CN107202849A - 通过hplc法分离测定维生素e及其制剂中杂质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通过高效液相色谱法分离测定维生素E及其制剂中杂质的方法，采用以下方式：色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈、乙醇和水的混合溶液为流动相A，以乙腈、乙醇和甲醇的混合溶液为流动相B，进行梯度洗脱；检测波长：260～310nm；柱温：25～45℃；流动相流速：0.5～2.0mL/min；进样量：20～150μL；样品溶液配制：采用极性溶剂配制dl‑α‑生育酚醋酸酯峰鉴别对照品溶液，其浓度可以为0.5～3mg/mL；测定：将上述溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析。利用本发明的方法可以准确的进行原料药维生素E及其制剂的有关物质的定量分析，从而保证了维生素E及其制剂的质量可控性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别是涉及药物分析检测领域。本发明旨在建立高效液相色谱法（HPLC法）分离测定维生素E及其相关制剂中杂质的方法。
背景技术
维生素E是一种脂溶性维生素，又称生育酚、抗不孕维生素等，具有抗氧化、繁殖、免疫、抗衰老等一系列重要的生理生化功能，是动物和人类必不可少的一种微量营养素。本品分为合成型或天然型维生素E，合成型为（±）-2,5,7,8-四甲基-2-（4,8,12-三甲基十三烷基）-6-苯并二氢吡喃醇醋酸酯或dl-α-生育酚醋酸酯，天然型为（+）-2,5,7,8-四甲基-2-（4,8,12-三甲基十三烷基）-6-苯并二氢吡喃醇醋酸酯或d-α-生育酚醋酸酯。结构式为：
分子式为C31H52O3，分子量为472.75。
由于维生素E在合成过程中有可能引入残留原料及其它杂质，在储藏过程或含维生素E制剂的工艺过程中有可能会产生降解产物：已知杂质dl-α-生育酚醋酸酯杂质A和dl-α-生育酚醋酸酯杂质B。因此，对该两种相关物质的定量控制具有重要意义。其结构式如下：
对维生素E杂质的检测方法目前仅有气相色谱法和滴定法，尚未检索到维生素E杂质检测的高效液相色谱法，且气相色谱法实验条件苛刻、操作繁琐、重现性较差，滴定法检出杂质单一，不能有效全面控制维生素E及其制剂的质量。我们经过一系列试验研究及方法学验证实验，成功制定了一种采用高效液相色谱法测定维生素E或含有维生素E的制剂中杂质的方法，根据实验结果并结合维生素E（dl-α-生育酚醋酸酯）EP8.0标准中所述杂质的RRT，来确定上述两种杂质的相对保留时间。本法有效地对维生素E进行纯度分析，本试验采用普通的色谱柱（C18色谱柱）快速准确地实现了维生素E或含有维生素E的制剂中杂质的测定，操作简捷、专属性好、灵敏度高、重现性好，能够较好地控制维生素E及其制剂的质量，对合成和制剂工艺过程的质量控制、保证人民用药安全具有重要的现实意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究设计一种操作简便、快速有效、专属性好、灵敏度高、重现性好的维生素E或含有维生素E的制剂中杂质检测方法。
为此，本发明提供了一种使用高效液相色谱法测定维生素E或含有维生素E的制剂中杂质的方法，采用以下方式进行：
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈、无水乙醇和水的混合溶液为流动相A，以乙腈、无水乙醇和甲醇的混合溶液为流动相B，进行梯度洗脱；检测波长：260～310nm；柱温：25～45℃；流动相流速：0.5～2.0mL/min；进样量：20～150μL；
样品溶液的配制：采用极性溶剂配制dl-α-生育酚醋酸酯峰鉴别对照品溶液，其浓度可以为0.5～3mg/mL，所述极性溶剂选自乙醇或甲醇；
测定：将上述溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析；
所述杂质dl-α-生育酚醋酸酯杂质A和dl-α-生育酚醋酸酯杂质B；维生素E与各杂质的分离度、各杂质间的分离度均大于1.5。
所述的通过高效液相色谱法分离测定维生素E及其制剂中杂质的方法，色谱柱为以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，其粒度为3μm、5μm、7μm或10μm；其内径为2～5mm，例如是4mm、4.6mm或5mm；其长度为10～30cm，例如是15cm、25cm或30cm。
以上所述的通过高效液相色谱法分离测定维生素E有关物质的方法，色谱柱优选为C18柱（250×4.6mm，5μm）。
以上所述的通过高效液相色谱法分离测定维生素E及其制剂中杂质的方法，流动相A为乙腈、乙醇和水以体积比30～70:0～20:20～60的混合液；流动相B为乙腈、乙醇和甲醇以体积比20～60:5～30:10～50的混合液。
以上所述的通过高效液相色谱法分离测定维生素E及其制剂中杂质的方法，流动相A优选为乙腈、乙醇和水以体积比40:10:50的混合液；流动相B优选为乙腈、乙醇和甲醇以体积比30:25: 45的混合液。
以上所述的通过高效液相色谱法分离测定维生素E及其制剂中杂质的方法，所述梯度洗脱为：在＜110min内，流动相A与流动相B的体积比为（10～45）: （90～55）；在≥110min且＜112min内，流动相A与流动相B的体积比为（0～45）: （100～55）；在≥112min且＜140min内，流动相A与流动相B的体积比为（0～20）: （100～80）；在≥140min且＜142min内，流动相A与流动相B的体积比为（0～45）: （100～55）；在≥142min且＜150min内，流动相A与流动相B的体积比为（20～50）: （80～50）。
以上所述的通过高效液相色谱法分离测定维生素E及其制剂中杂质的方法，所述梯度洗脱优选为：在＜110min内，流动相A与流动相B的体积比为20:80；在≥110min且＜112min内，流动相A与流动相B的体积比为（20～10）:（80～90）；在≥112min且＜140min内，流动相A与流动相B的体积比为10:90；在≥140min且＜142min内，流动相A与流动相B的体积比为（10～20）:（90～80）；在≥142min且＜150min内，流动相A与流动相B的体积比为20:80。
以上所述的通过高效液相色谱法分离测定维生素E及其制剂中杂质的方法，检测波长优选为272nm。
以上所述的通过高效液相色谱法分离测定维生素E及其制剂中杂质的方法，柱温优选为30℃。
以上所述的通过高效液相色谱法分离测定维生素E及其制剂中杂质的方法，流动相流速优选为1.2mL/min。
以上所述的通过高效液相色谱法分离测定维生素E及其制剂中杂质的方法，进样量优选为80μL。
以上所述的通过高效液相色谱法分离测定维生素E及其制剂中杂质的方法，样品溶液配制优选为dl-α-生育酚醋酸酯峰鉴别对照品溶液浓度为1.0mg/mL。
本发明的有益效果：采用本发明的方法来控制维生素E及其制剂中的杂质含量，可以实现维生素E与各杂质的完全分离，其与各杂质的分离度、各杂质间的分离度均大于1.5，理论塔板数按维生素E计算达到6778，且杂质的检测灵敏度非常高。利用本发明的方法可以准确的进行原料药维生素E及其制剂的杂质的定量分析，从而保证了维生素E及其制剂的质量可控性。
附图说明
图1：实施例1维生素E及其杂质分离的图谱
图2：实施例1维生素E杂质测定的图谱
图3：实施例1含维生素E制剂杂质测定的图谱
图4：实施例1含维生素E制剂杂质测定的空白辅料图谱
图5：实施例2含维生素E制剂杂质测定的图谱
图6：实施例3含维生素E制剂杂质测定的图谱
图7：实施例4含维生素E制剂杂质测定的图谱。
具体实施方式
以下实施例仅对本发明内容做进一步说明，并不限定本发明。
以下实施例所用的dl-α-生育酚醋酸酯峰鉴别对照品来源EP，维生素E购自巴斯夫公司，含维生素E的制剂为自制。
实施例1
仪器：Waters 高效液相色谱仪；
色谱柱：Wondasil C18色谱柱（250×4.6mm，5μm）；
流动相：流动相A：乙腈-乙醇-水（35:10:55）
流动相B：乙腈-乙醇-甲醇（45:15:40）；
梯度洗脱程序：
| 时间（分钟） | 流动相A（%） | 流动相B（%） |
| 0 | 20 | 80 |
| 110 | 20 | 80 |
| 112 | 10 | 90 |
| 140 | 10 | 90 |
| 142 | 20 | 80 |
| 150 | 20 | 80 |
检测波长：272nm；
柱温：30℃
流速：1.0mL/min；
dl-α-生育酚醋酸酯峰鉴别对照品溶液的配制：取dl-α-生育酚醋酸酯峰鉴别对照品约7.5mg，用5ml无水乙醇溶解，摇匀，即得。
维生素E供试品溶液的配制：取维生素E原料适量，用无水乙醇溶解并稀释制成0.4单位/mL的溶液。
含维生素E制剂供试品溶液的配制：取含维生素E制剂的内容物适量，置分液漏斗中，加三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷层溶液，氮气吹干，用无水乙醇溶解并稀释制成0.4单位/mL的溶液。
含维生素E制剂空白辅料溶液的配制：取维生素E制剂空白辅料适量，置分液漏斗中，加三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷层溶液，氮气吹干，用无水乙醇溶解并稀释制成相应浓度的溶液。
测定：取dl-α-生育酚醋酸酯峰鉴别对照品溶液50μL注入高效液相色谱仪，记录色谱图，结果dl-α-生育酚醋酸酯杂质A、dl-α-生育酚醋酸酯杂质B、维生素E依次出峰，保留时间分别为67.091min、73.057min、81.025min，dl-α-生育酚醋酸酯杂质A与dl-α-生育酚醋酸酯杂质B的分离度为2.081、dl-α-生育酚醋酸酯杂质B与维生素E的分离度为2.240。取维生素E供试品溶液50μL注入高效液相色谱仪，记录色谱图，结果见图2，按自身对照品计算，dl-α-生育酚醋酸酯杂质A含量为0.44%，dl-α-生育酚醋酸酯杂质B含量为0.52%。取含维生素E制剂供试品溶液和含维生素E制剂空白溶液的配制各50μL注入高效液相色谱仪，记录色谱图，结果分别见图3和图4，结果显示，空白辅料无干扰，按自身对照法计算，dl-α-生育酚醋酸酯杂质A含量为1.06%，dl-α-生育酚醋酸酯杂质B含量为1.15%。所以本方法可以用于维生素E及其制剂的质量控制。
在以上测定方法及测定条件的试验过程中，进行了以下条件范围内的试验：流动相A为乙腈、无水乙醇和水以体积比30～70:0～20:20～60的混合液；流动相B为乙腈、无水乙醇和甲醇以体积比20～60:5～30:10～50的混合液；梯度洗脱程序为：在＜110min内，流动相A与流动相B的体积比为（10～45）: （90～55）；在≥110min且＜112min内，流动相A与流动相B的体积比为（0～45）: （100～55）；在≥112min且＜140min内，流动相A与流动相B的体积比为（0～20）: （100～80）；在≥140min且＜142min内，流动相A与流动相B的体积比为（0～45）: （100～55）；在≥142min且＜150min内，流动相A与流动相B的体积比为（20～50）:（80～50）；检测波长：260～310nm；柱温：25～45℃；流动相流速：0.5～2.0mL/min；进样量：20～150μL；
样品溶液的配制：采用极性溶剂配制dl-α-生育酚醋酸酯峰鉴别对照品溶液，其浓度可以为1～2mg/mL，所述极性溶剂选自乙醇、无水乙醇或甲醇；
以上试验条件都可以达到分离与测量维生素E杂质的目的，其中dl-α-生育酚醋酸酯杂质A和dl-α-生育酚醋酸酯杂质B、维生素E与各杂质的分离度、各杂质间均能达到有效分离；因此进一步增加了检测方法及条件的稳定性及可应用性。
实施例2
仪器：Waters 高效液相色谱仪；
色谱柱：Wondasil C18色谱柱（250×4.6mm，5μm）；
流动相：流动相A：乙腈-乙醇-水（40:10:50）
流动相B：乙腈-乙醇-甲醇（45:20:25）；
梯度洗脱程序：
| 时间（分钟） | 流动相A（%） | 流动相B（%） |
| 0 | 25 | 75 |
| 110 | 25 | 75 |
| 112 | 0 | 100 |
| 140 | 0 | 100 |
| 142 | 25 | 75 |
| 150 | 25 | 75 |
检测波长：292nm；
柱温：30℃
流速：1.0mL/min；
溶液配制方法及测定方法照实施例1中“含维生素E制剂供试品溶液”进行，结果见图5。
实施例3
仪器：Waters高效液相色谱仪；
色谱柱：Wondasil C18色谱柱（250×4.6mm，5μm）；
流动相：流动相A：乙腈-乙醇-水（40:15:45）
流动相B：乙腈-乙醇-甲醇（35:25:40）；
梯度洗脱程序：
| 时间（分钟） | 流动相A（%） | 流动相B（%） |
| 0 | 15 | 85 |
| 110 | 15 | 85 |
| 112 | 5 | 95 |
| 140 | 5 | 95 |
| 142 | 15 | 85 |
| 150 | 15 | 85 |
检测波长：270nm；
柱温：40℃
流速：1.1mL/min；
溶液配制方法及测定方法照实施例1中“含维生素E制剂供试品溶液”进行，结果见图6。
实施例4
仪器：Waters 高效液相色谱仪；
色谱柱：Wondasil C18色谱柱（250×4.6mm，5μm）；
流动相：流动相A：乙腈-乙醇-水（50:15:35）
流动相B：乙腈-乙醇-甲醇（25:20:55）；
梯度洗脱程序：
| 时间（分钟） | 流动相A（%） | 流动相B（%） |
| 0 | 40 | 60 |
| 110 | 40 | 60 |
| 112 | 10 | 90 |
| 140 | 10 | 90 |
| 142 | 40 | 60 |
| 150 | 40 | 60 |
检测波长：290nm；
柱温：35℃
流速：1.2mL/min；
溶液配制方法及测定方法照实施例1中“含维生素E制剂供试品溶液”进行，结果见图7。
实施例5 专属性试验
本发明人对含维生素E制剂进行了破坏降解试验，考察所产生的降解产物与主峰的分离情况，并采用光二极管阵列检测器进行主峰纯度检查以验证本方法专属性是否达到要求，并考察可能的降解途径及降解产物。
a. 样品溶液：取含维生素E制剂的内容物适量，置分液漏斗中，加三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷层溶液，氮气吹干，用无水乙醇溶解并稀释制成0.4单位/mL的溶液，即得。同法配制空白辅料溶液。
b. 光照破坏溶液：取含维生素E制剂的内容物适量，放置在5000lx照度的光照箱中照射约1小时，取出，放至室温置，同“a. 样品溶液”制备，即得。同法配制空白辅料溶液。
c. 高温破坏溶液：取含维生素E制剂的内容物适量，置碘量瓶中于40℃水浴10分钟，自然放冷，同“a. 样品溶液”制备，即得。同法配制空白辅料溶液。
d. 氧化破坏溶液：取含维生素E制剂的内容物适量，加30%H2O2溶液1mL，放置30min后，同“a. 样品溶液”制备，即得。同法配制空白辅料溶液。
e. 酸破坏溶液：取含维生素E制剂的内容物适量，加入2mol/L盐酸溶液0.5mL，放置30分钟，加入2mol/L氢氧化钠溶液0.5ml中和后，同“a. 样品溶液”制备，即得。同法配制空白辅料溶液。
f. 碱破坏溶液：取含维生素E制剂的内容物适量，加入2mol/L氢氧化钠溶液0.5mL，放置30分钟，加入2mol/L盐酸溶液0.5ml中和后，同“a. 样品溶液”制备，即得。同法配制空白辅料溶液。
精密量取上述溶液各50μL注入液相色谱仪，同时使用DAD检测器对各溶液进行200～400nm的UV波长扫描。结果见表
| 试验内容 | 维生素E与前后杂质分离度 | 杂质A（%） | 杂质B（%） | 峰纯度指数 | 单点阈值 | 最小峰纯度指数 |
| 未破坏 | 2.093、-- | 0.44 | 0.52 | 1.000000 | 0.99971 | 290 |
| 酸破坏 | 2.168、--- | 0.50 | 0.74 | 1.000000 | 0.999689 | 302 |
| 碱破坏 | 3.043、--- | 0.77 | 0.89 | 1.000000 | 0.999127 | 872 |
| 高温破坏 | 2.664、--- | 0.83 | 0.77 | 1.000000 | 0.999849 | 151 |
| 氧化破坏 | 2.947、--- | 0.98 | 0.85 | 1.000000 | 0.99859 | 141 |
| 光照破坏 | 2.834、-- | 0.90 | 0.76 | 1.000000 | 0.999833 | 167 |
结果显示：维生素E的主要降解产物为dl-α-生育酚醋酸酯杂质A和dl-α-生育酚醋酸酯杂质B，其主要经碱、氧化、光照和高温破坏产生。在本色谱条件下，空白辅料对有关物质的测定均无干扰，供试品中dl-α-生育酚醋酸酯杂质A和dl-α-生育酚醋酸酯杂质B及维生素E主峰与强制降解后产生的各阴性杂质均能有效分离，且维生素E主峰色谱峰纯度符合要求，表明本方法专属性好。
Claims (9)
1.通过高效液相色谱法分离测定维生素E及其制剂中杂质的方法，其特征在于，采用以下方式进行：
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈、乙醇和水的混合溶液为流动相A，以乙腈、乙醇和甲醇的混合溶液为流动相B，进行梯度洗脱；检测波长：260～310nm；柱温：25～45℃；流动相流速：0.5～2.0mL/min；进样量：20～150μL；
样品溶液的配制：采用极性溶剂配制dl-α-生育酚醋酸酯峰鉴别对照品溶液，其浓度可以为0.5～3mg/mL，所述极性溶剂选自乙醇或甲醇；
测定：将上述溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析；
所述杂质dl-α-生育酚醋酸酯杂质A和dl-α-生育酚醋酸酯杂质B；维生素E与各杂质的分离度、各杂质间的分离度均大于1.5。
2.根据权利要求1所述的通过高效液相色谱法分离测定维生素E及其制剂中杂质的方法，其特征在于，所述色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，其粒度为3μm、5μm、7μm或10μm；其内径为2～5mm，例如是4mm、4.6mm或5mm；其长度为10～30cm，例如是15cm、25cm或30cm。
3.根据权利要求1所述的通过高效液相色谱法分离测定维生素E及其制剂中杂质的方法，其特征在于，所述流动相A为乙腈、乙醇和水以体积比30～70:0～20:20～60的混合液；流动相B为乙腈、乙醇和甲醇以体积比20～60:5～30:10～50的混合液。
4.根据权利要求1所述的通过高效液相色谱法分离测定维生素E及其制剂中杂质的方法，其特征在于，所述检测波长为272nm。
5.根据权利要求1所述的通过高效液相色谱法分离测定维生素E及其制剂中杂质的方法，其特征在于，所述柱温为30℃。
6.根据权利要求1所述的通过高效液相色谱法分离测定维生素E及其制剂中杂质的方法，其特征在于，所述流动相流速为1.2mL/min。
7.根据权利要求1所述的通过高效液相色谱法分离测定维生素E及其制剂中杂质的方法，其特征在于，所述进样量为80μL。
8.根据权利要求1所述的通过高效液相色谱法分离测定维生素E及其制剂中杂质的方法，其特征在于，所述样品溶液采用的溶剂为乙醇。
9.根据权利要求1所述的通过高效液相色谱法分离测定维生素E及其制剂中杂质的方法，其特征在于，所述样品溶液配制为dl-α-生育酚醋酸酯峰鉴别对照品溶液浓度为1.0mg/mL。
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