CN107235978A - 一种abt‑199中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种ABT‑199中间体的制备方法,该中间体的结构对应于式Ⅺ,
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一种ABT-199中间体的制备方法。
背景技术
ABT-199(Venetoclax),化学名2-[(1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-基)氧基]-4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基]哌嗪-1-基]-氮-[3-硝基-4-[[(四氢吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺]苯甲酸甲酯,是一种实验性B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂,由艾伯维公司和罗氏公司联合开发。BCL-2是一种可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)凋亡的蛋白。ABT-199旨在选择性抑制BCL-2因子的功能,恢复细胞的通讯系统,让癌细胞自我毁灭,以达到治疗肿瘤的效果。
FDA认为这种药物在治疗带有17p基因缺失突变的慢性粒细胞白血病患者方面有着显著疗效。目前约有3-10%的一线慢性粒细胞白血病患者都带有这种基因突变,而在出现抗药性的慢性白血病患者中,这一比例更是高达50%之多。
现有技术中,已有多篇专利文献公开了关于ABT-199关键中间体Ⅺ的合成方法,例如WO2011/150016A1,WO2012/71336 A1,WO2014/165044A1,CN106565706 A,US2010/305122A1等公开了多个合成方案。
专利WO2012/71336 A1公开了以5-溴-7-氮杂吲哚为原料,经氨基保护,低温下成硼酸水解得羟基取代物,再与2,4-二氟苯甲酸甲酯偶联制得的合成路线。具体反应如方案1所示:
方案1
但是该路线起始原料昂贵;且需要用到双三甲基硅基胺基锂、丁基锂,放大操作不安全;另外偶联反应有两个反应位点,有选择性问题。
专利WO2014/165044A1公开了以5-溴-7-氮杂吲哚为原料,经甲醇钠取代溴,再经去甲氧基化反应得到羟基物,经缩合制得的合成路线,具体如方案2所示:
方案2
但是该路线同样起始原料昂贵;甲醇钠的用量过大,后处理产生很多废水;另外三溴化硼易于挥发,毒性大,不便于工业化放大操作。
发明内容
针对上述现有技术中的不足,本发明要解决的技术问题是提供一种起始原料便宜,反应无选择性问题、收率较高的ABT-199中间体的制备方法。
该关键中间体结构式如下:
为了实现上述目的提供一种ABT-199中间体的制备方法,本发明采用了如下的技术方案:
一种ABT-199中间体的制备方法,该中间体的结构对应于式Ⅺ,
该方法包括使用式Ⅰ的化合物4-氟水杨酸甲酯作为原料,
经缩合、消除、加成、环合、去保护、水解再酯化共7步反应,
最终得到式Ⅺ的ABT-199中间体。
优选的,该方法包括如下步骤:
S1、使用式Ⅰ的化合物4-氟水杨酸甲酯:
与式Ⅱ的试剂
进行缩合反应得式Ⅲ的化合物
其中,R1是甲基;R2,R3分别选自H、C1-C4的烷基中的任一种;R4选自卤素F、Cl、Br、I中的任一种;
S2、式Ⅲ的化合物在催化剂作用下,进行消除反应得式Ⅳ的化合物:
其中R1,R2是H、C1-C4的烷基中的任一种;
S3、将式Ⅳ的化合物与式Ⅴ的试剂
进行加成反应得式Ⅵ的化合物
其中R1是H、C1-C4的烷基中的任一种;
S4、将式Ⅵ的化合物与式Ⅶ的化合物
经环合反应得式Ⅷ的化合物
其中R1是H、C1-C4的烷基中的任一种;
S5、将式Ⅷ的化合物进行去保护反应得式Ⅸ的化合物
其中R1是H、C1-C4的烷基中的任一种;
S6、将式Ⅸ的化合物水解脱羧后得式Ⅹ的化合物
S7、将式Ⅹ的化合物进行酯化反应后得式Ⅺ的化合物
进一步的,所述的R1为甲基,R2、R3为乙基,R4为卤素Br。
进一步的,步骤S1的缩合反应中,反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙腈中的任一种,反应温度为100至130℃,式Ⅱ试剂的用量为式Ⅰ化合物的1-3摩尔当量。本技术方案中,待反应结束后,通过常规方法如萃取、洗涤的简单处理后可直接投下一步。
进一步的,步骤S2的消除反应中,催化剂为氧化铈,氧化铈的用量为式Ⅲ化合物的1-5摩尔当量,反应温度为120至240℃。本技术方案中,反应结束后,通过常规方法如萃取、洗涤等简单处理后可直接投下一步。
进一步的,步骤S3中在加入三氟化硼乙醚的条件下进行加成,式Ⅳ与式Ⅴ化合物的摩尔投料比为1:1至1:1.5,三氟化硼乙醚的用量为式Ⅳ化合物的1至3摩尔当量,反应温度在0至30℃。本技术方案中,反应结束后,通过常规方法如萃取、洗涤等简单处理后可直接投下一步。
进一步的,步骤S4中,在加入对甲苯磺酸的条件下进行环合,式Ⅵ与式Ⅶ化合物的摩尔投料比为1:0.9至1:2,对甲苯磺酸的用量为式Ⅵ化合物的0.1-1摩尔当量,反应温度在80至110℃。本技术方案中,反应结束后可通过常规方法如打浆或重结晶等方法纯化得到式Ⅷ的化合物。
进一步的,步骤S5的去保护反应,在加入三氯化铝的条件下进行,式Ⅷ化合物与三氯化铝的摩尔投料比为1:3至1:5,反应温度在100至130℃。本技术方案中,反应结束后可通过常规方法如打浆或重结晶等方法纯化得到式Ⅸ的化合物。
进一步的,步骤S6的水解脱羧过程,在加入硫酸的条件下进行,硫酸与式Ⅸ化合物的体积质量比(ml/g)为10:1至20:1,硫酸的浓度为30-98wt%,反应温度在80至100℃。本技术方案中,反应结束后,通过常规方法如萃取、洗涤、浓缩得到式Ⅹ的化合物。
进一步的,步骤S7的酯化反应,采用浓硫酸催化剂,式Ⅹ化合物与浓硫酸的摩尔投料比为1:0.1至1:1。本技术方案中,反应结束后,通过常规方法如萃取、洗涤、浓缩、烘干得到式Ⅺ的化合物。
与现有技术相比,本发明具有以下明显的优点:
1.本发明中合成方法原料便宜易得,成本低廉。
2.本发明反应条件温和,无选择性问题,收率较高,适合工业化放大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明,但这些实施例仅是范例性的,并不对本发明的范围构成任何限制。本技术领域的普通技术人员应该理解的是,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
本发明实施例中:
NMR:所有的核磁谱图均由Bruker AV400MHz核磁共振仪检测,TMS为内标。
MS:所有的质谱图均由LCMS 2020(Shimadzu)检测。
实施例1
步骤1:2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(Ⅲ)的制备
室温下,向250ml三口瓶中,加入N,N-二甲基乙酰胺DMAC 150ml开启搅拌。向反应瓶中加入4-氟水杨酸甲酯(17g,0.1mol)、无水碳酸钾(27.54g,0.2mol)、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(21.76g,0.11mol),开启冷凝水和加热,内温130-140℃,保温反应。反应开始为无色澄清,逐渐变为深色。
反应2小时后,TLC中控,反应结束。停止加热,降温到室温(20-30℃)。在搅拌条件下,将反应液慢慢倒入300ml水中,搅拌30分钟。用EA(200ml*3次)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠水溶液洗一遍,无水硫酸钠干燥,抽滤,浓缩溶剂得式Ⅲ的化合物。
产量:28g,收率:97.9%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.770(m,1H),6.616(m,2H),4.806(t,J=5.2Hz,1H),3.960(d,J=5.2Hz,2H),3.790(s,3H),3.725(m,2H),3.613(m,2H),1.171(m,6H).
步骤2:2-(2-乙氧基乙烯氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯(Ⅳ)的制备
室温下,向100ml三口瓶中,加入式Ⅲ的化合物(20g,70mmol),氧化铈(12g,70mmol)开启搅拌,在氮气保护条件下升温到200℃,保持温度反应4小时。
TLC中控原料反应结束,停止加热,降温到室温(20-30℃),加入50ml EA稀释,搅拌均匀后抽滤,固体用EA(10ml*2)淋洗、浓缩溶剂得式Ⅳ的化合物粗品。
产量:15g,收率:89.5%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.802(m,1H),7.093(dd,J=11.2Hz,1H),6.941(m,1H),6.848(dd,J=10.4Hz,1H),6.610(m,1H),3.817(m,5H),1.243(m,3H).
步骤3:2-(1,1,3,3-四乙氧基丙基-2-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(Ⅵ)的制备
室温下,向500ml三口瓶中加入式Ⅳ的化合物(12g,50mmol),加入100ml乙醚后,开启搅拌,加入原甲酸三乙酯(7.41g,50mmol)。冰浴降温内温0℃左右,滴加三氟化硼乙醚50mmol,保温30分钟,自然升温至室温(20-30℃),反应12-16小时。
TLC中控反应,原料反应完全,停止反应。搅拌条件下,向反应液中加入100ml水,搅拌15分钟,分液,水相用乙醚(50ml*3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠水溶液洗一遍,无水硫酸钠干燥,抽滤,浓缩溶剂得粗品。
产量:16.5g,收率:85%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(m,1H),7.12-7.16(dd,J=12Hz,1H),6.82(m,1H),4.625(d,J=4.8Hz,2H),4.420(t,J=4.8Hz,1H),3.753(s,3H),3.673(m,2H),3.580(m,2H),1.111(t,J=7.2Hz,3H),1.02(t,J=7.2Hz,3H).
步骤4:2-(1-叔丁基-3-氰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(Ⅷ)的制备
室温下,向100ml三口瓶中,加入式Ⅵ的化合物(4g,10mmol)、式Ⅶ的化合物(1.68g,10mmol)、甲苯20ml,搅拌,加入对甲苯磺酸(0.44g,2.6mmol)。升温至回流。
保持温度反应3小时,TLC中控,原料反应结束。停止加热。直接浓缩溶剂,得粘稠状粗品,加入正庚烷10ml,有固体析出,继续搅拌2小时抽滤,固体用正庚烷5ml淋洗,烘干得到式Ⅷ的化合物。
产量:2.9g,收率:76.6%。
MS(M+1):368。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.558(s,1H),8.317(d,J=2.8Hz,1H),7.985(m,1H),7.712(d,J=2.4Hz,1H),7.176(m,1H),7.01(dd,J=10Hz,1H),3.767(s,3H),1.775(s,9H).
步骤5:2-(3-氰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(Ⅸ)的制备
室温下,向50ml三口瓶中,加入式Ⅷ的化合物(2g,5.4mmol),三氯化铝(2.2g,16mmol),20ml氯苯,搅拌,氮气置换反应瓶中气体。升温至130℃,保持温度反应2小时。
取样HPLC中控,原料反应结束,停止加热,自然降至室温(20-30℃)。加入2M盐酸50ml,搅拌,有固体析出,抽滤,固体用10ml水淋洗,烘干得式Ⅸ的化合物。
产量:1.35g,收率:80.0%。
MS(M+1):312。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.938(s,1H),8.481(d,J=3.2Hz,1H),8.251(d,J=2.4Hz,1H),7.952(m,1H),7.711(d,J=2.4Hz,1H),7.143(m,1H),6.910(dd,J=10Hz,1H).
步骤6:2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸(Ⅹ)的制备
室温下,向50ml三口瓶中,加入式Ⅸ的化合物(1g,3.2mmol),60wt%硫酸(10ml),硫酸与式Ⅸ化合物的体积质量比为10:1,搅拌,升温至80℃,保持温度反应1.5-2小时。取样LC-MS中控,原料反应结束,加水将硫酸稀释到30wt%,升温到回流(100℃)反应,24-30小时后中间体小于1%。
停止加热,自然降至室温(20-30℃)。用氢氧化钠水溶液调PH=2-3,用EA萃取,浓缩溶剂得固体,烘干得式Ⅹ的化合物。
产量:0.8g,收率:91.5%。
MS(M+1):273。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.818(s,1H),11.760(s,1H),8.063(d,J=2.4Hz,1H),7.913(m,1H),7.661(d,J=2.8Hz,1H),7.542(t,J=2.8Hz,1H),7.039(m,1H),6.681(dd,J=10.4Hz,1H),6.441(m,1H).
步骤7:2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(Ⅺ)的制备
向式Ⅹ的化合物(0.5g,1.8mmol)、甲醇(20ml)中,滴加浓硫酸(0.19g,1.8mmol),温度升高至回流,保持回流反应24-36小时。
中控原料反应结束,停止加热。浓缩溶剂,残留用2N氢氧化钠水溶液中和,水相用EA萃取三次,合并有机相,用饱和氯化钠水溶液洗一次,无水硫酸钠干燥,浓缩溶剂得到式Ⅺ的化合物0.5g。
产量:0.5g,收率:96.1%。
MS(M+1):286。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.779(s,1H),8.071(d,J=2.4Hz,1H),7.924(m,1H),7.690(d,J=2.4Hz,1H),7.550(t,J=3.2Hz,1H),7.065(m,1H),6.677(dd,J=10.8Hz,1H),6.441(m,1H),3.759(s,3H)。
实施例2:
步骤1:2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(Ⅲ)的制备
室温下,向3000ml三口瓶中,加入N,N-二甲基乙酰胺DMAC 1500ml开启搅拌。向反应瓶中加入4-氟水杨酸甲酯(170g,1mol)、无水碳酸钾(275.4g,2mol)、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(217.6g,1.1mol),开启冷凝水和加热,内温130-140℃,保温反应。反应开始为无色澄清,逐渐变为深色。
反应2小时后,TLC中控,反应结束。停止加热,降温到室温(20-30℃)。在搅拌条件下,将反应液慢慢倒入3000ml水中,搅拌30分钟。用EA(2000ml*3次)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠水溶液洗一遍,无水硫酸钠干燥,抽滤,浓缩溶剂得式Ⅲ的化合物。
产量:281g,收率:98.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.770(m,1H),6.616(m,2H),4.806(t,J=5.2Hz,1H),3.960(d,J=5.2Hz,2H),3.790(s,3H),3.725(m,2H),3.613(m,2H),1.171(m,6H).
步骤2:2-(2-乙氧基乙烯氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯(Ⅳ)的制备
室温下,向1000ml三口瓶中,加入式Ⅲ的化合物(200g,0.7mol),氧化铈(120g,0.7mol)开启搅拌,在氮气保护条件下升温到200℃,保持温度反应4小时。
TLC中控原料反应结束,停止加热,降温到室温(20-30℃),加入500ml EA稀释,搅拌均匀后抽滤,固体用EA(100ml*2)淋洗、浓缩溶剂得式Ⅳ的化合物粗品。
产量:153g,收率:91.1%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.802(m,1H),7.093(dd,J=11.2Hz,1H),6.941(m,1H),6.848(dd,J=10.4Hz,1H),6.610(m,1H),3.817(m,5H),1.243(m,3H).
步骤3:2-(1,1,3,3-四乙氧基丙基-2-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(Ⅵ)的制备
室温下,向2500ml三口瓶中加入式Ⅳ的化合物(120g,0.5mol),加入1000ml乙醚后,开启搅拌,加入原甲酸三乙酯(74.1g,0.5mol)。冰浴降温内温0℃左右,滴加三氟化硼乙醚0.5mol,保温30分钟,自然升温至室温(20-30℃),反应12-16小时。
TLC中控反应,原料反应完全,停止反应。搅拌条件下,向反应液中加入1000ml水,搅拌15分钟,分液,水相用乙醚(500ml*3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠水溶液洗一遍,无水硫酸钠干燥,抽滤,浓缩溶剂得粗品。
产量:166g,收率:85.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(m,1H),7.12-7.16(dd,J=12Hz,1H),6.82(m,1H),4.625(d,J=4.8Hz,2H),4.420(t,J=4.8Hz,1H),3.753(s,3H),3.673(m,2H),3.580(m,2H),1.111(t,J=7.2Hz,3H),1.02(t,J=7.2Hz,3H).
步骤4:2-(1-叔丁基-3-氰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(Ⅷ)的制备
室温下,向1000ml三口瓶中,加入式Ⅵ的化合物(120g,0.3mol)、式Ⅶ的化合物(50.4g,0.3mol)、甲苯600ml,搅拌,加入对甲苯磺酸(13.2g,77mmol)。升温至回流。
保持温度反应3小时,TLC中控,原料反应结束。停止加热。直接浓缩溶剂,得粘稠状粗品,加入正庚烷300ml,有固体析出,继续搅拌2小时抽滤,固体用正庚烷150ml淋洗,烘干得到式Ⅷ的化合物。
产量:90.2g,收率:79.5%。
MS(M+1):368。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.558(s,1H),8.317(d,J=2.8Hz,1H),7.985(m,1H),7.712(d,J=2.4Hz,1H),7.176(m,1H),7.01(dd,J=10Hz,1H),3.767(s,3H),1.775(s,9H).
步骤5:2-(3-氰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(Ⅸ)的制备
室温下,向1000ml三口瓶中,加入式Ⅷ的化合物(80g,0.22mol),三氯化铝(88g,0.64mmol),500ml氯苯,搅拌,氮气置换反应瓶中气体。升温至130℃,保持温度反应2小时。
取样HPLC中控,原料反应结束,停止加热,自然降至室温(20-30℃)。加入2M盐酸2000ml,搅拌,有固体析出,抽滤,固体用200ml水淋洗,烘干得式Ⅸ的化合物。
产量:54.3g,收率:80.0%。
MS(M+1):312。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.938(s,1H),8.481(d,J=3.2Hz,1H),8.251(d,J=2.4Hz,1H),7.952(m,1H),7.711(d,J=2.4Hz,1H),7.143(m,1H),6.910(dd,J=10Hz,1H).
实施例6:2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸(Ⅹ)的制备
室温下,向50ml三口瓶中,加入式Ⅸ的化合物(40g,0.13mmol),60wt%硫酸(400ml),硫酸与式Ⅸ化合物的体积质量比为10:1,搅拌,升温至80℃,保持温度反应1.5-2小时。取样LC-MS中控,原料反应结束,加水将硫酸稀释到30wt%,升温到回流(100℃)反应,24-30小时后中间体小于1%。
停止加热,自然降至室温(20-30℃)。用氢氧化钠水溶液调PH=2-3,用EA萃取,浓缩溶剂得固体,烘干得式Ⅹ的化合物。
产量:32.3g,收率:92.3%。
MS(M+1):273。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.818(s,1H),11.760(s,1H),8.063(d,J=2.4Hz,1H),7.913(m,1H),7.661(d,J=2.8Hz,1H),7.542(t,J=2.8Hz,1H),7.039(m,1H),6.681(dd,J=10.4Hz,1H),6.441(m,1H).
步骤7:2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(Ⅺ)的制备
向式Ⅹ的化合物(20g,72mmol)、甲醇(800ml)中,滴加浓硫酸(7.6g,72mmol),温度升高至回流,保持回流反应24-36小时。
中控原料反应结束,停止加热。浓缩溶剂,残留用2N氢氧化钠水溶液中和,水相用EA萃取三次,合并有机相,用饱和氯化钠水溶液洗一次,无水硫酸钠干燥,浓缩溶剂得到式Ⅺ的化合物20.3g。
产量:20.3g,收率:96.5%。
MS(M+1):286。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.779(s,1H),8.071(d,J=2.4Hz,1H),7.924(m,1H),7.690(d,J=2.4Hz,1H),7.550(t,J=3.2Hz,1H),7.065(m,1H),6.677(dd,J=10.8Hz,1H),6.441(m,1H),3.759(s,3H)。
上述仅为本发明的部分优选实施例,本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说,在本发明技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改,所作的任何变化和更改,均在本发明保护范围之内。
Claims (10)
1.一种ABT-199中间体的制备方法,该中间体的结构对应于式Ⅺ,
其特征在于,该方法包括使用式Ⅰ的化合物4-氟水杨酸甲酯作为原料,
经缩合、消除、加成、环合、去保护、水解再酯化共7步反应,最终得到式Ⅺ的ABT-199中间体。
2.根据权利要求1所述的一种ABT-199中间体的制备方法,其特征在于,该方法包括如下步骤:
S1、使用式Ⅰ的化合物4-氟水杨酸甲酯:
与式Ⅱ的试剂
进行缩合反应得式Ⅲ的化合物
S2、式Ⅲ的化合物在催化剂作用下,进行消除反应得式Ⅳ的化合物:
S3、将式Ⅳ的化合物与式Ⅴ的试剂
进行加成反应得式Ⅵ的化合物
S4、将式Ⅵ的化合物与式Ⅶ的化合物
经环合反应得式Ⅷ的化合物
S5、将式Ⅷ的化合物去保护得式Ⅸ的化合物
S6、将式Ⅸ的化合物水解脱羧后得式Ⅹ的化合物
S7、将式Ⅹ的化合物进行酯化反应后得式Ⅺ的化合物
其中,R1是甲基;R2,R3分别选自H、C1-C4的烷基中的任一种;R4选自卤素F、Cl、Br、I中的任一种。
3.根据权利要求2所述的一种ABT-199中间体的制备方法,其特征在于:所述的R1为甲基,R2、R3为乙基,R4为卤素Br。
4.根据权利要求2所述的一种ABT-199中间体的制备方法,其特征在于:步骤S1的缩合反应中,反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙腈中的任一种,反应温度为100至130℃,式Ⅱ试剂的用量为式Ⅰ化合物的1-3摩尔当量。
5.根据权利要求2所述的一种ABT-199中间体的制备方法,其特征在于:步骤S2的消除反应中,催化剂为氧化铈,氧化铈的用量为式Ⅲ化合物的1-5摩尔当量,反应温度为120至240℃。
6.根据权利要求2所述的一种ABT-199中间体的制备方法,其特征在于:步骤S3的加成反应,在加入三氟化硼乙醚的条件下进行,式Ⅳ与式Ⅴ化合物的摩尔投料比为1:1至1:1.5,三氟化硼乙醚的用量为式Ⅳ化合物的1至3摩尔当量,反应温度在0至30℃。
7.根据权利要求2所述的一种ABT-199中间体的制备方法,其特征在于:步骤S4的环合反应,在加入对甲苯磺酸的条件下进行,式Ⅵ与式Ⅶ化合物的摩尔投料比为1:0.9至1:2,对甲苯磺酸的用量为式Ⅵ化合物的0.1-1摩尔当量,反应温度在80至110℃。
8.根据权利要求2所述的一种ABT-199中间体的制备方法,其特征在于:步骤S5的去保护反应,在加入三氯化铝的条件下进行,式Ⅷ化合物与三氯化铝的摩尔投料比为1:3至1:5,反应温度在100至130℃。
9.根据权利要求2所述的一种ABT-199中间体的制备方法,其特征在于:步骤S6的水解脱羧过程,在加入硫酸的条件下进行,所述硫酸与式Ⅸ化合物的体积质量比为10:1至20:1,硫酸的浓度为30-98wt%,反应温度在80至100℃。
10.根据权利要求2所述的一种ABT-199中间体的制备方法,其特征在于:步骤S7的酯化反应,采用浓硫酸催化剂,式Ⅹ化合物与浓硫酸的摩尔投料比为1:0.1至1:1。
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