CN107235978B - 一种abt-199中间体的制备方法 - Google Patents

一种abt-199中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种ABT‑199中间体的制备方法，该中间体的结构对应于式Ⅺ，

Description

一种ABT-199中间体的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种ABT-199中间体的制备方法。
背景技术
ABT-199(Venetoclax)，化学名2-[(1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-基)氧基]-4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基]哌嗪-1-基]-氮-[3-硝基-4-[[(四氢吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺]苯甲酸甲酯，是一种实验性B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂，由艾伯维公司和罗氏公司联合开发。BCL-2是一种可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)凋亡的蛋白。ABT-199旨在选择性抑制BCL-2因子的功能，恢复细胞的通讯系统，让癌细胞自我毁灭，以达到治疗肿瘤的效果。
FDA认为这种药物在治疗带有17p基因缺失突变的慢性粒细胞白血病患者方面有着显著疗效。目前约有3-10％的一线慢性粒细胞白血病患者都带有这种基因突变，而在出现抗药性的慢性白血病患者中，这一比例更是高达50％之多。
现有技术中，已有多篇专利文献公开了关于ABT-199关键中间体Ⅺ的合成方法，例如WO2011/150016A1，WO2012/71336 A1，WO2014/165044A1，CN106565706 A，US2010/305122A1等公开了多个合成方案。
专利WO2012/71336 A1公开了以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，经氨基保护，低温下成硼酸水解得羟基取代物，再与2,4-二氟苯甲酸甲酯偶联制得的合成路线。具体反应如方案1所示：
方案1
但是该路线起始原料昂贵；且需要用到双三甲基硅基胺基锂、丁基锂，放大操作不安全；另外偶联反应有两个反应位点，有选择性问题。
专利WO2014/165044A1公开了以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，经甲醇钠取代溴，再经去甲氧基化反应得到羟基物，经缩合制得的合成路线，具体如方案2所示：
方案2
但是该路线同样起始原料昂贵；甲醇钠的用量过大，后处理产生很多废水；另外三溴化硼易于挥发，毒性大，不便于工业化放大操作。
发明内容
针对上述现有技术中的不足，本发明要解决的技术问题是提供一种起始原料便宜，反应无选择性问题、收率较高的ABT-199中间体的制备方法。
该关键中间体结构式如下：
为了实现上述目的提供一种ABT-199中间体的制备方法，本发明采用了如下的技术方案：
一种ABT-199中间体的制备方法，该中间体的结构对应于式Ⅺ，
该方法包括使用式Ⅰ的化合物4-氟水杨酸甲酯作为原料，
经缩合、消除、加成、环合、去保护、水解再酯化共7步反应，
最终得到式Ⅺ的ABT-199中间体。
优选的，该方法包括如下步骤：
S1、使用式Ⅰ的化合物4-氟水杨酸甲酯：
与式Ⅱ的试剂
进行缩合反应得式Ⅲ的化合物
其中，R1是甲基；R2，R3分别选自H、C1-C4的烷基中的任一种；R4选自卤素F、Cl、Br、I中的任一种；
S2、式Ⅲ的化合物在催化剂作用下，进行消除反应得式Ⅳ的化合物：
其中R1，R2是H、C1-C4的烷基中的任一种；
S3、将式Ⅳ的化合物与式Ⅴ的试剂
进行加成反应得式Ⅵ的化合物
其中R1是H、C1-C4的烷基中的任一种；
S4、将式Ⅵ的化合物与式Ⅶ的化合物
经环合反应得式Ⅷ的化合物
其中R1是H、C1-C4的烷基中的任一种；
S5、将式Ⅷ的化合物进行去保护反应得式Ⅸ的化合物
其中R1是H、C1-C4的烷基中的任一种；
S6、将式Ⅸ的化合物水解脱羧后得式Ⅹ的化合物
S7、将式Ⅹ的化合物进行酯化反应后得式Ⅺ的化合物
进一步的，所述的R1为甲基，R2、R3为乙基，R4为卤素Br。
进一步的，步骤S1的缩合反应中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙腈中的任一种，反应温度为100至130℃，式Ⅱ试剂的用量为式Ⅰ化合物的1-3摩尔当量。本技术方案中，待反应结束后，通过常规方法如萃取、洗涤的简单处理后可直接投下一步。
进一步的，步骤S2的消除反应中，催化剂为氧化铈，氧化铈的用量为式Ⅲ化合物的1-5摩尔当量，反应温度为120至240℃。本技术方案中，反应结束后，通过常规方法如萃取、洗涤等简单处理后可直接投下一步。
进一步的，步骤S3中在加入三氟化硼乙醚的条件下进行加成，式Ⅳ与式Ⅴ化合物的摩尔投料比为1:1至1:1.5，三氟化硼乙醚的用量为式Ⅳ化合物的1至3摩尔当量，反应温度在0至30℃。本技术方案中，反应结束后，通过常规方法如萃取、洗涤等简单处理后可直接投下一步。
进一步的，步骤S4中，在加入对甲苯磺酸的条件下进行环合，式Ⅵ与式Ⅶ化合物的摩尔投料比为1:0.9至1:2，对甲苯磺酸的用量为式Ⅵ化合物的0.1-1摩尔当量，反应温度在80至110℃。本技术方案中，反应结束后可通过常规方法如打浆或重结晶等方法纯化得到式Ⅷ的化合物。
进一步的，步骤S5的去保护反应，在加入三氯化铝的条件下进行，式Ⅷ化合物与三氯化铝的摩尔投料比为1:3至1:5，反应温度在100至130℃。本技术方案中，反应结束后可通过常规方法如打浆或重结晶等方法纯化得到式Ⅸ的化合物。
进一步的，步骤S6的水解脱羧过程，在加入硫酸的条件下进行，硫酸与式Ⅸ化合物的体积质量比(ml/g)为10：1至20：1，硫酸的浓度为30-98wt％，反应温度在80至100℃。本技术方案中，反应结束后，通过常规方法如萃取、洗涤、浓缩得到式Ⅹ的化合物。
进一步的，步骤S7的酯化反应，采用浓硫酸催化剂，式Ⅹ化合物与浓硫酸的摩尔投料比为1:0.1至1:1。本技术方案中，反应结束后，通过常规方法如萃取、洗涤、浓缩、烘干得到式Ⅺ的化合物。
与现有技术相比，本发明具有以下明显的优点：
1.本发明中合成方法原料便宜易得，成本低廉。
2.本发明反应条件温和，无选择性问题，收率较高，适合工业化放大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本技术领域的普通技术人员应该理解的是，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
本发明实施例中：
NMR：所有的核磁谱图均由Bruker AV400MHz核磁共振仪检测，TMS为内标。
MS：所有的质谱图均由LCMS 2020(Shimadzu)检测。
实施例1
步骤1：2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(Ⅲ)的制备
室温下，向250ml三口瓶中，加入N,N-二甲基乙酰胺DMAC 150ml开启搅拌。向反应瓶中加入4-氟水杨酸甲酯(17g，0.1mol)、无水碳酸钾(27.54g，0.2mol)、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(21.76g，0.11mol)，开启冷凝水和加热，内温130-140℃，保温反应。反应开始为无色澄清，逐渐变为深色。
反应2小时后，TLC中控，反应结束。停止加热，降温到室温(20-30℃)。在搅拌条件下，将反应液慢慢倒入300ml水中，搅拌30分钟。用EA(200ml*3次)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩溶剂得式Ⅲ的化合物。
产量：28g，收率：97.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.770(m,1H),6.616(m,2H),4.806(t,J＝5.2Hz,1H),3.960(d,J＝5.2Hz,2H),3.790(s,3H),3.725(m,2H),3.613(m,2H),1.171(m,6H).
步骤2：2-(2-乙氧基乙烯氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯(Ⅳ)的制备
室温下，向100ml三口瓶中，加入式Ⅲ的化合物(20g，70mmol)，氧化铈(12g，70mmol)开启搅拌，在氮气保护条件下升温到200℃，保持温度反应4小时。
TLC中控原料反应结束，停止加热，降温到室温(20-30℃)，加入50ml EA稀释，搅拌均匀后抽滤，固体用EA(10ml*2)淋洗、浓缩溶剂得式Ⅳ的化合物粗品。
产量：15g，收率：89.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.802(m,1H),7.093(dd,J＝11.2Hz,1H),6.941(m,1H),6.848(dd,J＝10.4Hz,1H),6.610(m,1H),3.817(m,5H),1.243(m,3H).
步骤3：2-(1,1,3,3-四乙氧基丙基-2-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(Ⅵ)的制备
室温下，向500ml三口瓶中加入式Ⅳ的化合物(12g，50mmol)，加入100ml乙醚后，开启搅拌，加入原甲酸三乙酯(7.41g，50mmol)。冰浴降温内温0℃左右，滴加三氟化硼乙醚50mmol，保温30分钟，自然升温至室温(20-30℃)，反应12-16小时。
TLC中控反应，原料反应完全，停止反应。搅拌条件下，向反应液中加入100ml水，搅拌15分钟，分液，水相用乙醚(50ml*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩溶剂得粗品。
产量：16.5g，收率：85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(m,1H),7.12-7.16(dd,J＝12Hz,1H),6.82(m,1H),4.625(d,J＝4.8Hz,2H),4.420(t,J＝4.8Hz,1H),3.753(s,3H),3.673(m,2H),3.580(m,2H),1.111(t,J＝7.2Hz,3H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤4：2-(1-叔丁基-3-氰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(Ⅷ)的制备
室温下，向100ml三口瓶中，加入式Ⅵ的化合物(4g，10mmol)、式Ⅶ的化合物(1.68g，10mmol)、甲苯20ml，搅拌，加入对甲苯磺酸(0.44g，2.6mmol)。升温至回流。
保持温度反应3小时，TLC中控，原料反应结束。停止加热。直接浓缩溶剂，得粘稠状粗品，加入正庚烷10ml，有固体析出，继续搅拌2小时抽滤，固体用正庚烷5ml淋洗，烘干得到式Ⅷ的化合物。
产量：2.9g，收率：76.6％。
MS(M+1)：368。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.558(s,1H),8.317(d,J＝2.8Hz,1H),7.985(m,1H),7.712(d,J＝2.4Hz,1H),7.176(m,1H),7.01(dd,J＝10Hz,1H),3.767(s,3H),1.775(s,9H).
步骤5：2-(3-氰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(Ⅸ)的制备
室温下，向50ml三口瓶中，加入式Ⅷ的化合物(2g，5.4mmol)，三氯化铝(2.2g，16mmol)，20ml氯苯，搅拌，氮气置换反应瓶中气体。升温至130℃，保持温度反应2小时。
取样HPLC中控，原料反应结束，停止加热，自然降至室温(20-30℃)。加入2M盐酸50ml，搅拌，有固体析出，抽滤，固体用10ml水淋洗，烘干得式Ⅸ的化合物。
产量：1.35g，收率：80.0％。
MS(M+1)：312。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.938(s,1H),8.481(d,J＝3.2Hz,1H),8.251(d,J＝2.4Hz,1H),7.952(m,1H),7.711(d,J＝2.4Hz,1H),7.143(m,1H),6.910(dd,J＝10Hz,1H).
步骤6：2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸(Ⅹ)的制备
室温下，向50ml三口瓶中，加入式Ⅸ的化合物(1g，3.2mmol)，60wt％硫酸(10ml)，硫酸与式Ⅸ化合物的体积质量比为10：1，搅拌，升温至80℃，保持温度反应1.5-2小时。取样LC-MS中控，原料反应结束，加水将硫酸稀释到30wt％，升温到回流(100℃)反应，24-30小时后中间体小于1％。
停止加热，自然降至室温(20-30℃)。用氢氧化钠水溶液调PH＝2-3，用EA萃取，浓缩溶剂得固体，烘干得式Ⅹ的化合物。
产量：0.8g，收率：91.5％。
MS(M+1)：273。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.818(s,1H),11.760(s,1H),8.063(d,J＝2.4Hz,1H),7.913(m,1H),7.661(d,J＝2.8Hz,1H),7.542(t,J＝2.8Hz,1H),7.039(m,1H),6.681(dd,J＝10.4Hz,1H),6.441(m,1H).
步骤7：2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(Ⅺ)的制备
向式Ⅹ的化合物(0.5g,1.8mmol)、甲醇(20ml)中，滴加浓硫酸(0.19g,1.8mmol)，温度升高至回流，保持回流反应24-36小时。
中控原料反应结束，停止加热。浓缩溶剂，残留用2N氢氧化钠水溶液中和，水相用EA萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂得到式Ⅺ的化合物0.5g。
产量：0.5g，收率：96.1％。
MS(M+1)：286。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.779(s,1H),8.071(d,J＝2.4Hz,1H),7.924(m,1H),7.690(d,J＝2.4Hz,1H),7.550(t,J＝3.2Hz,1H),7.065(m,1H),6.677(dd,J＝10.8Hz,1H),6.441(m,1H),3.759(s,3H)。
实施例2：
步骤1：2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(Ⅲ)的制备
室温下，向3000ml三口瓶中，加入N,N-二甲基乙酰胺DMAC 1500ml开启搅拌。向反应瓶中加入4-氟水杨酸甲酯(170g，1mol)、无水碳酸钾(275.4g，2mol)、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(217.6g，1.1mol)，开启冷凝水和加热，内温130-140℃，保温反应。反应开始为无色澄清，逐渐变为深色。
反应2小时后，TLC中控，反应结束。停止加热，降温到室温(20-30℃)。在搅拌条件下，将反应液慢慢倒入3000ml水中，搅拌30分钟。用EA(2000ml*3次)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩溶剂得式Ⅲ的化合物。
产量：281g，收率：98.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.770(m,1H),6.616(m,2H),4.806(t,J＝5.2Hz,1H),3.960(d,J＝5.2Hz,2H),3.790(s,3H),3.725(m,2H),3.613(m,2H),1.171(m,6H).
步骤2：2-(2-乙氧基乙烯氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯(Ⅳ)的制备
室温下，向1000ml三口瓶中，加入式Ⅲ的化合物(200g，0.7mol)，氧化铈(120g，0.7mol)开启搅拌，在氮气保护条件下升温到200℃，保持温度反应4小时。
TLC中控原料反应结束，停止加热，降温到室温(20-30℃)，加入500ml EA稀释，搅拌均匀后抽滤，固体用EA(100ml*2)淋洗、浓缩溶剂得式Ⅳ的化合物粗品。
产量：153g，收率：91.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.802(m,1H),7.093(dd,J＝11.2Hz,1H),6.941(m,1H),6.848(dd,J＝10.4Hz,1H),6.610(m,1H),3.817(m,5H),1.243(m,3H).
步骤3：2-(1,1,3,3-四乙氧基丙基-2-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(Ⅵ)的制备
室温下，向2500ml三口瓶中加入式Ⅳ的化合物(120g，0.5mol)，加入1000ml乙醚后，开启搅拌，加入原甲酸三乙酯(74.1g，0.5mol)。冰浴降温内温0℃左右，滴加三氟化硼乙醚0.5mol，保温30分钟，自然升温至室温(20-30℃)，反应12-16小时。
TLC中控反应，原料反应完全，停止反应。搅拌条件下，向反应液中加入1000ml水，搅拌15分钟，分液，水相用乙醚(500ml*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩溶剂得粗品。
产量：166g，收率：85.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(m,1H),7.12-7.16(dd,J＝12Hz,1H),6.82(m,1H),4.625(d,J＝4.8Hz,2H),4.420(t,J＝4.8Hz,1H),3.753(s,3H),3.673(m,2H),3.580(m,2H),1.111(t,J＝7.2Hz,3H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤4：2-(1-叔丁基-3-氰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(Ⅷ)的制备
室温下，向1000ml三口瓶中，加入式Ⅵ的化合物(120g，0.3mol)、式Ⅶ的化合物(50.4g，0.3mol)、甲苯600ml，搅拌，加入对甲苯磺酸(13.2g，77mmol)。升温至回流。
保持温度反应3小时，TLC中控，原料反应结束。停止加热。直接浓缩溶剂，得粘稠状粗品，加入正庚烷300ml，有固体析出，继续搅拌2小时抽滤，固体用正庚烷150ml淋洗，烘干得到式Ⅷ的化合物。
产量：90.2g，收率：79.5％。
MS(M+1)：368。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.558(s,1H),8.317(d,J＝2.8Hz,1H),7.985(m,1H),7.712(d,J＝2.4Hz,1H),7.176(m,1H),7.01(dd,J＝10Hz,1H),3.767(s,3H),1.775(s,9H).
步骤5：2-(3-氰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(Ⅸ)的制备
室温下，向1000ml三口瓶中，加入式Ⅷ的化合物(80g，0.22mol)，三氯化铝(88g，0.64mmol)，500ml氯苯，搅拌，氮气置换反应瓶中气体。升温至130℃，保持温度反应2小时。
取样HPLC中控，原料反应结束，停止加热，自然降至室温(20-30℃)。加入2M盐酸2000ml，搅拌，有固体析出，抽滤，固体用200ml水淋洗，烘干得式Ⅸ的化合物。
产量：54.3g，收率：80.0％。
MS(M+1)：312。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.938(s,1H),8.481(d,J＝3.2Hz,1H),8.251(d,J＝2.4Hz,1H),7.952(m,1H),7.711(d,J＝2.4Hz,1H),7.143(m,1H),6.910(dd,J＝10Hz,1H).
实施例6：2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸(Ⅹ)的制备
室温下，向50ml三口瓶中，加入式Ⅸ的化合物(40g，0.13mmol)，60wt％硫酸(400ml)，硫酸与式Ⅸ化合物的体积质量比为10：1，搅拌，升温至80℃，保持温度反应1.5-2小时。取样LC-MS中控，原料反应结束，加水将硫酸稀释到30wt％，升温到回流(100℃)反应，24-30小时后中间体小于1％。
停止加热，自然降至室温(20-30℃)。用氢氧化钠水溶液调PH＝2-3，用EA萃取，浓缩溶剂得固体，烘干得式Ⅹ的化合物。
产量：32.3g，收率：92.3％。
MS(M+1)：273。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.818(s,1H),11.760(s,1H),8.063(d,J＝2.4Hz,1H),7.913(m,1H),7.661(d,J＝2.8Hz,1H),7.542(t,J＝2.8Hz,1H),7.039(m,1H),6.681(dd,J＝10.4Hz,1H),6.441(m,1H).
步骤7：2-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(Ⅺ)的制备
向式Ⅹ的化合物(20g,72mmol)、甲醇(800ml)中，滴加浓硫酸(7.6g,72mmol)，温度升高至回流，保持回流反应24-36小时。
中控原料反应结束，停止加热。浓缩溶剂，残留用2N氢氧化钠水溶液中和，水相用EA萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂得到式Ⅺ的化合物20.3g。
产量：20.3g，收率：96.5％。
MS(M+1)：286。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.779(s,1H),8.071(d,J＝2.4Hz,1H),7.924(m,1H),7.690(d,J＝2.4Hz,1H),7.550(t,J＝3.2Hz,1H),7.065(m,1H),6.677(dd,J＝10.8Hz,1H),6.441(m,1H),3.759(s,3H)。
上述仅为本发明的部分优选实施例，本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本发明技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本发明保护范围之内。

Claims (9)

1.一种ABT-199中间体的制备方法，该中间体的结构对应于式Ⅺ，
其特征在于，该方法包括使用式Ⅰ的化合物4-氟水杨酸甲酯作为原料，
经缩合、消除、加成、环合、去保护、水解再酯化共7步反应，最终得到式Ⅺ的ABT-199中间体；
该方法包括如下步骤：
S1、使用式Ⅰ的化合物4-氟水杨酸甲酯：
与式Ⅱ的试剂，反应温度为100至130℃条件下，
进行缩合反应得式Ⅲ的化合物
S2、式Ⅲ的化合物，在催化剂氧化铈作用下，反应温度为120至240℃条件下，进行消除反应得式Ⅳ的化合物：
S3、将式Ⅳ的化合物与式Ⅴ的试剂
在三氟化硼乙醚中反应温度在0至30℃条件下，进行加成反应得式Ⅵ的化合物
S4、将式Ⅵ的化合物与式Ⅶ的化合物
在加入对甲苯磺酸、反应温度在80至110℃条件下，经环合反应得式Ⅷ的化合物
S5、将式Ⅷ的化合物，在加入三氯化铝、反应温度在100至130℃条件下，去保护得式Ⅸ的化合物
S6、将式Ⅸ的化合物，在加入30-98wt％硫酸、反应温度在80至100℃的条件下，水解脱羧后得式Ⅹ的化合物
S7、将式Ⅹ的化合物，采用浓硫酸催化剂，进行酯化反应后得式Ⅺ的化合物
其中，R1是甲基；R2是乙基，R3选自H、C1-C4的烷基中的任一种；R4选自卤素F、Cl、Br、I中的任一种。
2.根据权利要求1所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：所述的R1为甲基，R2、R3为乙基，R4为卤素Br。
3.根据权利要求1所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：步骤S1的缩合反应中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙腈中的任一种，反应温度为100至130℃，式Ⅱ试剂的用量为式Ⅰ化合物的1-3摩尔当量。
4.根据权利要求1所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：步骤S2的消除反应中，催化剂为氧化铈，氧化铈的用量为式Ⅲ化合物的1-5摩尔当量，反应温度为120至240℃。
5.根据权利要求1所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：步骤S3的加成反应，在加入三氟化硼乙醚的条件下进行，式Ⅳ与式Ⅴ化合物的摩尔投料比为1:1至1:1.5，三氟化硼乙醚的用量为式Ⅳ化合物的1至3摩尔当量，反应温度在0至30℃。
6.根据权利要求1所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：步骤S4的环合反应，在加入对甲苯磺酸的条件下进行，式Ⅵ与式Ⅶ化合物的摩尔投料比为1:0.9至1:2，对甲苯磺酸的用量为式Ⅵ化合物的0.1-1摩尔当量，反应温度在80至110℃。
7.根据权利要求1所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：步骤S5的去保护反应，在加入三氯化铝的条件下进行，式Ⅷ化合物与三氯化铝的摩尔投料比为1:3至1:5，反应温度在100至130℃。
8.根据权利要求1所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：步骤S6的水解脱羧过程，在加入硫酸的条件下进行，所述硫酸与式Ⅸ化合物的体积质量比为10：1至20：1，硫酸的浓度为30-98wt％，反应温度在80至100℃。
9.根据权利要求1所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：步骤S7的酯化反应，采用浓硫酸催化剂，式Ⅹ化合物与浓硫酸的摩尔投料比为1:0.1至1:1。
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