541호; 그리고 U.S. 특허 출원 제12/307,953호 및 13/289,494호에도 개시되어 있는 바; 그 서열들이 참조로써 개재된다. 본 개시내용은 하기 표 2에 열거되어 있는 바와 같은 추가적인 RgIA 유사체들에 관한 것이기도 하다.
본 개시내용은 진통제로서의 것을 포함하는 그의 치료적 용도를 위한 그의 약물형 특징들을 개선하기 위하여 표 1 및 2에 열거되어 있는 것들을 포함한 RgIA 유사체들에 대하여 이루어질 수 있는 일련의 변형들을 기술한다.
<표 1>
Figure pct00001
X11 = 시트룰린
X12 = 3-아이오도-티로신
X13 = 셀레노시스테인
<표 2>
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
X1 = des-X1, Arg 또는 시트룰린
X11 = 시트룰린
X12 = 3-아이오도-티로신
X13 = 셀레노시스테인
X14 = 히드록시-Pro
X15 = 아이오도-Tyr, 브로모-Tyr를 포함한 모노-할로 Tyr
X16 = 호모-Arg 또는 오르니틴
X17 = 호모시스테인
X18 = 오메가-니트로-Arg
X19 = D-Arg
X20 = γ-카르복시-Glu (Gla)
X21 = 7-카르복시-Glu
다양한 실시양태에서, 본원에서 개시되는 유사체인 RgIA 유사체는 화학식 X10 X6 X7 X3 D P R X8 X1 X12 X4 X9 X5 (서열식별번호: 10)를 가지며, 여기서 X1은 des-X1, Arg 또는 시트룰린이고; X3는 des-X3, Ser 또는 Thr이며; X4는 des-X4, Arg 또는 Gln이고; X5는 des-X5, Arg, Tyr, Phe, Trp, Tyr-Tyr, Tyr-Arg, Arg-Arg-Arg, Arg-Arg, Arg-Tyr, Arg-Arg-Tyr 또는 Tyr-Arg-Arg이며; X6는 des-X6, Cys 또는 셀레노시스테인이고; X7은 des-X7, Cys 또는 셀레노시스테인이며; X8은 des-X8, Cys 또는 셀레노시스테인이고; X9는 des-X9, Cys 또는 셀레노시스테인이며; X10은 des-X10 또는 Gly이다. 일 실시양태에서, X10은 Gly이며, X6는 Cys 또는 셀레노시스테인이고, X7은 Cys이며, X3는 Ser 또는 Thr이고; X8은 Cys 또는 셀레노시스테인이며, X1은 Arg 또는 시트룰린이고, X4는 Arg 또는 Gln이며, X9는 Cys이고, X5는 Arg, Tyr, Phe, Trp 또는 Arg-Arg-Arg이다 (서열식별번호: 11). 일 실시양태에서, X10은 Gly이며, X6는 Cys 또는 셀레노시스테인이고, X7은 Cys이며, X3는 Thr이고, X8은 Cys 또는 셀레노시스테인이며, X1은 Arg 또는 시트룰린이고, X4는 Gln이며, X9은 Cys이고, X5는 Arg 또는 Tyr이다 (서열식별번호: 12).
다양한 실시양태에서, RgIA 및 그의 유사체의 변형은 보존되는 트리펩티드 서열 "Asp-Pro-Arg"에서의 보존되는 아스파르테이트 잔기의 이소아스파르테이트로의 이성질체화를 방지하도록 이루어진다. 이와 같은 이성질체화는 도 1a에 나타내었다. 이와 같은 접근법은 상기 이성질체화를 방지함으로써, 예정 표적, 즉 α9α10 nAChR에 결합하는 데에 있어서 높은 친화성 및 높은 선택성을 가진다는 그의 약학적 특성을 유지하는 안정한 RgIA 유사체를 초래한다. 이에 따라, RgIA 코노톡신 펩티드의 작은 구형의 크기에도 불구하고, 펩티드 결합 대체 및 그에 의해 제공되는 제안 전략은 생체활성의 강력하며 더 안정한 펩티드를 초래한다. 3종의 서로 다른 화학적 접근법이 사용 및 평가된다. 첫 번째 교시에서는, 아스파르트산이 단축된 측쇄를 가지는 아스파르트산과 등가인 아미노 말론산 (도 1b; 2-아미노 프로판디오산)으로 대체된다. 단축된 측쇄를 가지는 이와 같은 유도체는 이성질체의 생성에 필요한 5-원 숙신산 무수물 중간물을 형성할 수 없다. 합성은 적합하게 보호된 아미노 말론산 (예컨대 도 1c)을 사용한 표준 펩티드 화학을 통하여 실행될 수 있다.
다음 2종의 교시에서는, 프롤린의 N-알킬화를 통하여 아스파르트산 대체물과 프롤린을 연결하도록 비-펩티드 결합이 조작되는데; 양 예는 비-가수분해가능하며, 그에 따라 이성질체화에 민감성이 아니다.
두 번째 접근법은 아스파르트산의 펩티드-사슬 카르보닐 기를 메틸렌 기로 대체함으로써 (도 1d), '환원된 펩티드 결합'을 산출한다. 이는 그 자체로 표준 펩티드 화학을 통하여 펩티드 사슬에 도입되는 (3S)-4-브로모-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-부탄산 (도 1e)와 같은 적절하게 보호된 Asp 대체물을 사용하여 프롤린을 알킬화하는 것에 의해 준비될 수 있다.
세 번째 접근법은 아스파르트산의 펩티드 사슬 카르보닐 기를 케토메틸 기로 대체하는데 (도 1f), 이는 펩티드 사슬의 Asp와 Pro 사이에 메틸렌 기를 삽입하는 것의 등가물이다. 이는 그 자체로 표준 펩티드 화학을 통하여 펩티드 사슬에 도입되는 1,1-디메틸에틸-(3S)-5-클로로-4-옥소-3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-펜타노에이트 (도 1g)와 같은 적절하게 보호된 Asp 대체물을 사용하여 프롤린을 알킬화하는 것에 의해 준비될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 아미노산 변형은 효소 절단의 경향이 있을 수 있는 아미노산 잔기의 대체에 의해 펩티드 안정성을 증가시킬 수 있다. 그와 같은 변형에는 하기가 포함된다: 상응하는 D-아미노산을 사용한 소정 L-아미노산의 대체; Val, Nor-Val, Leu 또는 Ile를 포함한 중성 아미노산을 사용한 Gly의 대체; His 또는 Lys를 사용한 Arg의 대체; Gly를 사용한 Pro의 대체; Pro를 사용한 Gly의 대체, 및/또는 셀레노시스테인을 사용한 시스테인의 대체. 그와 같은 변형을 가지는 예시적인 펩티드 서열을 하기 표 3에 기술하였다.
<표 3>
아미노산 변형을 포함하는 변형된 펩티드 서열
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
X11 = 시트룰린
X12 = 3-아이오도-티로신
X13 = 셀레노시스테인
X14 = 히드록시-Pro
X15 = 아이오도-Tyr, 브로모-Tyr를 포함한 모노-할로 Tyr
X16 = 호모-Arg 또는 오르니틴
X17 = 호모시스테인
X18 = 오메가-니트로-Arg
X19 = D-Arg
X20 = γ-카르복시-Glu (Gla)
X21 = 7-카르복시-Glu
X22 = O-포스포-Tyr, O-술포-Tyr 또는 O-플루오로-Tyr
X23 = 모노-플루오로-글리신
X24 = 디-플루오로-글리신
X25 = D-Pro
X26 = D-Asp
X27 = D-Arg
다양한 실시양태에서는, 표준 펩티드 화학을 사용하여 RgIA 유사체 펩티드에 링커가 첨가된다. 표적 인식에 연관되어 있는 것으로 나타나 있는 보존된 영역 주위에서의 하나 이상 링커의 첨가는 RgIA 유사체의 안정성 및 결합 친화성을 증가시킨다. 그와 같은 변화를 포함하는 예시적인 펩티드 서열들을 하기 표 4에 기술하였다.
<표 4>
링커가 첨가되어 있는 펩티드 서열
Figure pct00011
X1 = des-X1, Arg, 시트룰린 또는 ω-니트로-Arg
X2 = des-X2, Tyr 또는 모노-아이오도 -Tyr
X3 = des-X3, Ser 또는 Thr
X4 = des-X4, Arg 또는 Gln
X5 = des-X5, Arg, Tyr, 페닐알라닌 (Phe 또는 F), 트립토판 (Trp 또는 W), Tyr-Tyr, Tyr-Arg, Arg-Arg-Arg, Arg-Arg, Arg-Tyr, Arg-Arg-Tyr 또는 Tyr-Arg-Arg
X6 = des-X6, Cys 또는 셀레노시스테인
X7 = des-X7, Cys 또는 셀레노시스테인
X8 = des-X8, Cys 또는 셀레노시스테인
X9 = des-X9, Cys 또는 셀레노시스테인
X10 = des-X10 또는 Gly
AEA = 2-아미노 에톡시아세트산
AEEA = 2-[2-[에톡시]에톡시]아세트산
AEEEA = 2-[2-[2-[에톡시]에톡시]에톡시]아세트산
다양한 실시양태에서, RgIA 유사체는 N-말단 및/또는 C-말단에 변형을 가질 수 있다. 그와 같은 변형에는 하기가 포함된다: N-말단 Gly의 아실화 및/또는 C-말단의 아미드화 (표 5); N-말단 Gly의 아실화, 상응하는 D-이성질체 (소문자로 표시)를 사용한 C-말단 아미노산의 대체, 및/또는 C-말단의 아미드화 (표 6). 이러한 변화들을 포함하는 선택된 예시적 펩티드 서열들을 하기 표 5 및 6에 나타내었다.
<표 5>
N-말단의 변형 또는 N- 및 C-말단의 변형을 포함하는 펩티드 서열
Figure pct00012
<표 6>
D-아미노산을 사용한 C-말단 L-아미노산의 대체와 N-말단의 변형 또는 N- 및 C-말단의 변형을 포함하는 펩티드 서열
Figure pct00013
다양한 실시양태에서, RgIA 유사체는 락탐 가교 또는 트리아졸 가교와 같은 가교의 첨가에 의해 변형될 수 있다. 예로서, 도 3-5는 서열식별번호: 25의 펩티드에 대한 변형에 의해 형성되는 가교 구조를 보여준다. 도 3a-c는 RgIA 유사체의 가교에 있어서의 3종의 상이한 연결구조 체계를 보여준다. 서열식별번호: 25에 적용되었을 때의 가교의 연결구조 체계에서, X는 각각 자연 또는 비자연 발생 아미노산 잔기에 의해 치환된 시스테인 잔기를 나타낸다. 가교 #1 및 #2는 도 3d에 나타낸 바와 같은 가교화 모이어티로부터 형성된다. 주어진 펩티드에 있어서, 가교 #1 및 #2는 동일하거나 상이한 가교화 모이어티로부터 형성될 수 있다. RgIA 유사체는 디술피드 가교로부터 형성되는 가교 #1 및 #2 모두를 가질 수 있다.
RgIA 유사체는 디술피드 가교들 중 어느 하나 또는 모두가 락탐 가교에 의해 대체되어 있을 수 있다. 도 4는 RgIA 유사체 CSP-4-NH2 (서열식별번호: 25)에서의 그와 같은 락탐 가교 대체물들의 4종 배열구조의 예를 보여준다. 위치 2, 3, 8 및 12의 X는 상이한 자연 아미노산 또는 비자연 아미노산에 의해 대체된 시스테인 잔기를 나타낸다. 주 펩티드 사슬에 대해서는 표준 펩티드 합성법이 사용되는데; 주 펩티드 사슬에 대하여 사용되는 화학에 직교하는(orthogonal) 보호 기의 사용을 통하여 가교화 아미드가 선택적으로 형성될 수 있다.
RgIA 유사체는 하나의 시스테인 디술피드 및 하나의 트리아졸 가교를 가질 수도 있다. 시스테인 잔기 각각은 가교 전구체 구성요소이며 그의 측쇄에 알킨 기 또는 아지드 기를 포함하는 아미노산으로 대체되는데, 여기서 알킨 기 및 아지드 기는 1,3-쌍극자 고리첨가 화학을 통하여 커플링됨으로써 1,2,3-트리아졸을 형성한다. 트리아졸 가교는 1,3 쌍극자 고리첨가 반응, 예컨대 "클릭 화학"으로부터 형성된다. 도 5는 RgIA 유사체 CSP-4-NH2 (서열식별번호: 25)에서의 그와 같은 트리아졸 가교 대체물들의 4종 배열구조의 예를 보여준다. 여기에서 제공되는 예에서, 펩티드의 각 X는 (S)-프로파르길 글리신 또는 (S)-아지도노르발린에 의해 대체된 시스테인 잔기를 나타낸다.
본원에서 개시되는 RgIA 유사체의 "변이체"에는 본원에서 개시되는 유사체 코노톡신 펩티드와 비교하였을 때 하나 이상의 아미노산 첨가, 결실, 정지 위치 또는 치환을 가지는 펩티드가 포함된다.
아미노산 치환은 보존성 또는 비-보존성 치환일 수 있다. 본원에서 개시되는 RgIA 유사체의 변이체에는 하나 이상의 보존성 아미노산 치환을 가지는 것들이 포함될 수 있다. 본원에서 사용될 때, "보존성 치환"은 하기의 보존성 치환 군들 중 하나에서 발견되는 치환을 포함한다: 군 1: 알라닌 (Ala 또는 A), 글리신 (Gly 또는 G), 세린 (Ser 또는 S), 트레오닌 (Thr 또는 T); 군 2: 아스파르트산 (Asp 또는 D), 글루탐산 (Glu 또는 E); 군 3: 아스파라긴 (Asn 또는 N), 글루타민 (Gln 또는 Q); 군 4: 아르기닌 (Arg 또는 R), 리신 (Lys 또는 K), 히스티딘 (His 또는 H); 군 5: 이소류신 (Ile 또는 I), 류신 (Leu 또는 L), 메티오닌 (Met 또는 M), 발린 (Val 또는 V); 및 군 6: 페닐알라닌 (Phe 또는 F), 티로신 (Tyr 또는 Y), 트립토판 (Trp 또는 W).
추가적으로, 아미노산은 유사한 기능, 화학적 구조 또는 조성 (예컨대 산성, 염기성, 지방족, 방향족, 황-함유)에 의해 보존성 치환 군으로 분류될 수 있다. 예를 들어, 치환 목적상 지방족 분류에는 Gly, Ala, Val, Leu 및 Ile가 포함될 수 있다. 서로에 대하여 보존성 치환으로 간주되는 아미노산들을 포함하는 다른 군에는 하기가 포함된다: 황-함유: Met 및 Cys; 산성: Asp, Glu, Asn 및 Gln; 소형 지방족, 비극성 또는 약간 극성인 잔기: Ala, Ser, Thr, Pro 및 Gly; 극성, 음으로 하전된 잔기 및 그의 아미드: Asp, Asn, Glu 및 Gln; 극성, 양으로 하전된 잔기: His, Arg 및 Lys; 대형 지방족, 비극성 잔기: Met, Leu, Ile, Val 및 Cys; 및 대형 방향족 잔기: Phe, Tyr 및 Trp. 추가적인 정보는 문헌 [Creighton (1984) Proteins, W.H. Freeman and Company]에 나와 있다.
본원에서 개시되거나 참조되는 유사체 코노톡신 펩티드 서열의 변이체에는 또한 본원에서 개시되거나 참조되는 펩티드 서열에 대하여 적어도 70 %의 서열 동일성, 적어도 80 %의 서열 동일성, 적어도 85 %의 서열, 적어도 90 %의 서열 동일성, 적어도 95 %의 서열 동일성, 적어도 96 %의 서열 동일성, 적어도 97 %의 서열 동일성, 적어도 98 %의 서열 동일성, 또는 적어도 99 %의 서열 동일성을 가지는 서열이 포함된다. 더 구체적으로, 본원에서 개시되는 RgIA 유사체의 변이체에는 하기를 공유하는 펩티드가 포함된다: 서열식별번호: 1-319 중 어느 것과의 70 %의 서열 동일성; 서열식별번호: 1-319 중 어느 것과의 80 %의 서열 동일성; 서열식별번호: 1-319 중 어느 것과의 81 %의 서열 동일성; 서열식별번호: 1-319 중 어느 것과의 82 %의 서열 동일성; 서열식별번호: 1-319 중 어느 것과의 83 %의 서열 동일성; 서열식별번호: 1-319 중 어느 것과의 84 %의 서열 동일성; 서열식별번호: 1-319 중 어느 것과의 85 %의 서열 동일성; 서열식별번호: 1-319 중 어느 것과의 86 %의 서열 동일성; 서열식별번호: 1-319 중 어느 것과의 87 %의 서열 동일성; 서열식별번호: 1-319 중 어느 것과의 88 %의 서열 동일성; 서열식별번호: 1-319 중 어느 것과의 89 %의 서열 동일성; 서열식별번호: 1-319 중 어느 것과의 90 %의 서열 동일성; 서열식별번호: 1-319 중 어느 것과의 91 %의 서열 동일성; 서열식별번호: 1-319 중 어느 것과의 92 %의 서열 동일성; 서열식별번호: 1-319 중 어느 것과의 93 %의 서열 동일성; 서열식별번호: 1-319 중 어느 것과의 94 %의 서열 동일성; 서열식별번호: 1-319 중 어느 것과의 95 %의 서열 동일성; 서열식별번호: 1-319 중 어느 것과의 96 %의 서열 동일성; 서열식별번호: 1-319 중 어느 것과의 97 %의 서열 동일성; 서열식별번호: 1-319 중 어느 것과의 98 %의 서열 동일성; 또는 서열식별번호: 1-319 중 어느 것과의 99 %의 서열 동일성.
"% 서열 동일성"은 서열을 비교하는 것에 의해 측정하였을 때의 2종 이상 서열들 사이의 관계를 지칭한다. 관련 기술분야에서, "동일성"은 또한 해당 서열 열들 사이의 일치성으로 측정하였을 때의 펩티드 서열 사이의 서열 관련성 정도를 의미한다. "동일성" (종종 "유사성"으로 지칭됨)은 하기에 기술되어 있는 것들을 포함한 공지의 방법들에 의해 용이하게 계산될 수 있다: 문헌 [Computational Molecular Biology (Lesk, A. M., ed.) Oxford University Press, NY (1988)]; [Biocomputing: Informatics and Genome Projects (Smith, D. W., ed.) Academic Press, NY (1994)]; [Computer Analysis of Sequence Data, Part I (Griffin, A. M. 및 Griffin, H. G., eds.) Humana Press, NJ (1994)]; [Sequence Analysis in Molecular Biology (Von Heijne, G., ed.) Academic Press (1987)]; 및 [Sequence Analysis Primer (Gribskov, M. and Devereux, J., eds.) Oxford University Press, NY (1992)]. 서열 동일성을 측정하기 위한 바람직한 방법은 시험되는 서열들 사이에 최고 일치성을 제공하도록 설계된다. 서열 동일성 및 유사성을 측정하는 방법들은 공적으로 가용한 컴퓨터 프로그램에 집대성되어 있다. 서열 정렬 및 % 동일성 계산은 레이저진(LASERGENE) 생물정보공학 계산 세트 (디엔에이스타(DNASTAR), 인크., 위스콘신 매디슨 소재)의 멕얼라인(Megalign) 프로그램을 사용하여 수행될 수 있다. 디폴트 파라미터들을 사용하는 클러스탈(Clustal) 정렬법 (문헌 [Higgins and Sharp CABIOS, 5, 151-153 (1989)])을 사용하여, 서열들의 다중 정렬도 수행될 수 있다 (간극 벌점 = 10, 간극 길이 벌점 = 10). 관련 프로그램으로는 GCG 프로그램 세트 (위스콘신 패키지 버전 9.0, 위스콘신 매디슨 소재 제네틱스 컴퓨터 그룹(Genetics Computer Group) (GCG) 사); 블라스트피(BLASTP), 블라스트엔(BLASTN), 블라스트엑스(BLASTX) (문헌 [Altschul, et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990)]); 디엔에이스타 (디엔에이스타, 인크., 위스콘신 매디슨 소재); 및 스미스-워터맨(Smith-Waterman) 알고리즘을 포함하는 파스타(FASTA) 프로그램 (문헌 [Pearson, Comput. Methods Genome Res., [Proc. Int. Symp.] (1994), Meeting Date 1992, 111-20. Editor(s): Suhai, Sandor. Publisher: Plenum, New York, N.Y.])도 포함된다. 본 개시내용의 맥락에서, 서열 분석 소프트웨어가 분석에 사용되는 경우, 분석 결과는 언급되는 프로그램의 "디폴트 값"을 바탕으로 한다는 것이 이해될 것이다. 본원에서 사용될 때, "디폴트 값"은 처음에 개시될 때 원래 소프트웨어와 함께 로딩되는 임의의 값 또는 파라미터 세트를 의미하게 된다.
"D-치환된 유사체"에는 하나 이상의 L-아미노산이 D-아미노산으로 치환되어 있는 본원에서 개시되는 RgIA 유사체가 포함된다. 상기 D-아미노산은 유사체 서열에서 발견되는 것과 동일한 아미노산 유형일 수 있거나, 또는 상이한 아미노산일 수 있다. 따라서, D-유사체 역시 변이체이다.
"변형"에는 하나 이상의 아미노산이 비-아미노산 구성요소로 대체되어 있는 경우, 또는 아미노산이 관능기에 접합되어 있거나 달리 관능기가 아미노산과 결합되어 있는 경우의 본원에서 개시되는 RgIA 유사체가 포함된다. 변형된 아미노산은 예를 들면 글리코실화된 아미노산, PEG화된 아미노산 (폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 중합체의 공유 및 비-공유 결합 또는 아말감화), 파르네실화된 아미노산, 아세틸화된 아미노산, 아실화된 아미노산, 바이오티닐화된 아미노산, 인산화된 아미노산, 지방산과 같은 지질 잔기에 접합된 아미노산, 또는 유기 유도체화제에 접합된 아미노산일 수 있다. 변형된 아미노산의 존재는 예를 들면 (a) 폴리펩티드 혈청 반감기 및/또는 기능상의 생체내 반감기를 증가시키거나, (b) 폴리펩티드 항원성을 감소시키거나, (c) 폴리펩티드 저장 안정성을 증가시키거나, (d) 펩티드 용해도를 증가시키거나, (e) 순환 시간을 연장하거나, 및/또는 (f) 생체이용률, 예를 들면 곡선하 면적 (AUCsc)을 증가시키는 데에 유리할 수 있다. 아미노산(들)은 예를 들면 재조합체 생성 동안 번역과-동시에 또는 번역-후에 변형되거나 (예컨대 포유동물 세포에서의 발현 동안의 N-X-S/T 모티프에서의 N-연결 글리코실화), 또는 합성 수단에 의해 변형될 수 있다. 변형된 아미노산은 서열 내 또는 서열의 말단 단부에 존재할 수 있다. 변형에는 본원의 다른 어딘가에서 기술되는 바와 같은 유도체들이 포함될 수 있다.
펩티드는 용이하게, 그리고 투여 직후에 신장 또는 포식세포에 의해 청소된다. 또한, 펩티드는 단백질분해 효소에 의한 분해에 민감성이다. 상이한 길이 및 구조를 가지는 지방 아실 사슬에의 코노톡신 펩티드의 연결 (지질화)은 운반체로서 작용하는 알부민과 같은 혈중 단백질과의 상호작용을 촉진함으로써, 순환에서의 펩티드의 반감기를 증가시킬 수 있다. 적합한 지질화 잔기에는 완전히 포화된 지질은 물론, 불포화 지질 예컨대 모노-, 비스-, 트리스- 및 다중-불포화 지질도 포함된다. 일부 실시양태에서는, 코어 지질 잔기가 하나를 초과하는 코노톡신 펩티드와 접합될 수 있다. 예를 들면, 동일한 코노톡신 펩티드 2개가 하나의 지질 잔기에 접합될 수 있다.
지방산의 활성화된 에스테르, 예컨대 자유 카르복실산을 포함하는 지방산 및 시중에서 구입가능한 펩티드 커플링 반응물로부터 유래하는 N-히드록시숙신이미딜 에스테르 또는 다른 활성화된 에스테르가 디메틸포름아미드, 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기와 같은 용매 중에서 N-말단 글리신과 같은 자유 아민을 포함하는 해당 코노톡신 펩티드와 혼합된다. 혼합물이 암흑하에서 12-16시간 동안 교반된 후, 세미-정제용 역상 크로마토그래피에 의해 지질화된 코노톡신 펩티드 생성물이 단리된다.
본원에서 기술되는 RgIA 유사체의 변형에는 또한 IgG의 Fc 도메인에 펩티드를 융합시킴으로써 RgIA 펩티드의 생물학적 활성을 단일클론 항체의 안정성과 조합하는 것이 포함된다. 본원에서 기술될 때, 이러한 RgIA 펩티바디(peptibody)는 RgIA 유사체를 인-프레임으로 인간 IgG의 Fc 부분과 융합시키는 것에 의한 재조합 기술에 의해 생성되게 된다. 이러한 펩티드-Fc 융합 단백질은 일반적으로 60-70 kDa 미만의 분자량, 또는 단일클론 항체의 대략 절반인 중량을 가진다. 펩티바디에서의 IgG Fc 부분의 도입은 FcRn 보호를 통하여 반감기를 연장할 수 있다. 2개 Fc 영역의 이량체화는 표적과 상호작용하는 활성 펩티드의 수를 2-배까지 증가시킨다 (문헌 [Wu et al., 2014]).
소정 실시양태에서, 펩티드는 IgG의 다른 도메인 또는 알부민에 융합된다.
변형된 아미노산의 존재는 예를 들면 (a) 펩티드 혈청 반감기 및/또는 기능상의 생체내 반감기를 증가시키거나, (b) 펩티드 면역원성을 감소시키거나, (c) 펩티드 저장 안정성을 증가시키거나, (d) 펩티드 용해도를 증가시키거나, (e) 순환 시간을 연장하거나, (f) 생체이용률, 예를 들면 곡선하 면적 (AUCsc)을 증가시키거나, 및/또는 (g) 점막 흡수를 증가시킴으로써 협측 또는 경구 생체이용률을 증가시키는 데에 유리할 수 있다. 아미노산(들)은 예를 들면 재조합체 생성 동안 번역과-동시에 또는 번역-후에 변형되거나 (예컨대 포유동물 세포에서의 발현 동안의 N-X-S/T 모티프에서의 N-연결 글리코실화), 또는 합성 수단에 의해 변형될 수 있다. 변형된 아미노산은 서열 내 또는 서열의 말단 단부에 존재할 수 있다. 변형에는 본원의 다른 어딘가에서 기술되는 바와 같은 유도체들이 포함될 수 있다.
C-말단은 카르복실산 또는 아미드 기일 수 있다. 본 개시내용은 (i) C-말단에 대하여 이루어진 첨가, 예컨대 Tyr, 아이오도-Tyr, 형광 태그 및/또는 (ii) N-말단에 대하여 이루어진 첨가, 예컨대 Tyr, 아이오도-Tyr, 피로글루타메이트 또는 형광 태그에 의해 추가적으로 변형된 RgIA 유사체에 관한 것이기도 하다.
또한, 안정성을 향상시키는 것으로 통상의 기술자에게 알려져 있는 잔기 또는 잔기 군이 C-말단 및/또는 N-말단에 첨가될 수 있다. 또한, 경구 생체이용률을 향상시키는 것으로 통상의 기술자에게 알려져 있는 잔기 또는 잔기 군이 C-말단 및/또는 N-말단에 첨가될 수 있다.
소정 실시양태에서, N-말단의 변형에는 N-포르밀, N-아세틸, N-프로필 및 장쇄 지방산 기를 포함한 아실화가 포함된다. 소정 실시양태에서, N-말단의 변형에는 피로 기의 첨가가 포함된다. 소정 실시양태에서, C-말단 및/또는 N-말단의 변형에는 길이 4 내지 24, 10 내지 18, 또는 12 내지 16 탄소 원자인 지방산의 첨가에 의한 지방화(fattylation)가 포함된다.
소정 실시양태에서, 펩티드의 변형에는 형광 염료를 포함한 형광 표지에의 펩티드의 연결이 포함된다.
소정 실시양태에서, 펩티드의 변형에는 하기 중 하나 이상을 사용한 디술피드 결합 중 하나 이상의 대체가 포함된다: 디카르바 가교, 예컨대 알칸 (알켄의 수소화를 통함), Z-알켄, E-알켄, 티오에테르, 셀레노에테르, 트리술피드, 테트라술피드, 폴리에톡시 에테르, 지방족 링커, 및/또는 고리-폐쇄 상호치환 반응을 통하여 합성되는 하나 이상 알켄 모이어티 (Z- 또는 E-이성질체)와의 지방족 링커의 조합.
소정 실시양태에서, 펩티드의 변형에는 PEG화가 포함된다. PEG화는 펩티드 또는 단백질에의 하나 이상 폴리-(에틸렌 글리콜) (PEG) 분자의 첨가로 이루어지는데, 종종 단백질 및 펩티드 전달을 강화한다 (문헌 [Davies et al., 1977]). 펩티드는 용이하게, 그리고 투여 직후에 신장 포식세포에 의해 청소된다. 또한, 펩티드는 혈중 단백질분해 효소에 의한 분해에 민감성이다. 상이한 길이 및 구조를 가지는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)에의 코노펩티드(conopeptide)의 연결은 순환에서의 펩티드의 반감기를 증가시킬 수 있다. PEG화는 펩티드의 분자량을 증가시킴으로써 신장에서 그것이 여과되는 속도를 감소시키며; 또한 PEG화는 프로테아제 및 대식세포, 그리고 그것을 제거할 수 있는 망상내피 시스템 (RES)의 다른 세포로부터 펩티드를 보호할 수 있다. 또한, PEG화는 외래 펩티드와 연관되는 소정의 면역원성을 감소시킬 수 있다.
코노톡신 펩티드가 PEG에 접합될 수 있는 방법의 예는 코노톡신 펩티드 RgIA 유사체 CSP-4-NH2 (서열식별번호: 25)에의 메톡시 폴리(에틸렌 글리콜)-숙신이미딜 발러레이트의 접합이다. 암흑하에 16시간 동안 실온에서, 0.0026 mL N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 0.25 mL의 무수 디메틸 포름아미드 중에서 교반하는 것에 의해, 5-10 mg의 코노톡신 펩티드와 mPEG-부티르알데히드가 1.5:1의 몰비로 반응된다. 반응 완료 및 PEG화된 코노톡신 펩티드의 농도는 포로쉘(Poroshell) C18 컬럼을 사용한 역상 크로마토그래피에 의해 측정된다. 또 다른 유형의 PEG 접합 반응에서는, 메톡시 폴리(에틸렌 글리콜) (즉 PEG)-부티르알데히드가 코노톡신 펩티드와 연결된다. 15분 동안 실온으로 0.2 mL의 100 % 메탄올 중에서 교반하는 것에 의해, 5-10 mg의 코노톡신 펩티드 CSP-4-NH2와 mPEG-부티르알데히드가 1.5:1의 몰비로 반응된다. 최종 농도 1 mg/mL로의 나트륨 시아노보로하이드라이드의 수성 용액 후, 암흑하 실온에서의 16시간 혼합이 이어진다. 반응 완료 및 PEG화된 코노톡신 펩티드의 농도는 포로쉘 C18 컬럼을 사용한 역상 크로마토그래피에 의해 측정된다. mPEG-접합된 코노톡신 펩티드는 탈염 컬럼에서의 원심분리에 의한 과량 코노톡신 펩티드의 제거에 의해 정제된다. 샘플은 메탄올-평형화된 제바 스핀(Zeba Spin) 탈염 컬럼 (2mL 부피, 7,000 분자량 컷-오프, 써모사이언티픽(ThermoScientific) 사)에서 1000×g로 2분 동안 원심분리된다. 반응 완료, 및 회전-통과된 물질 중 PEG화된 코노톡신 펩티드의 농도는 포로쉘 C18 컬럼을 사용한 역상 크로마토그래피에 의해 측정된다.
본 개시내용은 또한 개시되는 RgIA 유사체의 유도체에 관한 것이다. 유도체에는 고리형 치환체가 자연 코노톡신 펩티드의 자연 가교화 패턴 (문헌 [Craik, et al. (2001)])을 보유하는 고리형 치환(permutation)을 가지는 RgIA 유사체, 예를 들면 코노톡신 펩티드가 자유로운 N- 또는 C-말단을 가지지 않으며 여기서 코노톡신 펩티드는 자연 디술피드 결합을 포함하도록 (U.S. 특허 제7,312,195호) 아미드 고리화된 백본을 가지는 고리화된 코노톡신 펩티드가 포함된다. 일 실시양태에서, 고리화된 코노톡신 펩티드는 선형인 코노톡신 펩티드 및 펩티드 링커를 포함하며, 여기서 선형 코노톡신 펩티드의 N-및 C-말단은 펩티드 링커를 통하여 연결됨으로써 아미드 고리화된 펩티드 백본을 형성한다. 일부 실시양태에서, 상기 펩티드 링커는 Gly, Ala 및 이들의 조합에서 선택되는 아미노산을 포함한다.
다양한 고리화 방법들이 본원에서 기술되는 RgIA 유사체에 적용될 수 있다. 본원에서 기술되는 RgIA 유사체는 예를 들면 문헌 [Clark, et al., 2013] 및 [Clark, et al., 2012]에 기술되어 있는 바와 같은 알라닌 가교를 사용하여 용이하게 고리화될 수 있다. RgIA 유사체를 고리화하는 것은 그의 특이적 표적에 대한 RgIA 유사체의 친화성에 영향을 주지 않으면서도, 그의 경구 생체이용률을 향상시키고, 단백질분해에 대한 민감성을 감소시킬 수 있다. 고리화는 각각 N- 및 C-말단과 C1-C3 및 C2-C4 사이 디술피드 가교 사이에서 이루어지는데, 여기서 GAAGAG 고리화 링커는 1 내지 8개 아미노산 사이의 임의 길이의 것일 수 있으며, 임의의 아미노산 서열로 구성될 수 있다. 소정 실시양태에서, 고리화는 고리-폐쇄 상호치환 반응을 통하여 합성될 수 있는 탄화수소 사슬에서 폴리에톡시 에테르, 지방족 링커, 및/또는 지방족 링커의 하나 이상의 알켄 잔기 (Z- 또는 E-이성질체)와의 임의 조합을 포함한 비-펩티드 링커와 같은 대안적인 링커를 사용하여 수행된다.
<표 7>
RgIA 유사체들의 고리화된 서열
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X3 = des-X3, Ser 또는 Thr
본원에서 개시되는 실시양태에는, 본원에서 기술되는 RgIA 유사체는 물론, 본원에서 기술되는 RgIA 유사체의 변이체, D-치환 유사체, 변형 및 유도체도 포함된다. 일부 실시양태에서, 변이체, D-치환 유사체, 변형 및 유도체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18개의 서열 첨가, 결실, 정지 위치, 치환, 대체, 접합, 연관 또는 교환을 가진다. 본원에서 개시되는 각 코노톡신 펩티드는 또한 본원에서 개시되는 유사체 코노톡신 펩티드 서열의 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18을 포함한 어떠한 위치에도 첨가, 결실, 정지 위치, 치환, 대체, 접합, 연관 또는 교환을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서는, 유사체 코노톡신 펩티드의 임의의 위치에 Xaa 위치가 포함될 수 있는데, 여기서 Xaa는 첨가, 결실, 정지 위치, 치환, 대체, 접합, 연관 또는 교환을 나타낸다. 구체적인 실시양태에서, 각 유사체 코노톡신 펩티드는 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 중 하나 이상에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18개의 Xaa 위치를 가진다.
유사체는 하나를 초과하는 변화 (첨가, 결실, 정지 위치, 치환, 대체, 접합, 연관 또는 교환)를 가짐으로써 변이체, D-치환 유사체, 변형 및/또는 유도체 중 하나 이상으로서 자격을 갖출 수 있다. 다시 말하자면, 유사체, 변이체, D-치환 유사체, 변형 및/또는 유도체의 한 가지 분류의 포함이 다른 분류의 포함을 배제하는 것은 아니어서, 본원에서는 모두 집합적으로 "코노톡신 펩티드"로 지칭된다.
코노톡신 펩티드는 재조합 DNA 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 코노톡신 펩티드는 또한 메리필드(Merrifield) 고체-상 합성을 사용하여서도 제조될 수 있지만, 관련 기술분야에 알려져 있는 다른 등가의 화학적 합성이 사용될 수도 있다. 고체-상 합성은 보호된 α-아미노산을 적합한 수지에 커플링시키는 것에 의해 코노톡신 펩티드의 C-말단으로부터 개시된다. 그와 같은 개시 물질은 에스테르 연결에 의해 클로로메틸화된 수지 또는 히드록시메틸 수지에, 또는 아미드 결합에 의해 벤즈히드릴아민 (BHA) 수지 또는 파라-메틸벤즈히드릴아민 (MBHA) 수지에 α-아미노-보호된 아미노산을 결합시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 히드록시메틸 수지의 제조에 대해서는 문헌 [Bodansky et al. (1966)]에 기술되어 있다. 클로로메틸화된 수지는 바이오 래드 라보래토리즈(Bio Rad Laboratories) 사 (캘리포니아 리치몬드 소재)로부터 시중에서 구입가능하다. 그와 같은 수지의 제조에 대해서는 문헌 [Stewart and Young (1969)]에 기술되어 있다. BHA 및 MBHA 수지 지지체는 시중에서 구입가능한데, 일반적으로 합성되는 원하는 코노톡신 펩티드가 C-말단에 치환되지 않은 아미드를 가지는 경우에 사용된다. 이에 따라, 고체 수지 지지체는 관련 기술분야에 알려져 있는 것들 중 어느 것, 예컨대 -O-CH2-수지 지지체, -NH BHA 수지 지지체, 또는 -NH-MBHA 수지 지지체의 화학식을 가지는 것일 수 있다. 치환되지 않은 아미드가 바람직한 경우, BHA 또는 MBHA 수지의 사용이 유리할 수 있는데, 절단이 바로 아미드를 생성시키기 때문이다. N-메틸 아미드가 바람직한 경우, 그것은 N-메틸 BHA 수지로부터 생성될 수 있다. 다른 치환된 아미드가 바람직한 경우에 U.S. 특허 제4,569,967호의 교시가 사용될 수 있거나, 또는 C-말단에 자유 산이 아닌 다른 기가 바람직한 경우 문헌 [Houben-Weyl text (1974)]에 제시되어 있는 바와 같은 전통적인 방법을 사용하여 코노톡신 펩티드를 합성하는 것이 가능하다.
C-말단에 자유 산을 가지는 코노톡신 펩티드가 합성되어야 하는 경우, 필요에 따라, Boc 또는 Fmoc 및 측쇄 보호 기에 의해 보호된 C-말단 아미노산이 먼저 문헌 [Horiki et al. (1978)]에 제시되어 있는 절차에 따라 교반하면서 약 60 ℃로 24시간 동안 디메틸포름아미드 (DMF) 중 KF를 사용하여 클로로메틸화된 수지에 커플링될 수 있다. 수지 지지체에의 BOC-보호된 아미노산의 커플링 후, 예컨대 메틸렌 클로라이드 중 트리플루오로아세트산 (TFA) 또는 TFA 단독을 사용하여 α-아미노 보호 기가 제거될 수 있다. 상기 탈보호는 0 ℃ 내지 실온 사이의 온도에서 수행될 수 있다. 문헌 [Schroder & Lubke (1965)]에 기술되어 있는 바와 같이, 디옥산 중 HCl과 같은 다른 표준 절단 반응물, 및 특정 α-아미노 보호 기의 제거 조건이 사용될 수도 있다.
α-아미노 보호 기의 제거 후에는, 나머지 α-아미노- 및 측쇄-보호 아미노산들이 원하는 순서로 단계적으로 커플링됨으로써, 중간 화합물이 수득되거나, 또는 대안적으로는 합성에서 각 아미노산이 별도로 첨가될 수 있는데, 그중 일부는 고체 상 반응기에의 첨가 전에 서로 커플링될 수도 있다. 적절한 커플링 반응물의 선택은 관련 기술분야의 기술에 속한다. 예시적인 커플링 반응물로는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (HoBt 또는 HoAt 존재하의 DCC, DIC, HBTU, HATU, TBTU)가 포함된다.
코노톡신 펩티드를 포함한 펩티드의 고체 상 합성에서 사용되는 활성화 반응물에 대해서는 관련 기술분야에 잘 알려져 있다. 적합한 활성화 반응물의 예에는 N,N'-디이소프로필카르디이미드 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 같은 카르보디이미드가 포함된다. 다른 활성화 반응물 및 펩티드 커플링에서의 그의 용도에 대해서는 문헌 [Schroder & Lubke (1965) 및 Kapoor (1970)]에 기술되어 있다.
각 보호된 아미노산 또는 아미노산 서열은 2배 이상 과량으로 고체-상 반응기에 도입될 수 있으며, 커플링은 DMF:CH2Cl2 (1:1)의 매체 또는 DMF 또는 CH2Cl2 단독 중에서 수행될 수 있다. 중간 커플링이 발생하는 경우에는, 다음 아미노산의 커플링 전의 α-아미노 보호 기의 제거 전에 커플링 절차가 반복될 수 있다. 수동으로 수행되는 경우, 각 합성 단계에서의 커플링 반응의 성공은 문헌 [Kaiser, et al. (1970)]에 기술되어 있는 바와 같이 닌히드린 반응에 의해 모니터링될 수 있다. 커플링 반응은 베크만(Beckman) 990 자동 합성기에서와 같이 프로그램 예컨대 문헌 [Rivier, et al. (1978)]에 보고되어 있는 것을 사용하여 자동으로 수행될 수 있다.
원하는 아미노산 서열이 완료된 후에는, 수지로부터 펩티드를 절단할 뿐만 아니라 미리 그것이 제거되지 않았을 경우의 모든 나머지 측쇄 보호 기들 및 또한 N-말단의 α-아미노 보호 기도 절단하는 액체 수소 플루오라이드 또는 TFA (Fmoc 화학을 사용하는 경우)와 같은 반응물을 사용한 처리에 의해 수지 지지체로부터 중간 펩티드가 제거됨으로써, 자유 산 형태의 펩티드가 수득될 수 있다. 서열 중에 Met가 존재하는 경우, 잠재적인 S-알킬화를 제거하기 위하여, HF를 사용하여 수지로부터 펩티드를 절단하기 전에 TFA/에탄디티올을 사용하여 먼저 Boc 보호 기가 제거될 수 있다. 절단에 수소 플루오라이드 또는 TFA를 사용하는 경우, 아니솔, 크레졸, 디메틸 술피드 및 메틸에틸 술피드와 같은 1종 이상의 스캐빈저가 반응 용기에 포함될 수 있다.
펩티도-수지의 일부 동안 코노톡신 펩티드를 고리화하는 것과 달리, Cys 잔기들 사이의 결합을 생성시키기 위하여 선형 코노톡신 펩티드의 고리화가 수행될 수 있다. 그와 같은 디술피드 고리화 연결을 수행하기 위해서는, 관련 기술분야에 잘 알려져 있는 바와 같이 암모니아첨가분해에 의해 히드록시메틸화된 수지 또는 클로로메틸화된 수지 지지체로부터 완전히 보호된 코노톡신 펩티드가 절단됨으로써 완전히 보호된 아미드 중간물이 산출될 수 있으며, 그것은 이후 적합하게 고리화 및 탈보호된다. 대안적으로, 히드로플루오르산 (HF) 또는 TFA를 사용하여 0 ℃에서 코노톡신 펩티드의 탈보호는 물론, 상기 수지 또는 벤즈히드릴아민 (BHA) 수지 또는 메틸벤즈히드릴아민 (MBHA)로부터의 그의 절단이 이루어진 후, 상기한 바와 같은 산화가 이어질 수 있다.
코노톡신 펩티드는 자동 합성기를 사용하여 합성될 수도 있다. 이러한 실시양태에서는, 어드밴스드 켐테크(Advanced Chemtech) 357 자동 펩티드 합성기를 사용하여 C-말단에서 시작하여 MBHA 링크(Rink) 수지 (통상적으로 100 mg의 수지)에 순차적으로 아미노산이 커플링될 수 있다. 커플링은 N-메틸피롤리딘온 (NMP) 중 1,3-디이소프로필카르보디이미드를 사용하여, 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 및 디에틸이소프로필에틸아민 (DIEA)에 의해 수행된다. Fmoc 보호 기는 디메틸포름아미드 (DMF) 중 20 % 피페리딘 용액을 사용한 처리에 의해 제거될 수 있다. 이어서, DMF (2회) 후 이어서 메탄올 및 NMP를 사용하여, 수지가 세척된다.
코노톡신 펩티드는 제약 조성물 내로 제제화될 수 있다. "제약 조성물"은 의료 투여용으로 적합한 물리적으로 별개인 결집 단위를 의미한다. "투약 단위 형태의 제약 조성물"은 각각 제약상 허용되는 담체와 함께 치료적 유효량, 또는 치료적 유효량의 배수 (4배 이하) 또는 약수 (아래로 40분의 1까지)인 코노톡신 펩티드를 함유하는, 의료 투여용으로 적합한 물리적으로 별개인 결집 단위를 의미한다. 제약 조성물이 하루 투여량, 또는 예를 들면 하루 투여량의 절반, 3분의 1 또는 4분의 1을 함유하는지 여부는 제약 조성물이 각각 하루에 1회, 또는 예를 들면 2회, 3회 또는 4회 투여되어야 하는지 여부에 따라 달라지게 된다.
제약 조성물 중 코노톡신 펩티드의 양 및 농도는 물론, 제약 조성물의 양도 임상적으로 관련되어 있는 인자들, 제약 조성물에서의 코노톡신 펩티드의 용해도, 코노톡신 펩티드의 효능 및 활성, 그리고 제약 조성물의 투여 방식을 기준으로 선택될 수 있다. 코노톡신 펩티드가 치료적 유효량을 구성하는 것, 즉 적합한 유효 투약량이 단일 또는 다수 단위 투여분으로 사용되는 투약 형태와 일치하게 되도록 하는 것만이 필요하다.
제약 조성물은 일반적으로 총 조성물 중량 기준 0.0001 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 50 중량% 또는 0.01 내지 10 중량%의 코노톡신 펩티드를 함유하게 된다. 코노톡신 펩티드 이외에, 제약 조성물은 다른 약물 또는 작용제도 함유할 수 있다. 다른 약물 또는 작용제의 예에는 진통제, 시토카인, 및 모든 임상 의학 주요 영역의 치료제가 포함된다. 다른 약물 또는 작용제와 함께 사용되는 경우, 코노톡신 펩티드는 약물 칵테일의 형태로 전달될 수 있다. 칵테일은 코노톡신 펩티드들 중 어느 하나의 또 다른 약물 또는 작용제와의 혼합물이다. 이와 같은 실시양태에서, 통상적인 투여 비히클 (예컨대 환약, 정제, 이식물, 펌프, 주사가능 용액 등)은 다른 약물 또는 작용제와의 조합으로 코노톡신 펩티드 양자를 함유하게 된다. 칵테일의 개별 구성요소들은 각각 치료적 유효량으로 투여될 수 있거나, 또는 조합으로 그의 투여가 치료적 유효량을 생성시킬 수 있다.
연구용, 예방용 및/또는 치유용 치료인지 여부에 관계없이, 제약 조성물에는 유의성 있는 부정적인 반응, 알레르기 반응, 또는 투여의 이익을 능가하는 다른 불리한 반응을 생성시키지 않는 것들을 포함한 제약상 허용되는 담체가 포함된다. 예시적인 제약상 허용되는 담체 및 제제화에 대해서는 문헌 [Remington, 2005]에 개시되어 있다. 또한, 제약 조성물은 미국 식품의약국 (FDA) 생물학적 표준부 및/또는 다른 관련 규제 당국에 의해 요구되는 바와 같은 멸균성, 발열원성 및/또는 일반적인 안전성 및 순도 표준을 충족하도록 제조될 수 있다.
통상적으로, 코노톡신 펩티드는 선택된 투여 방식에 따라 선택되는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 혼합되게 된다. 전달 방법의 예에 대해서는, U.S. 특허 제5,844,077호를 참조하라.
예시적인 일반적으로 사용되는 제약상 허용되는 담체에는 증량제, 충전재, 용매, 공동-용매, 분산 매체, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제, 등장화제, 방출 작용제, 흡수 지연제, 염, 안정화제, 완충제, 킬레이팅제, 젤, 바인더, 붕해제, 습윤제, 에멀션화제, 윤활제, 착색제, 향미제, 감미제 및 가향제 중 어느 것 및 모두가 포함된다.
예시적인 완충제에는 시트레이트 완충제, 숙시네이트 완충제, 타르트레이트 완충제, 푸마레이트 완충제, 글루코네이트 완충제, 옥살레이트 완충제, 락테이트 완충제, 아세테이트 완충제, 포스페이트 완충제, 히스티딘 완충제 및 트리메틸아민 염이 포함된다.
예시적인 보존제에는 페놀, 벤질 알콜, 메타-크레졸, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 벤즈알코늄 할라이드, 헥사메토늄 클로라이드, 알킬 파라벤, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 카테콜, 레소르시놀, 시클로헥산올 및 3-펜탄올이 포함된다.
예시적인 등장화제에는 다가 당 알콜, 3가 당 알콜 또는 더 고급의 당 알콜, 예컨대 글리세린, 에리트리톨, 아라비톨, 크실리톨, 소르비톨 및 만니톨이 포함된다.
예시적인 안정화제에는 유기 당, 다가 당 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 황-함유 환원제, 아미노산, 저분자량 펩티드, 이뮤노글로불린, 친수성 중합체 및 다당류가 포함된다.
예시적인 항산화제에는 아스코르브산, 메티오닌, 비타민 E, 시스테인 히드로클로라이드, 나트륨 비술파이트, 나트륨 메타비술파이트, 나트륨 술파이트, 오일 가용성 항산화제, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤, 금속 킬레이팅제, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산 및 인산이 포함된다.
예시적인 윤활제에는 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트가 포함된다.
예시적인 제약상 허용되는 염에는 무기 또는 유기 산 및/또는 염기와 형성된 산성 및/또는 염기성 염, 바람직하게는 염기성 염이 포함된다. 특히 약제로서 코노톡신 펩티드를 사용하는 경우에는 제약상 허용되는 염이 바람직하지만, 예를 들어 이러한 코노톡신 펩티드를 처리하거나 비-약제-유형의 용도가 고려되는 경우에는 다른 염이 효용이 있다. 이러한 코노톡신 펩티드의 염은 관련 기술분야에 알려져 있는 기술에 의해 제조될 수 있다.
예시적인 제약상 허용되는 염에는 무기 및 유기 부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 시트레이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메탄-술포네이트, 이소티오네이트, 테오필린 아세테이트 및 살리실레이트가 포함된다. 더 저급인 알킬 사차 암모늄염이 사용될 수도 있다.
경구 투여를 위하여, 코노톡신 펩티드는 캡슐, 환약, 정제, 로젠지, 용융제(melt), 분말, 현탁액 또는 에멀션과 같은 고체 또는 액체 제제로 제제화될 수 있다. 경구 투약 형태의 조성물을 제조하는 데에는, 예를 들면 경구용 고체 제제 (예를 들자면 분말, 캡슐 및 정제)의 경우 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 바인더, 붕해제 등; 또는 경구용 액체 제제 (예를 들자면 현탁액, 엘릭시르 및 용액)의 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제, 현탁제 등과 같은 담체와 같은 일반적인 제약상 허용되는 담체들 중 어느 것이 사용될 수 있다. 투여에 있어서의 그의 용이성으로 인하여, 정제 및 캡슐이 유리한 경구 투약 단위 형태 역할을 할 수 있는데, 이와 같은 경우 당연히 고체 제약용 담체가 사용된다. 원할 경우, 정제는 표준 기술에 의해 당-코팅되거나 장-코팅될 수 있다. 위장관로를 통하여 그것이 통과되는 것을 안정하게 하는 동시에 소정 실시양태에서는 혈액 뇌 장벽을 가로지르는 통과를 가능케 하기 위하여, 코노톡신 펩티드는 캡슐화될 수 있다. 예를 들면, WO 96/11698호를 참조하라.
비경구 투여를 위하여, 코노톡신 펩티드는 제약상 허용되는 담체에 용해된 후, 용액 또는 현탁액 중 어느 하나로 투여될 수 있다. 예시적인 제약상 허용되는 담체에는 물, 식염수, 덱스트로스 용액, 프럭토스 용액, 에탄올, 또는 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일이 포함된다. 담체는 다른 성분들, 예를 들면 보존제, 현탁제, 가용화제, 완충제 등을 함유할 수도 있다.
코노톡신 펩티드는 전달 시점에서의 적절한 제약상 허용되는 담체 중에의 재구성을 위한 분말 형태로 존재할 수 있다. 또 다른 실시양태에서는, 코노톡신 펩티드의 단위 투약 형태가 멸균된 기밀 밀봉 앰풀 또는 멸균 주사기 내의 적합한 희석제 중 코노톡신 펩티드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용액일 수 있다.
코노톡신 펩티드는 데포 제제로 제제화될 수도 있다. 데포 제제는 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들면 허용되는 오일 중 에멀션으로) 또는 이온 교환 수지를 사용하여, 또는 거의 용해되지 않는 유도체, 예를 들면 거의 용해되지 않는 염으로서 제제화될 수 있다.
또한, 코노톡신 펩티드는 적어도 1종의 화합물을 함유하는 고체 중합체의 반투과성 매트릭스를 이용하는 지속-방출 시스템으로 제제화될 수 있다. 다양한 지속-방출 물질들이 확립되어 있으며, 관련 기술분야 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 지속-방출 시스템은 그의 화학적 특성에 따라 투여 후 수주 내지 100일 이상까지 코노톡신 펩티드를 방출할 수 있다.
코노톡신 펩티드의 투여는 펌프 (예컨대 문헌 [Luer et al., (1993)], [Zimm, et al. (1984)] 및 [Ettinger, et al. (1978)] 참조); 미세캡슐화 (예컨대 U.S. 특허 제4,352,883호, 4,353,888호 및 5,084,350호 참조); 연속 방출 중합체 이식물 (예컨대 U.S. 특허 제4,883,666호 참조); 및 거대캡슐화 (예컨대 U.S. 특허 제5,284,761호, 5,158,881호, 4,976,859호 및 4,968,733호, 및 PCT 특허 출원 공개 WO92/19195호, WO 95/05452호 참조)를 사용하여 달성될 수도 있다.
코노톡신 펩티드가 수막강내로 투여되는 경우, 그것은 뇌척수액에 용해될 수도 있다. CNS에의 네이키드(naked) 또는 비캡슐화 세포 이식이 사용될 수도 있다. 예를 들면, U.S. 특허 제5,082,670호 및 5,618,531호를 참조하라.
본 개시내용의 코노톡신 펩티드 및 그의 제약 조성물은 대상체에서의 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR) α9α10 수용체 아형과 연관되어 있는 병태의 치료 방법에 유용하다. nAChR의 α9α10 아형을 차단하는 데에 있어서의 RgIA 및 그의 유사체를 포함한 소정 α-코노톡신들의 활성을 본원에서는 상이한 nAChR 아형들을 발현하는 난모세포를 사용하는 연구로 나타내었다 (문헌 [Ellison et al., 2006]; [Vincler et al., 2006]; WO 2008/011006호; US 2009/0203616호; US 2012/0220539호). 통각억제제 및 진통제로서의 RgIA를 포함한 α-코노톡신의 활성은 만성 협착 손상의 연구로 나타내었다 (문헌 [Vincler, et al., 2006]; WO 2008/011006호; US 2009/0203616호). 면역 세포의 이동을 억제하는 데에 있어서의 RgIA를 포함한 α-코노톡신의 활성은 만성 협착 손상의 연구로 나타내었다 (문헌 [Vincler, et al., 2006]; WO 2008/011006호; US 2009/0203616호).
본원에서 기술되는 방법들은 치료적 유효량의 개시되는 코노톡신 펩티드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개시되는 코노톡신 펩티드는 nAChR의 α9α10 아형을 차단한다. nAChR의 α9α10 아형을 차단하는 코노톡신 펩티드는 통증을 치료하는 데에, 염증 및/또는 염증성 병태를 치료하는 데에, 그리고 암 및/또는 암 관련 통증을 치료하는 데에 유용하다. 소정 실시양태에서, 코노톡신 펩티드는 면역 세포의 이동을 억제하는 그의 능력을 바탕으로 효과적이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 탈수초화를 느리게 하고/거나 무손상 신경 섬유의 수를 증가시키는 그의 능력에 기초하여 효과적이다.
본원에서 개시되는 방법은 그의 제약상-허용되는 염 및 전구약물을 포함한 본원에서 개시되는 코노톡신 펩티드를 사용하여 대상체 (인간, 수의과 동물 (개, 고양이, 파충류, 새 등), 가축 (말, 소, 염소, 돼지, 닭 등) 및 연구 동물 (원숭이, 래트, 마우스, 어류 등))를 치료하는 것을 포함한다. 대상체를 치료하는 것은 치료적 유효량의 개시되는 코노톡신 펩티드를 전달하는 것을 포함한다. 치료적 유효량에는 효과적인 양, 예방적 치료 및/또는 치유적 치료를 제공하는 양이 포함된다.
"유효량"은 대상체에서 원하는 생리학적 변화를 초래하는 데에 필요한 코노톡신 펩티드의 양이다. 유효량은 종종 연구 목적으로 투여된다. 본원에서 개시되는 유효량은 통증, 염증성 병태, 염증 및/또는 암의 치료에서의 코노톡신 펩티드의 효과성을 연구하기 위하여 의도되는 연구 검정에서 원하는 생리학적 변화로 이어진다.
"예방적 치료"는 더 이상 통증, 염증성 병태, 염증 및/또는 암을 발현할 위험성을 경감하거나, 방지하거나, 감소시킬 목적으로 치료가 투여되도록, 통증, 염증성 병태, 염증 및/또는 암의 징후 또는 증상을 나타내지 않는 대상체, 또는 통증, 염증성 병태, 염증 및/또는 암의 초기 징후 또는 증상만을 나타내는 대상체에 투여되는 치료를 포함한다. 따라서, 예방적 치료는 통증, 염증성 병태, 염증 및/또는 암에 대한 방지 치료로서 기능한다.
"치유적 치료"는 통증, 염증성 병태, 염증 및/또는 암의 증상 또는 징후를 나타내는 대상체에게 투여되는 치료를 포함하며, 통증, 염증성 병태, 염증 및/또는 암의 해당 징후 또는 증상을 경감하거나 제거할 목적으로 대상체에게 투여된다. 치유적 치료는 통증, 염증성 병태, 염증 및/또는 암의 존재 또는 활성을 감소시키거나, 조절하거나, 제거하거나, 및/또는 통증, 염증성 병태, 염증 및/또는 암의 부작용을 감소시키거나, 조절하거나, 제거할 수 있다.
치료될 수 있는 통증의 예시적인 유형에는 일반적인 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 통각성 통증 및 염증성 통증이 포함된다. 더하여, 이러한 유형의 통증들은 하기를 포함한 원인과 관련되어 있고/거나 그에 의해 유도될 수 있다: 말초 신경 또는 통각 손상, 염증성 병태, 대사 장애, 바이러스 감염, 암, 화학치료제에 의해 유도되는 통증, 외과적 처치 후 유도되는 통증, 및 화상 또는 다른 물리적 조직 손상에 의해 유도되는 통증.
화학요법-유도 신경병성 통증 (CINP)의 치료에서의 치료적 유효량에는 기계적 통각과민, 기계적 이질통증 (보통은 통증을 야기하지 않는 자극으로 인한 통증), 열적 (열-유도) 통각과민, 열적 (저온-유도) 이질통증, 이동하는 면역 세포의 수, 염증 매개인자들의 농도 및/또는 대상체-보고 주관적 통증 수준을 감소시키는 양이 포함될 수 있다.
화상-유도 신경병성 통증의 치료에서의 치료적 유효량에는 기계적 통각과민, 기계적 이질통증, 열적 (열-유도) 통각과민, 열적 (저온-유도) 이질통증, 이동하는 면역 세포의 수, 염증 매개인자들의 농도 및/또는 대상체-보고 주관적 통증 수준을 감소시키는 양이 포함될 수 있다.
수술-후 신경병성 통증의 치료에서의 치료적 유효량에는 기계적 통각과민, 기계적 이질통증, 열적 (열-유도) 통각과민, 열적 (저온-유도) 이질통증, 이동하는 면역 세포의 수, 염증 매개인자들의 농도 및/또는 대상체-보고 주관적 통증 수준을 감소시키는 양이 포함될 수 있다.
치료될 수 있는 예시적인 염증성 병태에는 염증, 만성 염증, 류마티스 질환 (관절염, 루푸스, 강직성 척추염, 섬유근통, 건염, 윤활낭염, 공피증 및 통풍 포함), 패혈증, 섬유근통, 염증성 장 질환 (궤양성 결장염 및 크론병 포함), 사르코이드증, 자궁내막증, 자궁 섬유증, 염증성 피부 질환 (건선 및 손상된 상처 치유 포함), 폐의 염증성 병태 (천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 포함), 신경계의 염증과 연관되어 있는 질환 (다발성 경화증, 파킨슨병 및 알츠하이머병 포함), 치주 질환 및 심혈관 질환이 포함된다.
염증성 병태의 치료에서의 치료적 유효량에는 유전자 발현 또는 단백질 수준에서 염증 마커들의 농도를 감소시키고/거나 이동하는 면역 세포의 수를 감소시키는 양이 포함될 수 있다. 더하여, 염증성 병태와 연관되어 있는 통증은 기계적 통각과민, 기계적 이질통증, 열적 (열-유도) 통각과민, 열적 (저온-유도) 이질통증 및/또는 대상체-보고 주관적 통증 수준의 감소를 초래하는 치료적 유효량에 의해 치료될 수 있다.
치료될 수 있는 예시적인 암에는 유방암이 포함된다. 인간 유방 종양 조직에서는 α9-nAChR이 과발현되는데 (문헌 [Lee et al., 2010a]), siRNA 또는 다른 기작에 의한 수용체 억제가 암 세포 증식의 억제를 포함하여 유방암 세포의 시험관내 및 생체내 발암 특성들을 감소시켰다 (문헌 [Chen et al., 2011]). 소정 실시양태에서는, α9-nAChR의 억제에 의해 종양 성장을 억제하기 위하여 치료량으로 RgIA 유사체가 사용된다.
유방암과 같은 암의 치료에서의 치료적 유효량에는 치료 후에 대상체에서 종양 세포의 수를 감소시키거나, 전이의 수를 감소시키거나, 종양 부피를 감소시키거나, 기대 수명을 증가시키거나, 암 세포의 세포자멸사를 유도하거나, 암 세포 사멸을 유도하거나, 암 세포에서 화학- 또는 방사선민감성을 유도하거나, 암 세포 부근의 혈관형성을 억제하거나, 암 세포 증식 세포를 억제하거나, 종양 성장 세포를 억제하거나, 전이를 방지하거나, 대상체의 수명을 연장하거나, 암-연관 통증을 감소시키거나, 및/또는 암의 재발 또는 재-발생을 감소시키는 양이 포함될 수 있다.
투여를 위해서는, 먼저 시험관내 검정 및/또는 동물 모델 연구로부터의 결과를 바탕으로 치료적 유효량이 추정될 수 있다. 예를 들면, 특정 표적에 대한 세포 배양물에서 측정하였을 때의 IC50을 포함하는 순환 농도 범위를 달성하도록 하는 투여량이 동물 모델에서 제제화될 수 있다. 그와 같은 정보는 해당 대상체에서 치료적 유효량을 더 정밀하게 결정하는 데에 사용될 수 있다.
치료적 유효량으로서 특정 대상체에게 투여되는 실제 양은 표적; 체중; 이상의 중증도; 통증, 염증성 병태 또는 암의 유형; 이전 또는 동시의 치료 개재; 대상체의 특발성; 및 투여 경로를 포함한 신체적 및 생리학적 인자들과 같은 파라미터들을 고려하여 의사, 수의사 또는 연구자에 의해 결정될 수 있다.
투약량은 국소적 또는 전신적으로 원하는 코노톡신 펩티드 수준을 달성하도록 적절하게 조정될 수 있다. 통상적으로, 본 개시내용의 코노톡신 펩티드는 코노톡신 펩티드 0.001 mg/kg 내지 250 mg/kg, 바람직하게는 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.05 mg/kg 내지 75 mg/kg의 투약량 범위에서 그의 효과를 나타낸다. 적합한 투여분은 다수의 일 당 하위-투여분으로 투여될 수 있다. 통상적으로, 투여분 또는 하위-투여분은 단위 투약 형태 당 0.1 mg 내지 500 mg의 코노톡신 펩티드를 함유할 수 있다. 더욱 바람직한 투약분은 단위 투약 형태 당 0.5 mg 내지 100 mg의 코노톡신 펩티드를 함유하게 된다.
치료적으로 효과적인 양인 다른 투여량은 종종 0.1 내지 5 ㎍/kg 또는 0.5 내지 1 ㎍/kg의 범위일 수 있다. 다른 예에서, 투여량에는 1 ㎍/kg, 5 ㎍/kg, 10 ㎍/kg, 15 ㎍/kg, 20 ㎍/kg, 25 ㎍/kg, 30 ㎍/kg, 35 ㎍/kg, 40 ㎍/kg, 45 ㎍/kg, 50 ㎍/kg, 55 ㎍/kg, 60 ㎍/kg, 65 ㎍/kg, 70 ㎍/kg, 75 ㎍/kg, 80 ㎍/kg, 85 ㎍/kg, 90 ㎍/kg, 95 ㎍/kg, 100 ㎍/kg, 150 ㎍/kg, 200 ㎍/kg, 250 ㎍/kg, 350 ㎍/kg, 400 ㎍/kg, 450 ㎍/kg, 500 ㎍/kg, 550 ㎍/kg, 600 ㎍/kg, 650 ㎍/kg, 700 ㎍/kg, 750 ㎍/kg, 800 ㎍/kg, 850 ㎍/kg, 900 ㎍/kg, 950 ㎍/kg, 1000 ㎍/kg, 0.1 내지 5 mg/kg 또는 0.5 내지 1 mg/kg이 포함될 수 있다. 다른 예에서, 투여량에는 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, 60 mg/kg, 65 mg/kg, 70 mg/kg, 75 mg/kg, 80 mg/kg, 85 mg/kg, 90 mg/kg, 95 mg/kg, 100 mg/kg, 150 mg/kg, 200 mg/kg, 250 mg/kg, 350 mg/kg, 400 mg/kg, 450 mg/kg, 500 mg/kg, 550 mg/kg, 600 mg/kg, 650 mg/kg, 700 mg/kg, 750 mg/kg, 800 mg/kg, 850 mg/kg, 900 mg/kg, 950 mg/kg, 1000 mg/kg 또는 그 이상이 포함될 수 있다.
구체적인 실시양태에서, 투약량은 더 낮은 수준에서 시작되어 원하는 효과가 달성될 때까지 증가될 수 있다. 대상체에서의 반응이 해당 투여량에서 불충분한 경우, 대상체 허용성이 허용하는 정도까지 더욱 더 높은 투여량 (또는 다른 더 국소적인 전달 경로에 의한 더 높은 유효 투여량)이 사용될 수 있다. 적절한 코노톡신 펩티드 전신 농도를 달성하기 위해서는, 예를 들면 24시간에 걸친 연속식 투여, 또는 1일당 다수의 투여가 고려된다.
치료적 유효량은 치료 처방계획 (예컨대 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주, 2주마다, 3주마다, 매월, 2개월마다, 3개월마다, 4개월마다, 5개월마다, 6개월마다, 7개월마다, 8개월마다, 9개월마다, 10개월마다, 11개월마다, 또는 매년)의 과정 동안 단일 또는 다수 투여분을 투여하는 것에 의해 달성될 수 있다.
다양한 투여 경로가 가용하다. 선택되는 구체적인 방식은 전달되는 구체적인 코노톡신 펩티드, 통증의 중증도, 치료되는 염증성 병태 또는 암, 및 치료적으로 효과적인 양을 제공하는 데에 필요한 투약량에 따라 달라질 수 있다. 철저한 의학적 판단에 따른 투여의 이익을 넘어서는 임상적으로 허용되지 않는 역효과를 야기하지 않으면서 치료적으로 효과적인 코노톡신 펩티드의 양을 제공하는 소정 방식을 의미하는 의학적으로 허용가능한 소정 투여 방식이 사용될 수 있다. 예시적인 투여 경로에는 정맥내, 진피내, 동맥내, 비경구내, 비내, 결절내, 림프내, 복막내, 병변내, 전립선내, 질내, 직장내, 국소, 수막강내, 종양내, 근육내, 소포내, 경구, 피하 및/또는 설하 투여, 더 구체적으로는 정맥내, 진피내, 동맥내, 비경구내, 비내, 결절내, 림프내, 복막내, 병변내, 전립선내, 질내, 직장내, 국소, 수막강내, 종양내, 근육내, 소포내, 경구, 피하 및/또는 설하 주사에 의한 것이 포함된다.
일 실시양태에서, 코노톡신 펩티드는 직접 중추신경계 (CNS)로, 바람직하게는 뇌 심실, 뇌 실질, 수막강내 공간 또는 다른 적합한 CNS 위치로 전달된다.
대안적으로는, 항체 또는 세포 특이적 리간드와 같은 표적화 시스템의 사용에 의해 특정 유형의 세포에 대하여 더 특이적으로 코노톡신 펩티드를 전달하기 위한 표적화 치료법이 사용될 수 있다.
코노톡신 펩티드는 코노톡신 펩티드를 코딩하는 핵산 서열이 대상체 신체에의 이식용으로 설계된 세포에 도입되는 세포 기반 전달 시스템으로 투여될 수도 있다. 구체적인 실시양태에서, 이와 같은 전달 방법은 척수 영역에서 사용될 수 있다. 적합한 전달 시스템에 대해서는 U.S. 특허 제5,550,050호 및 PCT 출원 공개 제WO 92/19195호, WO 94/25503호, WO 95/01203호, WO 95/05452호, WO 96/02286호, WO 96/02646호, WO 96/40871호, WO 96/40959호 및 WO 97/12635호에 기술되어 있다.
적합한 핵산 서열은 개시되는 서열 및 알려져 있는 유전자 코드를 바탕으로 각 코노톡신 펩티드용으로 합성에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드에는 예를 들면 코노톡신 펩티드를 발현하기 위한 서열 (예컨대 유전자)을 포함할 수 있는 플라스미드, cDNA 또는 mRNA가 포함된다. 적합한 플라스미드에는 세포에 유전자를 전달하는 데에 사용될 수 있는 표준 플라스미드 벡터 및 미니서클 플라스미드가 포함된다. 폴리뉴클레오티드 (예컨대 미니서클 플라스미드)는 추가적으로 세포에의 유전 물질 (예컨대 코노톡신 펩티드를 코딩하는 서열)의 전달을 촉진하는 소정의 추가적인 서열 정보를 포함할 수 있다. 예를 들면, 폴리뉴클레오티드는 일반적인 프로모터, 조직-특이적 프로모터, 세포-특이적 프로모터, 및/또는 핵 또는 세포질에 특이적인 프로모터와 같은 프로모터를 포함할 수 있다. 프로모터 및 플라스미드 (예컨대 미니서클 플라스미드)에 대해서는 일반적으로 관련 기술분야에 잘 알려져 있어서, 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 본원에서 추가적으로 기술되는 바와 같이, 폴리뉴클레오티드는 세포를 형질감염시키는 데에 사용될 수 있다. 달리 상술되지 않는 한, 형질감염시키다, 형질감염된 또는 형질감염시키는 것이라는 용어는 세포 내에서의 외인성 폴리뉴클레오티드 또는 그로부터 발현된 폴리펩티드의 존재를 표시하는 데에 사용될 수 있다. 관련 기술분야에 알려져 있는 바와 같이, 수많은 벡터들이 세포에의 유전자의 전달을 매개할 수 있는 것으로 알려져 있다.
간단하게 말하자면, "유전자"라는 용어는 코노톡신 펩티드를 코딩하는 핵산 서열을 지칭한다. 이와 같은 정의에는 다양한 서열 다형, 돌연변이 및/또는 서열 변이가 포함되는데, 그와 같은 변경이 코딩되어 있는 코노톡신 펩티드의 기능에 영향을 주지는 않는다. "유전자"라는 용어에는 코딩 서열뿐만 아니라 프로모터, 인핸서 및 종결 영역과 같은 조절 영역도 포함될 수 있다. "유전자"에는 또한 대안적인 스플라이싱 부위에 기인하는 변이들과 함께, mRNA 전사체로부터 스플라이싱되는 모든 인트론 및 다른 DNA 서열들이 포함될 수 있다. 코노톡신 펩티드를 코딩하는 핵산 서열은 코노톡신 펩티드의 발현을 유도하는 DNA 또는 RNA일 수 있다. 이러한 핵산 서열은 RNA로 전사되는 DNA 가닥 서열, 또는 단백질로 번역되는 RNA 서열일 수 있다. 핵산 서열에는 전체-길이 핵산 서열은 물론, 전체-길이 단백질로부터 유래하는 비-전체-길이 서열 모두가 포함된다. 상기 서열은 또한 특정 세포 유형에 코돈 선호성을 제공하기 위하여 도입될 수 있는 자연 서열 또는 서열들의 축퇴성 코돈도 포함할 수 있다. 본원에서 개시되는 코노톡신 펩티드를 코딩하는 유전자 서열은 공적으로 가용한 데이터베이스 및 문헌에서 입수가능하다.
언급된 바와 같이, 본원에서 개시되는 코노톡신 펩티드는 nAChR의 α9α10 아형을 차단한다. 차단은 어떠한 효과적인 수단에 의해서도 측정될 수 있다. 일 실시양태에서, 차단은 본원에서 개시되는 코노톡신 펩티드에 의한 nAChR α9α10 아형으로부터의 표지된 RgIA의 대체로서 측정된다. 일 실시양태에서, 차단은 본원에서 개시되는 코노톡신 펩티드에 의한 nAChR α9α10 아형으로부터의 표지된 RgIA의 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 또는 100 % 대체일 수 있다.
두 번째 실시양태에서, 차단은 본원에서 개시되는 코노톡신 펩티드에서 생물학적 검정을 수행하여 RgIA의 생물학적 검정에서 수득되는 결과와 비교하였을 때의 그의 치료 활성을 측정하는 것에 의해 측정될 수 있다. 일 실시양태에서, 차단은 생물학적 검정에 의해 측정되는 바와 같은 RgIA와 비교하였을 때의 본원에서 개시되는 코노톡신 펩티드의 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 또는 100 % 더 큰 치료 활성일 수 있다.
세 번째 실시양태에서는, nAChR의 α9α10 아형에 대한 본원에서 개시되는 코노톡신 펩티드의 결합 친화성이 측정된 후, nAChR의 α9α10 아형에 대한 RgIA의 결합 친화성과 비교될 수 있다. 일 실시양태에서, 차단은 RgIA에 비해 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 또는 100 % 더 큰 본원에서 개시되는 코노톡신 펩티드의 결합 친화성일 수 있다.
네 번째 실시양태에서, nAChR α9α10 아형의 기능에 대한 본원에서 개시되는 코노톡신 펩티드의 효과는 전기생리학적 검정, 칼슘 영상화 검정 등과 같은 기능 검정에서 효과를 측정하는 것에 의해 분석된다. 일 실시양태에서, 차단은 RgIA와 비교하여 기능 검정에 의해 측정하였을 때의 nAChR α9α10 아형의 기능에 있어서의 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 또는 100 % 감소를 포함한다.
본원에서 개시되는 코노톡신 펩티드는 nAChR의 α9α10 아형과 연관되어 있는 병태를 치료하는 데에 사용하기 위한 약물 후보의 식별 방법에도 유용하다. 이러한 방법은 nAChR α9α10 아형의 활성을 차단하는 그의 능력에 대하여 약물 후보를 스크리닝하는 것을 포함한다.
"약물 후보"는 표적 (즉 α9α10 아형)의 활성을 차단하거나 달리 방해할 수 있는 임의의 펩티드 (항체 또는 항체 단편 포함) 또는 화합물 (소형 분자 등)을 지칭한다. 소형 분자는 펩티드 복합체와 상호작용할 것으로 여겨지며 제약상 허용될 것으로 예상되는 소정의 화학물질 클래스에 속할 수 있다. 약물 후보는 자연에서 발견되거나, 조합 화학 접근법에 의해 합성되거나, 및/또는 합리적인 약물 설계를 통하여 생성될 수 있다.
차단은 약물 후보가 RgIA보다는, 또는 RgIA에 더하여 본원에서 개시되는 코노톡신 펩티드와 비교될 수 있다는 것 이외에는 본원의 어딘가에서 기술되는 바와 같이 측정될 수 있다. 코노톡신 펩티드는 코노톡신 펩티드의 치료 활성을 모방하는 약물 후보의 식별 방법에서 유용하다. 그와 같은 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 약물 후보에 대하여 생물학적 검정을 수행하여 그의 치료 활성을 측정하는 단계; 및 (b) 약물 후보의 생물학적 검정으로부터 수득되는 결과를 본원에서 개시되는 코노톡신 펩티드의 생물학적 검정으로부터 수득되는 결과와 비교하는 단계.
약물 후보는 폴리뉴클레오티드 (예컨대 DNA 및/또는 RNA) 및/또는 효소와의 상호작용을 통하여 α9α10 아형의 활성을 방해할 수도 있다. 그와 같은 약물 후보는 DNA 손상 작용제 (예컨대 핵산의 구조를 방해하는 개재제); DNA 결합제; 미스매치(mismatch) 결합 단백질; 및/또는 알킬화제를 포함한 알려져 있거나 잠재적인 DNA 변형 작용제일 수 있다.
합리적인 약물 설계의 한 가지 목표는 예를 들면 코노톡신 펩티드의 더 활성이거나 안정한 형태이거나, 또는 예를 들면 생체 내에서 펩티드의 기능을 강화하거나 방해하는 약물 후보를 식별하는 것이다. 합리적 약물 설계에서 사용하기 위한 몇 가지 접근법에는 3-차원 구조 분석, 알라닌 스캔, 분자 모델링, 및 항-id 항체의 사용이 포함된다. 그와 같은 기술들에는 코노톡신 펩티드와 nAChR의 α9α10 아형에 의해 형성되는 단백질 복합체의 3-차원 구조를 결정하는 원자 좌표를 제공하는 것, 그리고 상기 원자 좌표를 바탕으로 코노톡신 펩티드와 nAChR α9α10 아형 사이의 상호작용을 방해할 수 있는 약물 후보를 설계하거나 선택하는 것이 포함될 수 있다.
일단 추가 연구 또는 개발용으로 약물 후보가 선택되고 나면, 그의 물리적 특성, 예컨대 입체화학, 결합, 크기 및/또는 전하에 따라 일련의 출처, 예컨대 분광법 기술, x-선 회절 데이터 및 NMR로부터의 데이터를 사용하여 그의 구조가 모델링될 수 있다. 이와 같은 모델링 과정에는, 컴퓨터 분석, 유사성 매핑(mapping) (이것은 원자들 사이의 결합보다는 약물 후보의 전하 및/또는 부피를 모델링함) 및 기타 기술들이 사용될 수 있다.
약물 후보가 선택될 때에는, 추가적인 화학 기의 결합이 평가될 수 있다. 화학 기는 약물 후보가 합성하기가 용이하고, 약학적으로 허용될 가능성이 있으며, 생체 내에서 분해되지 않으면서도, 일부 실시양태에서는 가장 중요한 코노톡신 펩티드의 생물학적 활성을 유지하거나 향상시키도록 선택될 수 있다. 대안적으로, 약물 후보가 펩티드-기재인 경우, 펩티드를 고리화하는 것에 의해 추가적인 안정성이 달성될 수 있는데, 이는 그의 강성을 증가시킨다. 결합되어 있는 화학기를 가지는 약물 후보는 그것이 목표 특성을 보유하는지를 밝혀 보장하기 위하여 추가적으로 스크리닝될 수 있다. 이후, 추가적인 최적화 또는 변형이 수행됨으로써, 생체내 또는 임상 시험을 위한 1종 이상의 최종 약물 후보에 도달할 수 있다.
약물 후보의 선택 및 최적화 후, 선택 및 최적화된 약물 후보는 대상체에의 투여를 위한 제약 조성물로써 제조 및/또는 사용될 수 있다.
하기의 실시예는 구체적인 실시양태들을 입증하기 위하여 포함된 것이다. 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 본 개시내용에 비추어 본원에서 개시되는 구체적인 실시양태들에 대하여 많은 변화들이 이루어질 수 있으며, 또한 개시내용의 기술사상 및 영역에서 벗어나지 않고도 동일하거나 유사한 결과를 수득할 수 있다는 것을 알아야 한다.
[ 실시예 ]
실시예 1. C-말단의 아미드화가 RgIA 유사체의 안정성을 증가시킴.
안정성을 증가시키기 위하여, 2종의 RgIA 유사체에 대하여 아미드 기에 의한 펩티드 C-말단 카르복실 기에서의 히드록실 기의 대체를 수행하였다. 원래의 카르복실 기에 비해 C-말단이 아미드화 (C-말단에의 NH2의 첨가)되었을 때의 생물학적 매트릭스에 잔존하는 펩티드의 더 높은 백분율에 의해 입증되는 바와 같이, CSP-2 (서열식별번호: 3)가 상당히 더 안정하였다 (도 2a). CSP-4 (서열식별번호: 5)에서도 유사한 발견이 이루어졌는데, 도 2b에 나타내었다.
안정성을 증가시키기 위한 C-말단 아미드화를 포함하는 선택된 예시적인 펩티드 서열들을 하기 표 8에 기술하였다.
<표 8>
C-말단 아미드화를 포함하는 펩티드 서열
Figure pct00015
X11 = 시트룰린
X12 = 3-아이오도-티로신
X13 = 셀레노시스테인
X28 = Cys, 소정의 자연 아미노산, 또는 소정의 비자연 아미노산
실시예 2. 코노톡신 펩티드의 지질화
지질화된-숙신이미딜 발러레이트를 CSP-4-NH2 (서열식별번호: 25)에 접합시켰다. 암흑하에서 16시간 동안 실온으로 0.0026 mL의 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 0.25 mL의 무수 디메틸 포름아미드 중에서 교반함으로써, 5-10 mg의 코노톡신 펩티드 및 지질화된 숙신이미딜 발러레이트를 1.5:1 분자 중량 비로 반응시켰다. 반응 완료 및 지질화된 코노톡신 펩티드의 농도는 포로쉘 C18 컬럼을 사용한 역상 크로마토그래피에 의해 측정하였다. 중력 공급을 사용한 하이퍼셉(Hypersep) C18 컬럼 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 디메틸포름아미드 중 지질화된 코노톡신 펩티드를 정제하였다. 샘플을 95 % H2O/5 % 메탄올/0.1 % 포름산 중에서 보정된 컬럼상에 적재하였다. 컬럼을 동일한 완충제 중에 적재하였다. 샘플을 4 상-부피 분획의 95 % 메탄올/5 % H2O/0.1 % 포름산 중에서 용리하였다. 포로쉘 C18 컬럼을 사용한 역상 크로마토그래피에 의해 지질화된 코노톡신 펩티드를 함유하고 있는 것으로 나타난 분획들을 혼합수집하고, 동결건조한 후, 메탄올에 재현탁하였다.
도 6은 지질화에 의해 증가된 펩티드 약물의 약동학적 및 약력학적 특성들을 나타낸다. 도 6은 12 또는 16개 탄소 지질에 접합되었을 때의 CSP-4-NH2 농도의 증가를 나타낸다. CSP-4-NH2의 안정성 역시 도 2b에 나타내었다. 12개 탄소 지방산의 활성화된 에스테르에 의한 CSP-4-NH2의 지질화는 C12-CSP-4-NH2를 생성시키며, 16개 탄소 지방산의 활성화된 에스테르에 의한 지질화는 C16-CSP-4-NH2를 생성시킨다. C12-CSP-4-NH2는 16시간까지 검출될 수 있었던 반면, C16-CSP-4-NH2는 24시간까지 검출될 수 있었다.
실시예 3. 캡사이신 모델에서의 지질화된 CSP -4의 평가.
신경병성 통증의 캡사이신(capsaicin) 모델을 사용하여 신경병성 통증을 치료하는 RgIA 유사체의 치료 잠재력을 평가하였다. 이와 같은 모델에서는, 30 ㎍의 캡사이신을 래트 뒷발에 발바닥내로 주사하여 래트에 캡사이신-유도 통증을 생성시켰다. 캡사이신 주사 15, 30 및 45분 후에, 하그리브스(Hargreaves) 시험에 의해 측정하였을 때의 열적 통각과민 (통증에 대한 민감성의 척도; 문헌 [Hargreaves, et al., 1988])을 수행하였다. 캡사이신 주사 전에, 발 회수 잠복기(paw withdrawal latency)를 측정하였다 (기준선). C12-CSP-4-NH2, C16-CSP-4-NH2 또는 펩티드가 없는 비히클을 캡사이신 주사 2-3시간 전에 피하로 주사하였다. 도 7a 및 7b에서 볼 수 있는 바와 같이, 지질화된 C12-CSP-4-NH2 및 C16-CSP-4-NH2의 주사는 캡사이신-유도 열적 통각과민의 감소를 초래하였다.
실시예 4. CINP 모델에서의 지질화 및 PEG화 된 CSP -4의 평가.
3주 동안의 주당 2회의 백금염 옥살리플라틴 (2.4 mg/kg)의 정맥내 주사를 통하여, 래트에서 CINP를 유도하였다. 기계적 통각과민은 보통 CINP 모델에서 치료 처방계획이 개시되는 14일차까지 유도된다. 기계적 통각과민은 랜달-셀리토 시험을 사용하여 평가하였다. 랜달-셀리토 시험은 통증에 대한 민감성의 척도이다. 도 8 및 9에 나타난 바와 같이, 이와 같은 신경병성 통증 래트 모델에서, 지질화 및 PEG화는 각각 통각과민의 감소를 초래하였다. C12-CSP-4-NH2를 생성시키기 위한 도데칸산의 활성화된 에스테르를 사용한 CSP-4-NH2의 지질화 (도 8)는 29시간 동안 지속된 치료상의 이익을 제공하였다. PEG-SVA-CSP-4-NH2를 생성시키기 위한 PEG-SVA를 사용한 CSP-4-NH2의 PEG화 (도 9)는 이와 같은 약학적 치료 효과를 3일 너머까지 연장하였다.
대표적인 실시양태
실시양태 1. 서열식별번호: 10의 화학식을 포함하는 코노톡신 펩티드.
실시양태 2. 서열식별번호: 11의 화학식을 포함하는 실시양태 1의 코노톡신 펩티드.
실시양태 3. 서열식별번호: 12의 화학식을 포함하는 실시양태 2의 코노톡신 펩티드.
실시양태 4. 하기 중 어느 하나의 화학식을 포함하는 코노톡신 펩티드: 서열식별번호: 13-20.
실시양태 5. 하기 중 어느 하나의 화학식을 포함하는 코노톡신 펩티드: 서열식별번호: 174-185.
실시양태 6. 펩티드의 C-말단이 아미드 기 (-NH2)인 실시양태 1-5 중 어느 것의 코노톡신 펩티드.
실시양태 7. 펩티드가 지방산에 연결되어 있는 실시양태 1-6 중 어느 것의 코노톡신 펩티드.
실시양태 8. 지방산이 3 내지 60개 탄소 지방산인 실시양태 7의 코노톡신 펩티드.
실시양태 9. 코노톡신 펩티드 C-말단의 아미노산이 D-아미노산 입체이성질체로 대체되어 있는 실시양태 1-8 중 어느 것의 코노톡신 펩티드.
실시양태 10. N-말단 아미노산이 아세틸화된 아미노산인 실시양태 1-9 중 어느 것의 코노톡신 펩티드.
실시양태 11. 펩티드가 바이오티닐화되어 있는 실시양태 1-10 중 어느 것의 코노톡신 펩티드.
실시양태 12. 펩티드가 메틸화되어 있는 실시양태 1-11 중 어느 것의 코노톡신 펩티드.
실시양태 13. 펩티드가 하나 이상의 부위에서 인산화되어 있는 실시양태 1-12 중 어느 것의 코노톡신 펩티드.
실시양태 14. 펩티드가 글리코실화되어 있는 실시양태 1-13 중 어느 것의 코노톡신 펩티드.
실시양태 15. 펩티드가 형광 염료 또는 형광 단백질에 연결되어 있는 실시양태 1-14 중 어느 것의 코노톡신 펩티드.
실시양태 16. 2개의 시스테인 잔기가 각각 이후에 가교 형성을 위하여 커플링되는 자연 또는 비자연 아미노산으로 대체되어 있는, 실시양태 1-15 중 어느 것의 코노톡신 펩티드.
실시양태 17. 각 시스테인 잔기가 아스파르트산, 글루탐산 또는 리신에서 선택되는 자연 발생 아미노산의 (R)- 또는 (S)- 버전으로 대체되어 있는, 실시양태 16의 코노톡신 펩티드.
실시양태 18. 2개 시스테인 잔기 중 첫 번째가 측쇄에 카르복실산을 포함하는 비자연 아미노산으로 대체되어 있으며, 2개 시스테인 잔기 중 두 번째가 측쇄에 아민 기를 포함하는 비자연 아미노산으로 대체되어 있는, 실시양태 16의 코노톡신 펩티드.
실시양태 19. 각 시스테인 잔기가 (S)-프로파르길 글리신 또는 (S)-아지도노르발린으로 대체되어 있는 실시양태 16의 코노톡신 펩티드.
실시양태 20. 가교가 락탐 가교 또는 트리아졸 가교인 실시양태 16-19 중 어느 것의 코노톡신 펩티드.
실시양태 21. N-말단 대 C-말단으로 고리화된 펩티드를 생성하도록 링커가 도입되어 있는 실시양태 1-14 중 어느 것의 코노톡신 펩티드.
실시양태 22. 링커가 1 내지 100개 아미노산의 서열로 이루어지는 실시양태 21의 코노톡신 펩티드.
실시양태 23. 링커가 비-펩티드성인 실시양태 21의 코노톡신 펩티드.
실시양태 24. 펩티드가 폴리에틸렌 글리콜 중합체에 연결되어 있는 실시양태 1-14 중 어느 것의 코노톡신 펩티드.
실시양태 25. 펩티드가 단백질에의 융합체로서 발현되는 실시양태 1-14 중 어느 것의 코노톡신 펩티드.
실시양태 26. 단백질이 이뮤노글로불린 G (IgG)의 Fc 부분인 실시양태 25의 코노톡신 펩티드.
실시양태 27. 실시양태 1-26 중 어느 것의 코노톡신 펩티드를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 28. 실시양태 1-26 중 어느 것의 코노톡신 펩티드를 포함하는 제약상 허용되는 염.
실시양태 29. 치료적 유효량의 코노톡신 펩티드, 코노톡신 펩티드를 포함하는 조성물 또는 코노톡신 펩티드를 포함하는 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여함으로써 이상을 치료하는 것을 포함하며, 여기서 코노톡신 펩티드는 실시양태 1-26 중 어느 것의 코노톡신 펩티드인, 그를 필요로 하는 대상체에서의 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR) α9α10 아형과 연관되어 있는 적어도 1종의 병태의 치료 방법.
실시양태 30. 적어도 1종의 병태가 통증인 실시양태 29의 방법.
실시양태 31. 통증이 일반적인 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 통각성 통증, 염증성 통증, 말초 신경 손상에 의해 유도되는 통증, 염증성 장애에 의해 유도되는 통증, 대사 장애에 의해 유도되는 통증, 암에 의해 유도되는 통증, 화학요법에 의해 유도되는 통증, 외과적 처치에 의해 유도되는 통증 및/또는 화상에 의해 유도되는 통증인, 실시양태 30의 방법.
실시양태 32. 통증이 암-관련 만성 통증 및/또는 암-관련 신경병증인 실시양태 31의 방법.
실시양태 33. 적어도 1종의 병태가 염증성 병태인 실시양태 29의 방법.
실시양태 34. 염증성 병태가 염증, 만성 염증, 류마티스 질환, 패혈증, 섬유근통, 염증성 장 질환, 사르코이드증, 자궁내막증, 자궁 섬유증, 염증성 피부 질환, 폐의 염증성 병태, 신경계의 염증과 연관되어 있는 질환, 치주 질환 또는 심혈관 질환인, 실시양태 33의 방법.
실시양태 35. 염증성 병태가 면역 세포에 의해 매개되는 실시양태 33-34 중 어느 것의 방법.
실시양태 36. 염증성 병태가 장기 염증 및 손상 후 말초 신경병증인 실시양태 33-35 중 어느 것의 방법.
실시양태 37. 적어도 1종의 병태가 통증 및 염증인 실시양태 29의 방법.
실시양태 38. 적어도 1종의 병태가 염증 및 신경병증인 실시양태 29의 방법.
실시양태 39. Asp-Pro-Arg 영역 중 아스파르테이트 잔기와 프롤린 잔기 사이의 펩티드 결합이 아스파르테이트의 카르보닐과 프롤린의 질소 사이에 메틸렌 기가 도입되는 비-펩티드성 결합에 의해 대체되어 있는, 실시양태 1-14 중 어느 것의 코노톡신 펩티드.
실시양태 40. Asp-Pro-Arg 영역 중 아스파르테이트가 아미노 말론산으로 대체되어 있는 실시양태 1-14 중 어느 것의 코노톡신 펩티드.
본원에서 나타낸 세부사항들은 단지 본 발명의 바람직한 실시양태들의 예로써의 예시적 논의 목적을 위한 것이며, 본 발명의 다양한 실시양태들의 원리 및 개념 측면에 대한 가장 유용하며 용이하게 이해되는 설명인 것으로 여겨지는 것을 제공하기 위하여 제시되는 것이다. 이와 관련하여, 본 발명의 기본적인 이해에 필요한 것에 비해 더 상세하게 본 발명의 구조적 세부사항을 나타내려는 시도는 이루어지지 않는 바, 어떻게 본 발명의 몇 가지 형태가 실제로 사용될 수 있는지는 도면 및/또는 실시예와 함께 주어지는 상세한 설명에 의해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 드러나게 된다.
달리 표시되지 않는 한, 본 개시내용의 실시는 관련 기술분야의 기술에 속하는 화학, 분자 생물학, 미생물학, 재조합 DNA, 유전학, 면역학, 세포 생물학, 세포 배양 및 유전자이전 생물학의 통상적인 기술들을 사용한다. 예를 들면, 문헌 [Maniatis et al., Molecular Cloning (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1982)]; [Sambrook et al., Molecular Cloning, 2nd Ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989)]; [Sambrook and Russell, Molecular Cloning, 3rd Ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 2001)]; [Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons, updated through 2005)]; [Glover, DNA Cloning (IRL Press, Oxford, 1985)]; [Anand, Techniques for the Analysis of Complex Genomes, (Academic Press, New York, 1992)]; [Guthrie and Fink, Guide to Yeast Genetics and Molecular Biology (Academic Press, New York, 1991)]; [Harlow and Lane, Antibodies, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1998)]; [Jakoby and Pastan, 1979]; [Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984)]; [Transcription and Translation (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984)]; [Culture Of Animal Cells (R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987)]; [Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986)]; [B. Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning (1984)]; [the treatise, Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.)]; [Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller and M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory)]; [Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology (Mayer and Walker, eds., Academic Press, London, 1987)]; [Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds., 1986)]; [Riott, Essential Immunology, 6th Edition, (Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1988)]; [Hogan et al., Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986)]; [Westerfield, M., The zebrafish book. A guide for the laboratory use of zebrafish (Danio rerio), 4th Ed., (Univ. of Oregon Press, Eugene, Oregon, 2000)]을 참조하라.
관련 기술분야 통상의 기술자라면 알고 있을 바와 같이, 본원에서 개시되는 각 실시양태는 그의 구체적으로 언급된 요소, 단계, 성분 또는 구성요소를 포함하거나, 본질적으로 그것으로 이루어지거나, 또는 그것으로 이루어질 수 있다. 따라서, "포함되다" 또는 "포함한"이라는 용어는 "포함하다, ~로 이루어지다, 또는 본질적으로 ~로 이루어지다"를 언급하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 사용될 때, 접속 용어 "포함하다(comprise)" 또는 "포함하다(comprises)"는 열거되지 않은 요소, 단계, 성분 또는 구성요소들, 심지어는 주요 양에 있어서도 포함하나, 그에 제한되지는 않으며, 그의 포함을 허용하는 것을 의미한다. 접속 구 "~로 구성되는"은 열거되지 않은 임의의 요소, 단계, 성분 또는 구성요소를 배제한다. 접속 구 "본질적으로 ~로 구성되는"은 열거되는 요소, 단계, 성분 또는 구성요소, 그리고 실시양태에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들로 실시양태의 영역을 제한한다.
달리 표시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용되는 모든 수는 모든 경우에 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 표시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에서 제시되는 숫자 파라미터들은 본 발명에 의해 수득하고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 개략치이다. 적어도, 그리고 청구범위 영역의 등가물에 대한 교시의 적용을 제한하지 않으려는 시도로써, 각 숫자 파라미터는 적어도 기록되어 있는 유효 숫자의 수에 비추어 그리고 일반적인 반올림 기술을 적용하는 것에 의해 해석되어야 한다. 추가적인 명료성이 요구되는 경우, "약"이라는 용어는 언급되는 숫자 값 또는 범위와 연계되어 사용될 때 관련 기술분야 통상의 기술자에 의해 그것이 합리적으로 귀속되는 의미, 즉 언급된 값의 ±20 %; 언급된 값의 ±19 %; 언급된 값의 ±18 %; 언급된 값의 ±17 %; 언급된 값의 ±16 %; 언급된 값의 ±15 %; 언급된 값의 ±14 %; 언급된 값의 ±13 %; 언급된 값의 ±12 %; 언급된 값의 ±11 %; 언급된 값의 ±10 %; 언급된 값의 ±9 %; 언급된 값의 ±8 %; 언급된 값의 ±7 %; 언급된 값의 ±6 %; 언급된 값의 ±5 %; 언급된 값의 ±4 %; 언급된 값의 ±3 %; 언급된 값의 ±2 %; 또는 언급된 값의 ±1 % 범위 이내까지의 언급된 값 또는 범위의 다소 초과 또는 다소 미만을 나타내는 의미를 가진다.
본 발명의 넓은 영역을 제시하는 숫자 범위 및 파라미터들은 개략치라 할지라도, 구체적인 예에서 제시되는 숫자 값은 가능한 한 정밀하게 보고되어 있다. 그러나, 모든 숫자 값들은 본질적으로 그의 각 시험 측정시 발견되는 표준 편차에 필연적으로 기인하는 소정의 오차들을 포함하고 있다.
본 발명을 기술하는 문맥 (특히 하기하는 청구범위의 문맥)에서 사용되는 "a", "an", "the"라는 용어 및 유사 언급들은 본원에서 달리 표시되거나 문맥상 분명하게 부정되지 않는 한, 단수 및 복수 모두를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서의 값 범위에 대한 언급은 단순히 범위 내에 속하는 각 별도 값을 개별적으로 언급하는 것의 단축 방법으로 사용하고자 하는 것이다. 본원에서 달리 표시되지 않는 한, 각 개별 값은 본원에서 그것이 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 개재된다. 본원에서 기술되는 모든 방법들은 본원에서 달리 표시되거나 문맥상 분명하게 부정되지 않는 한, 어떠한 적합한 순서로도 수행될 수 있다. 본원에서 제공되는 소정의 모든 예 또는 예시적 언어 (예컨대 "예컨대")의 사용은 단순히 본 발명을 더 잘 조명하고자 하는 것이며, 달리 청구되는 본 발명의 영역에 제한을 두는 것은 아니다. 명세서의 언어들이 본 발명의 실시에 필수적인 소정의 비-청구 요소를 표시하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
본원에서 개시되는 본 발명의 대안적인 요소 또는 실시양태들의 분류가 제한으로 해석되어서는 아니 된다. 각 군 구성요소는 개별적으로, 또는 다른 군 구성요소 또는 본원에서 발견되는 다른 요소와의 임의 조합으로 지칭 및 청구될 수 있다. 하나 이상의 군 구성요소가 편의성 및/또는 특허성을 이유로 군에 포함되거나 그로부터 탈락될 수 있을 것으로 예상된다. 소정의 그와 같은 포함 또는 탈락이 발생하는 경우, 명세서는 변형된 바와 같은 군을 포함함으로써 첨부된 청구범위에서 사용되는 모든 마르쿠시(Markush) 군의 기재된 설명을 충족하는 것으로 간주된다.
본 발명의 소정 실시양태는 본원에서 본 발명을 수행함에 있어서의 발명자에게 알려져 있는 최고의 양식을 포함하여 기술된다. 물론, 전기한 상세한 설명을 해독한다면, 이렇게 기술되는 실시양태의 변이들이 관련 기술분야 통상의 기술자에게 드러나게 될 것이다. 본 발명자는 해당될 경우 통상의 기술자가 그와 같은 변이들을 사용할 것으로 예상하며, 본 발명이 본원에서 구체적으로 기술된 것과 달리 실시되기를 바란다. 이에 따라, 본 발명은 적용가능한 법률에 의해 허용되는 바와 같이 본원에 첨부된 청구범위에서 언급되는 주제의 모든 변형 및 등가물들을 포괄한다. 또한, 본원에서 달리 표시되거나 문맥상 분명하게 부정되지 않는 한, 그의 모든 가능한 변이에 있어서의 상기한 요소들의 어떠한 조합도 본 발명에 의해 포괄된다.
또한, 본 명세서 전체에 걸쳐 공개, 특허 및/또는 특허 출원 (집합적으로 "참고문헌")에 대하여 수많은 참조가 이루어졌다. 언급된 참고문헌 각각은 그의 구체적으로 언급된 교시에 있어서 개별적으로 본원에 참조로써 개재된다.
예에서 분명하고도 명료하게 수정되지 않는 한, 또는 의미의 적용이 소정 설명을 무의미하거나 본질적으로 무의미하게 하는 경우, 본 개시내용에서 사용되는 정의 및 설명들은 소정의 미래의 설명에서는 조절될 것을 의미 및 의도한다. 용어의 설명이 그것을 무의미하거나 본질적으로 무의미하게 하게 되는 경우, 정의는 문헌 [Webster's Dictionary, 3rd Edition] 또는 관련 기술분야 통상의 기술자에게 알려져 있는 사전, 예컨대 문헌 [Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology (Ed. Anthony Smith, Oxford University Press, Oxford, 2004)]에서 인용되어야 한다.
마지막으로, 본원에서 개시되는 본 발명의 실시양태들은 본 발명 원리의 예시라는 것이 이해되어야 한다. 사용될 수 있는 다른 변형은 본 발명의 영역에 속한다. 이에 따라, 비제한적으로 예를 들자면, 본 발명의 대안적인 구성들은 본원의 교시에 부합하여 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명이 정밀하게 나타내고 기술된 것으로 제한되는 것은 아니다.
SEQUENCE LISTING <110> Kineta Three, LLC <120> MODIFICATIONS AND USES OF CONOTOXIN PEPTIDES <130> KIN3-0002PCT/Family 1 <150> 62/123,123 <151> 2014-11-07 <160> 319 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 13 <212> PRT <213> Conus regius <400> 1 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 2 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 3-iodo-Tyrosine <400> 2 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 3 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 3-iodo-Tyrosine <400> 3 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg 1 5 10 <210> 4 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 3-iodo-Tyrosine <400> 4 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa 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<220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 3-iodo-Tyrosine <220> <221> VARIANT <222> (13)..(13) <223> Arg or Tyr <400> 12 Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Xaa 1 5 10 <210> 13 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(1) <223> Cyclization <400> 13 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg Gly Ala Ala 1 5 10 15 Gly Ala Gly <210> 14 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> des-Xaa, Tyr, or mono-iodo-Tyr <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(1) <223> Cyclization <400> 14 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Gly Ala Ala 1 5 10 15 Gly Ala Gly <210> 15 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> des-Xaa, Tyr, or mono-iodo-Tyr <220> 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<213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <400> 21 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 22 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 3-iodo-Tyrosine <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <400> 22 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 23 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 3-iodo-Tyrosine <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <400> 23 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg 1 5 10 <210> 24 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 3-iodo-Tyrosine <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <400> 24 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg Arg 1 5 10 15 <210> 25 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> Cys, any natural amino acid, or any unnatural amino acid <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> Cys, any natural amino acid, or any unnatural amino acid <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> Cys, any natural amino acid, or any unnatural amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 3-iodo-Tyrosine <220> <221> VARIANT <222> (12)..(12) <223> Cys, any natural amino acid, or any unnatural amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <400> 25 Gly Xaa Xaa Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Xaa Tyr 1 5 10 <210> 26 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Selenocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Selenocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 3-iodo-Tyrosine <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <400> 26 Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Arg 1 5 10 <210> 27 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 3-iodo-Tyrosine <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <400> 27 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Phe 1 5 10 <210> 28 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 3-iodo-Tyrosine <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <400> 28 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr 1 5 10 <210> 29 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 3-iodo-Tyrosine <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <400> 29 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Trp 1 5 10 <210> 30 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 30 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys His 1 5 10 <210> 31 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 31 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Lys 1 5 10 <210> 32 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> O-phospho-Tyr, O-sulfo-Tyr, or O-fluoro-Tyr <400> 32 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 33 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> mono-fluoro-Glycine <400> 33 Xaa Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 34 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> di-fluoro-Glycine <400> 34 Xaa Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 35 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES 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Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D-Asp <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> D-Arg <400> 40 Gly Cys Cys Ser Xaa Xaa Xaa Cys Arg Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 41 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 41 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr His Cys Arg 1 5 10 <210> 42 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 42 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Lys Cys Arg 1 5 10 <210> 43 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 43 Pro Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 44 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 3-iodo-Tyrosine <400> 44 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys His 1 5 10 <210> 45 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> 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citrulline, or omega-nitro-Arg <220> <221> VARIANT <222> (11)..(11) <223> des-Xaa, Tyr, or mono-iodo-Tyr <220> <221> VARIANT <222> (12)..(12) <223> des-Xaa, Arg, or Gln <220> <221> VARIANT <222> (13)..(13) <223> des-Xaa, Cys, or selenocysteine <220> <221> VARIANT <222> (14)..(14) <223> des-Xaa, Arg, Tyr, Phe, Trp, Tyr-Tyr, Tyr-Arg, Arg-Arg-Arg, Arg-Arg, Arg-Tyr, Arg-Arg-Tyr, or Tyr-Arg-Arg <400> 182 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 183 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> des-Xaa or Gly <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> des-Xaa, Cys, or selenocysteine <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> des-Xaa, Cys, or selenocysteine <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> 2-[2-[2-[ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetic acid <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> des-Xaa, Cys, or selenocysteine <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Arg, citrulline, or omega-nitro-Arg <220> <221> VARIANT <222> (11)..(11) <223> des-Xaa, Tyr, or mono-iodo-Tyr <220> <221> VARIANT <222> (12)..(12) <223> des-Xaa, Arg, or Gln <220> <221> VARIANT <222> (13)..(13) <223> des-Xaa, Cys, or selenocysteine <220> <221> VARIANT <222> (14)..(14) <223> des-Xaa, Arg, Tyr, Phe, Trp, Tyr-Tyr, Tyr-Arg, Arg-Arg-Arg, Arg-Arg, Arg-Tyr, Arg-Arg-Tyr, or Tyr-Arg-Arg <400> 183 Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Pro Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 184 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> des-Xaa or Gly <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> des-Xaa, Cys, or selenocysteine <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> des-Xaa, Cys, or selenocysteine <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> 2-[2-[2-[ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetic acid <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> des-Xaa, Cys, or selenocysteine <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Arg, citrulline, or omega-nitro-Arg <220> <221> VARIANT <222> (11)..(11) <223> des-Xaa, Tyr, or mono-iodo-Tyr <220> <221> VARIANT <222> (12)..(12) <223> des-Xaa, Arg, or Gln <220> <221> VARIANT <222> (13)..(13) <223> des-Xaa, Cys, or selenocysteine <220> <221> VARIANT <222> (14)..(14) <223> des-Xaa, Arg, Tyr, Phe, Trp, Tyr-Tyr, Tyr-Arg, Arg-Arg-Arg, Arg-Arg, Arg-Tyr, Arg-Arg-Tyr, or Tyr-Arg-Arg <400> 184 Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Pro Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 185 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> des-Xaa or Gly <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> des-Xaa, Cys, or selenocysteine <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> des-Xaa, Cys, or selenocysteine <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> 2-[2-[2-[ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetic acid <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> des-Xaa, Cys, or selenocysteine <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Arg, citrulline, or omega-nitro-Arg <220> <221> VARIANT <222> (11)..(11) <223> des-Xaa, Tyr, or mono-iodo-Tyr <220> <221> VARIANT <222> (12)..(12) <223> des-Xaa, Arg, or Gln <220> <221> VARIANT <222> (13)..(13) <223> des-Xaa, Cys, or selenocysteine <220> <221> VARIANT <222> (14)..(14) <223> des-Xaa, Arg, Tyr, Phe, Trp, Tyr-Tyr, Tyr-Arg, Arg-Arg-Arg, Arg-Arg, Arg-Tyr, Arg-Arg-Tyr, or Tyr-Arg-Arg <400> 185 Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 186 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <400> 186 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 187 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <400> 187 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 188 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> des-Xaa, Tyr, or mono-iodo-Tyr <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <400> 188 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg 1 5 10 <210> 189 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> des-Xaa, Tyr, or mono-iodo-Tyr <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <400> 189 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg Arg 1 5 10 15 <210> 190 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> des-Xaa, Tyr, or mono-iodo-Tyr <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <400> 190 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Tyr 1 5 10 <210> 191 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> des-Xaa, Arg, or Gln <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> des-Xaa, Arg, or Gln <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> des-Xaa, Tyr, or mono-iodo-Tyr <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <400> 191 Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Arg 1 5 10 <210> 192 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <400> 192 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Phe 1 5 10 <210> 193 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <400> 193 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr 1 5 10 <210> 194 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <400> 194 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Trp 1 5 10 <210> 195 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <400> 195 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 196 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <400> 196 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 197 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> des-Xaa, Tyr, or mono-iodo-Tyr <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <400> 197 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg 1 5 10 <210> 198 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> des-Xaa, Tyr, or mono-iodo-Tyr <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <400> 198 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg Arg 1 5 10 15 <210> 199 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> des-Xaa, Tyr, or mono-iodo-Tyr <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <400> 199 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys 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VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <400> 202 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr 1 5 10 <210> 203 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <400> 203 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Trp 1 5 10 <210> 204 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> D-isomer <400> 204 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 205 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> D-isomer <400> 205 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 206 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> des-Xaa, Tyr, or mono-iodo-Tyr <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> D-isomer <400> 206 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg 1 5 10 <210> 207 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> des-Xaa, Tyr, or mono-iodo-Tyr <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> D-isomer <400> 207 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg Arg 1 5 10 15 <210> 208 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> des-Xaa, Tyr, or mono-iodo-Tyr <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> D-isomer <400> 208 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Tyr 1 5 10 <210> 209 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> des-Xaa, Arg, or Gln <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> des-Xaa, Arg, or Gln <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> des-Xaa, Tyr, or mono-iodo-Tyr <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> D-isomer <400> 209 Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Arg 1 5 10 <210> 210 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> D-isomer <400> 210 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Phe 1 5 10 <210> 211 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> D-isomer <400> 211 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr 1 5 10 <210> 212 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> D-isomer <400> 212 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Trp 1 5 10 <210> 213 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> D-isomer <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <400> 213 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 214 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> D-isomer <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <400> 214 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 215 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> des-Xaa, Tyr, or mono-iodo-Tyr <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> D-isomer <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <400> 215 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg 1 5 10 <210> 216 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> des-Xaa, Tyr, or mono-iodo-Tyr <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> D-isomer <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> AMIDATION <400> 216 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg Arg Arg 1 5 10 15 <210> 217 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> des-Xaa, Tyr, or mono-iodo-Tyr <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> D-isomer <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <400> 217 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Gln Cys Arg 1 5 10 <210> 218 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> des-Xaa, Arg, or Gln <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> des-Xaa, Arg, or Gln <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> des-Xaa, Tyr, or mono-iodo-Tyr <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> D-isomer <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <400> 218 Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Arg 1 5 10 <210> 219 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> D-isomer <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <400> 219 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Phe 1 5 10 <210> 220 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Acylation <220> <221> VARIANT <222> (10)..(10) <223> des-Xaa, Ser, or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> D-isomer <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <400> 220 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr 1 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Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Gln Cys Tyr Arg 1 5 10 <210> 233 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 233 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Asn Tyr Asp His Pro Glu Ile Cys 1 5 10 15 <210> 234 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> AMIDATION <400> 234 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Asn Tyr Asp His Pro Glu Ile Cys 1 5 10 15 <210> 235 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 235 Gly Cys Cys Ser His Pro Ala Cys Ser Val Asn His Pro Glu Leu Cys 1 5 10 15 <210> 236 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> AMIDATION <400> 236 Gly Cys Cys Ser His Pro Ala Cys Ser Val Asn His Pro Glu Leu Cys 1 5 10 15 <210> 237 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 237 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 238 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> hydroxy-Pro <400> 238 Gly Cys Cys Ser Asp Xaa Gln Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 239 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> hydroxy-Pro <400> 239 Gly Cys Cys Thr Asp Xaa Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 240 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> mono-halo Tyr <400> 240 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 241 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> mono-halo Tyr <400> 241 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 242 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> mono-halo Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> hydroxy-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> mono-halo Tyr <400> 242 Xaa Gly Cys Cys Ser Asp Xaa Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 243 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> mono-halo Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> hydroxy-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> mono-halo Tyr <400> 243 Xaa Gly Cys Cys Thr Asp Xaa Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 244 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> VARIANT <222> (9)..(9) <223> homo-Arg or ornithine <400> 244 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Xaa Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 245 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> 7-carboxy-Glu <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 3-iodo-Tyrosine <400> 245 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 246 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Selenocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Selenocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> 7-carboxy-Glu <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 3-iodo-Tyrosine <400> 246 Gly Xaa Cys Thr Asp Pro Arg Xaa Xaa Xaa Gln Cys Lys 1 5 10 <210> 247 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Selenocysteine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Selenocysteine <400> 247 Gly Xaa Cys Ser Asp Pro Arg Xaa Arg Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 248 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 3-iodo-Tyrosine <400> 248 Gly Cys Cys Thr Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 249 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> 7-carboxy-Glu <400> 249 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Xaa Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 250 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 250 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Gln Cys Arg 1 5 10 <210> 251 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 251 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Phe Trp Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 252 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> homocysteine <400> 252 Gly Xaa Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 253 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 253 Gly Cys Cys Ala Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 254 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 254 Gly Cys Cys Tyr Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 255 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> homocysteine <400> 255 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Xaa Arg Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 256 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 256 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Gly Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 257 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 257 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Ala Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 258 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 258 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Val Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 259 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 259 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 260 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 260 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Ile Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 261 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 261 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Met Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 262 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 262 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Phe Tyr Arg Cys Arg 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RgIA analog <400> 276 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr His Cys Arg 1 5 10 <210> 277 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> omega-nitro-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 3-iodo-Tyrosine <400> 277 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Xaa Xaa Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 278 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 278 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys 1 5 10 <210> 279 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 279 Gly Cys Cys Ser Glu Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 280 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 280 Gly Cys Cys Ser Asp Val Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 281 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 281 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Ala Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 282 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 282 Gly Cys Cys Ser His Pro Ala Cys Arg Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 283 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> D-Arg <400> 283 Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Xaa Tyr Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 284 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 284 Ala Cys Cys Ser Asp Arg Arg Cys Arg Trp Arg Cys 1 5 10 <210> 285 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 285 Phe Asp Gly Arg Asn Ala Pro Ala Asp Asp Lys Ala Ser Asp Leu Ile 1 5 10 15 Ala Gln Ile Val Arg Arg Ala Cys Cys Ser Asp Arg Arg Cys Arg Trp 20 25 30 Arg Cys Gly 35 <210> 286 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> mono-halo Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> hydroxy-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> mono-halo Tyr <400> 286 Xaa Gly Cys Cys Ser Xaa Arg Cys Arg Xaa Arg Cys Arg 1 5 10 <210> 287 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 287 Ser Asn Lys Arg Lys Asn Ala Ala Met Leu Asp Met Ile Ala Gln His 1 5 10 15 Ala Ile Arg Gly Cys Cys Ser Asp Pro Arg Cys Arg Tyr Arg Cys Arg 20 25 30 <210> 288 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 288 Asp Glu Cys Cys Ser Asn Pro Ala Cys Arg Val Asn Asn Pro His Val 1 5 10 15 <210> 289 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 289 Ser Asp Gly Arg Asn Val Ala Ala Lys Ala Phe His Arg Ile Gly Arg 1 5 10 15 Thr Ile Arg Asp Glu Cys Cys Ser Asn Pro Ala Cys Arg Val Asn Asn 20 25 30 Pro His Val Cys Arg Arg Arg 35 <210> 290 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 290 Asp Glu Cys Cys Ser Asn Pro Ala Cys Arg Leu Asn Asn Pro His Ala 1 5 10 15 Cys Arg Arg Arg 20 <210> 291 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> gamma-carboxy-Glu (Gla) <400> 291 Asp Xaa Cys 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<220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> gamma-carboxy-Glu (Gla) <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> gamma-carboxy-Glu (Gla) <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> hydroxy-Pro <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> hydroxy-Pro <400> 305 Xaa Asp Xaa Cys Cys Ser Asn Xaa Ala Cys Arg Leu Asn Asn Xaa His 1 5 10 15 Val Cys Arg Arg Arg 20 <210> 306 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 306 Gly Cys Cys Ser His Pro Ala Cys Asn Val Asp His Pro Glu Ile Cys 1 5 10 15 <210> 307 <211> 64 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 307 Met Phe Thr Val Phe Leu Leu Val Val Leu Ala Thr Thr Val Val Ser 1 5 10 15 Phe Thr Ser Asp Arg Ala Phe Arg Gly Arg Asn Ser Ala Ala Asn Asp 20 25 30 Lys Arg Ser Asp Leu Ala Ala Leu Ser Val Arg Arg Gly Cys Cys Ser 35 40 45 His Pro Ala Cys Ser Val Asn His Pro Glu Leu Cys Gly Arg Arg Arg 50 55 60 <210> 308 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 308 Glu Cys Cys Thr Asn Pro Val Cys His Ala Glu His Gln His Glu Leu 1 5 10 15 Cys Ala Arg Arg Arg 20 <210> 309 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> 7-carboxy-Glu <400> 309 Glu Cys Cys Thr Asn Pro Val Cys His Ala Xaa His Gln Glu Leu Cys 1 5 10 15 Ala Arg Arg Arg 20 <210> 310 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> 7-carboxy-Glu <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> 7-carboxy-Glu <400> 310 Glu Cys Cys Thr Asn Pro Val Cys His Ala Xaa His Gln Xaa Leu Cys 1 5 10 15 Ala Arg Arg Arg 20 <210> 311 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> 3-iodo-Tyrosine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> 7-carboxy-Glu <400> 311 Glu Cys Cys Thr Asn Pro Val Cys His Ala Xaa His Gln Xaa Leu Cys 1 5 10 15 Ala Arg Arg Arg 20 <210> 312 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 7-carboxy-Glu <400> 312 Xaa Cys Cys Thr Asn Pro Val Cys His Ala Glu His Gln His Glu Leu 1 5 10 15 Cys Ala Arg Arg Arg 20 <210> 313 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 7-carboxy-Glu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> 7-carboxy-Glu <400> 313 Xaa Cys Cys Thr Asn Pro Val Cys His Ala Xaa His Gln Glu Leu Cys 1 5 10 15 Ala Arg Arg Arg 20 <210> 314 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 7-carboxy-Glu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> 7-carboxy-Glu <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> 7-carboxy-Glu <400> 314 Xaa Cys Cys Thr Asn Pro Val Cys His Ala Xaa His Gln Xaa Leu Cys 1 5 10 15 Ala Arg Arg Arg 20 <210> 315 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 7-carboxy-Glu <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> 3-iodo-Tyrosine <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> 7-carboxy-Glu <400> 315 Xaa Cys Cys Thr Asn Pro Val Cys His Ala Xaa His Gln Xaa Leu Cys 1 5 10 15 Ala Arg Arg Arg 20 <210> 316 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <400> 316 Gly Cys Cys Ser His Pro Val Cys Ser Ala Met Ser Pro Ile Cys 1 5 10 15 <210> 317 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> VARIANT <222> (13)..(13) <223> des-Xaa, Arg, or citrulline <400> 317 Gly Cys Cys Ser His Pro Val Cys Ser Ala Met Ser Xaa Ile Cys 1 5 10 15 <210> 318 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> hydroxy-Pro <220> <221> VARIANT <222> (13)..(13) <223> des-Xaa, Arg, or citrulline <400> 318 Gly Cys Cys Ser His Xaa Val Cys Ser Ala Met Ser Xaa Ile Cys 1 5 10 15 <210> 319 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> RgIA analog <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> hydroxy-Pro <400> 319 Gly Cys Cys Ser His Xaa Val Cys Ser Ala Met Ser Pro Ile Cys 1 5 10 15

Claims (38)

  1. 서열식별번호: 10의 화학식을 포함하는 코노톡신 펩티드.
  2. 제1항에 있어서, 서열식별번호: 11의 화학식을 포함하는 코노톡신 펩티드.
  3. 제2항에 있어서, 서열식별번호: 12의 화학식을 포함하는 코노톡신 펩티드.
  4. 하기 중 어느 하나의 화학식을 포함하는 코노톡신 펩티드: 서열식별번호: 13-20.
  5. 하기 중 어느 하나의 화학식을 포함하는 코노톡신 펩티드: 서열식별번호: 174-185.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드의 C-말단이 아미드 기 (-NH2)인 코노톡신 펩티드.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드가 지방산에 연결되어 있는 것인 코노톡신 펩티드.
  8. 제7항에 있어서, 지방산이 3 내지 60개 탄소 지방산인 코노톡신 펩티드.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 코노톡신 펩티드 C-말단의 아미노산이 D-아미노산 입체이성질체로 대체되어 있는 것인 코노톡신 펩티드.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, N-말단 아미노산이 아세틸화된 아미노산인 코노톡신 펩티드.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드가 바이오티닐화되어 있는 것인 코노톡신 펩티드.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드가 메틸화되어 있는 것인 코노톡신 펩티드.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드가 하나 이상의 부위에서 인산화되어 있는 것인 코노톡신 펩티드.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드가 글리코실화되어 있는 것인 코노톡신 펩티드.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드가 형광 염료 또는 형광 단백질에 연결되어 있는 것인 코노톡신 펩티드.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 시스테인 잔기가 각각 이후에 가교 형성을 위하여 커플링되는 자연 또는 비자연 아미노산으로 대체되어 있는 것인 코노톡신 펩티드.
  17. 제16항에 있어서, 각 시스테인 잔기가 아스파르트산, 글루탐산 또는 리신에서 선택되는 자연 발생 아미노산의 (R)- 또는 (S)- 버전으로 대체되어 있는 것인 코노톡신 펩티드.
  18. 제16항에 있어서, 2개 시스테인 잔기 중 첫 번째가 측쇄에 카르복실산을 포함하는 비자연 아미노산으로 대체되어 있으며, 2개 시스테인 잔기 중 두 번째가 측쇄에 아민 기를 포함하는 비자연 아미노산으로 대체되어 있는 것인 코노톡신 펩티드.
  19. 제16항에 있어서, 각 시스테인 잔기가 (S)-프로파르길 글리신 또는 (S)-아지도노르발린으로 대체되어 있는 것인 코노톡신 펩티드.
  20. 제16항에 있어서, 가교가 락탐 가교 또는 트리아졸 가교인 코노톡신 펩티드.
  21. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, N-말단 대 C-말단으로 고리화된 펩티드를 생성하도록 링커가 도입되어 있는 것인 코노톡신 펩티드.
  22. 제21항에 있어서, 링커가 1 내지 100개 아미노산의 서열로 이루어진 것인 코노톡신 펩티드.
  23. 제21항에 있어서, 링커가 비-펩티드성인 코노톡신 펩티드.
  24. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 중합체에 연결된 코노톡신 펩티드.
  25. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질에의 융합체로서 발현되는 코노톡신 펩티드.
  26. 제25항에 있어서, 단백질이 이뮤노글로불린 G (IgG)의 Fc 부분인 코노톡신 펩티드.
  27. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 코노톡신 펩티드를 포함하는 제약 조성물.
  28. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 코노톡신 펩티드를 포함하는 제약상 허용되는 염.
  29. 치료적 유효량의 코노톡신 펩티드, 코노톡신 펩티드를 포함하는 조성물 또는 코노톡신 펩티드를 포함하는 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여함으로써 병태를 치료하는 것을 포함하며, 여기서 코노톡신 펩티드는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 코노톡신 펩티드인, 치료를 필요로 하는 대상체에서의 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR) α9α10 아형과 연관되어 있는 적어도 1종의 병태의 치료 방법.
  30. 제29항에 있어서, 적어도 1종의 병태가 통증인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 통증이 일반적인 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 통각성 통증, 염증성 통증, 말초 신경 손상에 의해 유도되는 통증, 염증성 장애에 의해 유도되는 통증, 대사 장애에 의해 유도되는 통증, 암에 의해 유도되는 통증, 화학요법에 의해 유도되는 통증, 외과적 처치에 의해 유도되는 통증 및/또는 화상에 의해 유도되는 통증인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 통증이 암-관련 만성 통증 및/또는 암-관련 신경병증인 방법.
  33. 제29항에 있어서, 적어도 1종의 병태가 염증성 병태인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 염증성 병태가 염증, 만성 염증, 류마티스 질환, 패혈증, 섬유근통, 염증성 장 질환, 사르코이드증, 자궁내막증, 자궁 섬유증, 염증성 피부 질환, 폐의 염증성 병태, 신경계의 염증과 연관되어 있는 질환, 치주 질환 또는 심혈관 질환인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 염증성 병태가 면역 세포에 의해 매개되는 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 염증성 병태가 장기 염증 및 손상 후 말초 신경병증인 방법.
  37. 제29항에 있어서, 적어도 1종의 병태가 통증 및 염증인 방법.
  38. 제29항에 있어서, 적어도 1종의 병태가 염증 및 신경병증인 방법.
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