CN107137424A - 一种利用正常小鼠建立her2阳性肿瘤的动物模型的方法 - Google Patents

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许元生
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Abstract

本发明公开了一种利用正常小鼠建立HER2阳性肿瘤的动物模型的方法，包括以下步骤：(1)细胞培养：将人胃癌细胞NCI‑N87在细胞培养基中培养，收集处于对数生长期的细胞；(2)接种：将人胃癌细胞NCI‑N87接种正常小鼠；(3)评价：接种2周后，肿瘤直径≥0.6cm并且成瘤率≥80％，表明成功建立HER2阳性肿瘤的动物模型；不包括对正常小鼠进行免疫抑制的步骤。本发明利用NCI‑N87细胞直接接种正常小鼠制备动物模型操作简单，稳定可靠，并且可以大大节省试验成本，克服了当前其它肿瘤疫苗动物模型的诸多局限性。本发明所述检测HER2阳性肿瘤疫苗的治疗效力或预防效力的方法可用于实验室中筛选肿瘤疫苗候选物，具有广泛应用前景。

Description

一种利用正常小鼠建立HER2阳性肿瘤的动物模型的方法
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体是一种利用正常小鼠建立HER2阳性肿瘤的动物模型的方法。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类生命健康的主要疾病之一，传统的癌症治疗手段如手术治疗、放射治疗、药物治疗均具有一定局限性。由于靶向性较差，放射治疗和药物治疗易损伤正常人体细胞，产生不良反应。随着对肿瘤发生、发展的分子机制的深入研究和生物技术的快速发展，生物治疗已经成为肿瘤治疗的第四种模式。多肽肿瘤疫苗是由来自肿瘤细胞特异性抗原、病毒相关抗原、癌基因或者抑癌基因突变蛋白的多肽组成的疫苗，在细胞因子、趋化因子等佐剂的辅助下，能激活或者加强机体自身抗肿瘤免疫，进而杀伤和清除肿瘤细胞。与传统疫苗相比，多肽肿瘤疫苗具有易于合成纯化、安全性高、特异性强等优点，因此多肽肿瘤疫苗是肿瘤疫苗研究方向的热点。
人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)，是由原癌基因HER2/neu编码的185kD的蛋白质，属于表皮生长因子受体家族，是结合在细胞膜表面的受体酪氨酸激酶，参与导致细胞生长和分化的信号传导途径。HER2基因是影响肿瘤预后的重要因素，很多类型的肿瘤细胞中均发现了HER2/neu的过表达，HER2过表达的患者，肿瘤预后差，复发率高。因此HER2是肿瘤治疗的理想靶标。目前已有多个以HER2为靶点的治疗药物(包括小分子化药和单抗药物)上市，并取得良好的治疗效果。
同时，合成HER2/neu的肿瘤相关抗原上的表位多肽，作为肿瘤疫苗，接种机体产生针对HER2的特异性细胞毒性T淋巴细胞，对肿瘤细胞进行杀伤，是肿瘤治疗的另一个重要的研究方向。目前国外已有数个针对HER2的多肽疫苗进入或完成二期临床试验阶段，一个进入三期临床试验阶段。相关临床试验结果表明，多肽疫苗能够刺激诱导人体CD4+T和CD8+T淋巴细胞，显著增加两者在体内的含量水平，并对肿瘤细胞进行杀伤。
然而，对于肿瘤疫苗，其在动物体内的效力评价是比较困难的。其难点在于，缺少能够用于效力评价的理想的动物模型。目前现有的几种动物模型均有其局限性，难以真正用于肿瘤疫苗的效力评价：①传统的用于评价抗肿瘤药物效力的免疫缺陷动物(裸鼠或SCID鼠)，由于免疫系统缺陷，完全不能用于肿瘤疫苗的效力评价，因为肿瘤疫苗正是通过激活机体免疫系统而达到抗肿瘤的作用；②正常小鼠因为免疫排斥的原因，很难成功接种人源肿瘤细胞，即使经过药物免疫抑制，可以接种人源肿瘤细胞，但免疫抑制的小鼠也不适于评价肿瘤疫苗的效力；③免疫重建小鼠虽可在免疫缺陷动物中重建免疫系统，但操作繁琐，稳定性不佳，且动物容易因免疫排斥而死亡；④转基因小鼠，是目前最适合用于肿瘤疫苗药效评价的动物模型，但费用昂贵，限制了其使用。因此需要一种操作方便、经济实用的建立用于评价肿瘤疫苗效果的动物模型的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利用正常小鼠建立HER2阳性肿瘤的动物模型的方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种利用正常小鼠建立HER2阳性肿瘤的动物模型的方法，包括以下步骤：
(1)细胞培养：将人胃癌细胞NCI-N87在细胞培养基中培养，收集处于对数生长期的细胞；
(2)接种：将人胃癌细胞NCI-N87接种正常小鼠；
(3)评价：接种2周后，肿瘤直径≥0.6cm并且成瘤率≥80％，表明成功建立HER2阳性肿瘤的动物模型；
其中所述方法不包括对正常小鼠进行免疫抑制的步骤。
作为本发明进一步的方案：所述HER2阳性肿瘤是胃癌肿瘤。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(2)中，人胃癌细胞NCI-N87以1.25×105-1×106个/只的浓度范围接种正常小鼠。
作为本发明进一步的方案：人胃癌细胞NCI-N87以5×105个/只的浓度接种正常小鼠。
作为本发明进一步的方案：所述正常小鼠是免疫功能正常的小鼠。
作为本发明进一步的方案：所述免疫功能正常的小鼠是Balb/c小鼠。
本发明还提供一种用于非诊断目的的检测HER2阳性肿瘤疫苗的治疗效力的方法，包括以下步骤：
(1)建立模型：将HER2阳性的人胃癌细胞NCI-N87以5×105个/只接种正常小鼠，建立移植瘤动物模型；
(2)免疫：将HER2阳性的肿瘤疫苗以不同浓度免疫接种步骤(1)中的移植瘤动物模型；
(3)记录：免疫后每天记录肿瘤生长情况，测量肿瘤的长径和短径，计算肿瘤体积，并同时记录小鼠体重；
(4)评价：末次免疫28天后，计算不同浓度的肿瘤疫苗抑瘤率，评价肿瘤疫苗的治疗效力。
本发明还提供一种用于非诊断目的的检测HER2阳性肿瘤疫苗的预防效力的方法，包括以下步骤：
(1)免疫：先以不同浓度的HER2阳性的肿瘤疫苗免疫正常小鼠；
(2)建立模型：将HER2阳性的人胃癌细胞NCI-N87以5×105个/只接种步骤(1)中进行肿瘤疫苗免疫的小鼠，建立移植瘤动物模型；
(3)记录：免疫后每天记录肿瘤生长情况，测量肿瘤的长径和短径，计算肿瘤体积，并同时记录小鼠体重；
(4)评价：末次免疫28天后，计算不同浓度的肿瘤疫苗发生率和抑瘤率，评价肿瘤疫苗的预防效力。
本发明另一目的是提供人胃癌细胞NCI-N87在利用正常小鼠建立HER2阳性肿瘤的动物模型中的用途，其中所述用途不包括对正常小鼠进行免疫抑制。
作为本发明进一步的方案：所述HER2阳性肿瘤是胃癌肿瘤。
作为本发明进一步的方案：所述正常小鼠是免疫功能正常的小鼠。
作为本发明进一步的方案：所述免疫功能正常的小鼠是Balb/c小鼠。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供了一种建立HER2阳性肿瘤的动物模型的方法，筛选出人胃癌细胞NCI-N87能够直接接种正常小鼠产生肿瘤，其适合用作临床前体内抗肿瘤活性评价的动物模型。这完全是出人意料的，因为现有技术只记载了利用人胃癌细胞NCI-N87接种裸鼠或严重免疫缺陷小鼠来制备异种移植肿瘤动物模型(参见：Zhang C,等.Establishing aperitoneal dissemination xenograft mouse model for survival outcomeassessment of experimental gastric cancer.J Surg Res.2013Jun 15；182(2):227-34；YS Lee,等.Tumor dosimetry for I-131 trastuzumab therapy in a Her2+ NCIN87xenograft mouse model using the Siemens SYMBIA E gamma camera with apinhole collimator.Journal ofInstrumentation,2015,10(7))，并没有利用人胃癌细胞NCI-N87接种正常小鼠致瘤的文献报道。利用人胃癌细胞NCI-N87直接接种正常小鼠制备动物模型操作简单，稳定可靠，并且可以大大节省试验成本，克服了当前其它肿瘤疫苗动物模型的诸多局限性。可以通过先接种肿瘤细胞后免疫疫苗，测定肿瘤体积的抑制率，评价肿瘤疫苗的治疗效果；或者先免疫疫苗，后接种肿瘤，评价疫苗对肿瘤的预防作用。此外，本发明所述检测HER2阳性肿瘤疫苗的治疗效力或预防效力的方法可用于实验室中筛选肿瘤疫苗候选物，具有广泛应用前景。
附图说明
图1为固相合成E75的HPLC图谱。
图2为E75治疗NCI-N87动物模型的肿瘤体积生长曲线图。
图3为E75治疗NCI-N87动物模型的体重变化曲线图。
图4为E75对NCI-N87动物模型的预防作用：肿瘤发生率变化图。
图5为E75对NCI-N87动物模型的预防作用：肿瘤体积变化曲线图。
图6为E75对NCI-N87动物模型的预防作用：体重变化曲线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明人进行了大量研究工作，希望建立方便实用的评价肿瘤疫苗效果的动物模型，在研究过程中出人意料的发现，无需对正常小鼠进行免疫抑制，人胃癌细胞NCI-N87可以直接接种正常小鼠形成移植瘤动物模型，可用于筛选肿瘤疫苗或抗癌药物。具体研究过程如下所述：
下列实施例中，选择肿瘤疫苗肽E75，以评估建立的动物模型对HER2阳性肿瘤疫苗效力的评价效果。E75为目前研究最多的多肽肿瘤疫苗，且已进入临床Ⅲ期研究，其对HER2阳性肿瘤的临床药效已得到广泛认可。
实施例1 人源HER2阳性肿瘤细胞的筛选
选取HER2阳性的人源肿瘤细胞10株，包括乳腺癌细胞7株：SK-BR-3、MDA-MB-453、BT-474、HCC1008、HCC1569、HCC2218、HCC1419，卵巢癌细胞1株：SKOV-3，胃癌细胞2株：SGC-7901、NCI-N87，所有细胞均购自ATCC。
细胞培养：以上细胞株分别从冻存管复苏，培养于RPMI 1640培养基，传代培养至细胞生长状态良好备用。
接种：8周龄Balb/c小鼠60只，随机分为10组，每组6只，适应一周后，分别接种上述10种肿瘤细胞。接种细胞浓度为5×106个/ml，每只接种0.1ml，接种部位为左前肢腋下。
肿瘤接种后，每日观察并记录肿瘤生长情况，接种2周后，处死所有动物，结束试验，并评估试验结果，以肿瘤直径≥0.6cm并且成瘤率≥80％作为肿瘤移植成功的标准。
结果：10组动物中，仅人胃癌细胞NCI-N87可以成功移植于正常小鼠Balb/c，并且NCI-N87组全部6只小鼠均成功成瘤(成瘤率为100％)。其它9种人源肿瘤细胞均不能在Balb/c移植成功(成瘤率为0)。因此，人胃癌细胞NCI-N87可在Balb/c小鼠中成功致瘤，所述荷瘤动物可用作HER2阳性肿瘤疫苗的药效评价模型。
实施例2 小鼠移植人胃癌细胞NCI-N87的细胞接种量的优化
为建立最佳的NCI-N87动物模型，对人胃癌细胞NCI-N87的接种量进行优化。
8周龄Balb/c小鼠24只，随机分为4组，每组6只，适应一周后，分别接种浓度为1.25×106个/ml、2.5×106个/ml、5×106个/ml、1×107个/ml的人胃癌细胞NCI-N87，每只接种0.1ml，接种部位为左前肢腋下。肿瘤接种后，每日观察并记录肿瘤生长情况，接种2周后，处死所有动物，结束试验，并评估试验结果。
结果：1.25×106个/ml组有3只动物长出肿瘤，成瘤率为50％。2.5×106个/ml、5×106个/ml、1×107个/ml组的全部动物具有肿瘤长出，成瘤率为100％，并且肿瘤直径在6-10mm之间，适宜作为肿瘤药物或疫苗药效评估。其中，5×106个/ml的组肿瘤直径在8mm左右，为最优接种量。
实施例3 固相合成肿瘤疫苗肽E75
E75委托上海翱博生物科技有限公司采用常规固相工艺合成，合成的肽纯度＞98％，见图1。
NCI-N87的动物模型对肿瘤疫苗治疗效力的评价
接种：8周龄雌性Balb/c小鼠40只，用于本研究。收集对数生长期的人胃癌细胞NCI-N87，制备成5×106个/ml细胞悬液，以0.1ml种于小鼠左侧腋下；每天观察肿瘤生长情况，待肿瘤直径长至8mm左右时，开始免疫治疗。
免疫：40只小鼠随机分为4组，每组10只，分别为阴性对照组(PBS)和E75低、中、高剂量组，E75分别以100、300、1000μg/ml与弗氏不完全佐剂(FIA)1:1混合乳化30分钟，PBS与弗氏不完全佐剂(FIA)1:1混合乳化30分钟作为阴性对照，乳化完成后，按照200μl/只分别对各组动物进行免疫，使各组动物的最终E75接种量分别为0、10、30、100μg/只。接种方式为皮下注射，接种部位为腋下右侧，每周给药一次，共免疫三次。
记录：每天记录各组动物的肿瘤发生情况，用游标卡尺隔日测量肿瘤长径和短径，以下列公式计算肿瘤体积，并记录体重。
TV＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长宽。
评价：末次免疫四周后，处死所有小鼠，终止实验并计算抑瘤率进行评价，
抑瘤率(％)＝(对照组肿瘤体积-实验组肿瘤体积)/对照组肿瘤体积×100％，采用SPSS软件进行统计学分析，采用单因素方差分析进行比较，P<0.05为差异有统计学意义。
结果：治疗28天后，与阴性对照组相比，E75低、中、高剂量组的肿瘤体积均显著减少(P＜0.05)，肿瘤的抑制率分别为29.6％、47.6、41.4％(图2)，证明E75可以显著降低肿瘤体积，也证明建立的动物模型可以用于E75治疗效力的评价。同时，各组小鼠体重均略有增加，各组之间无显著差异，表明E75安全性良好，该动物模型也可用于评价肿瘤疫苗的安全性(图3)。
实施例4 NCI-N87的动物模型对肿瘤疫苗预防效力的评价
免疫：8周龄雌性Balb/c小鼠随机分为4组，每组15只，分别为阴性对照组(PBS)和E75低、中、高剂量组，E75疫苗分别以100、300、1000μg/ml与弗氏不完全佐剂(FIA)1：1混合乳化30分钟，PBS与弗氏不完全佐剂(FIA)1：1混合乳化30分钟作为阴性对照，乳化完成后，按照200μl/只分别对各组动物进行免疫，使各组动物的最终E75接种量分别为0、10、30、100μg/只。接种方式为皮下注射，接种部位为右侧腋下，每周给药一次，共免疫三次。
接种：第三次免疫后1周，收集对数生长期的人胃癌细胞NCI-N87，制备成5×106个/ml细胞悬液，以0.1ml种于小鼠左前肢腋下。
记录：每天记录各组动物的肿瘤发生情况，肿瘤长出后，用游标卡尺隔日测量肿瘤长径和短径，计算肿瘤体积；
TV＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长径和短径，并记录各组动物体重。
评价：接种肿瘤四周后，处死所有小鼠，终止实验，计算肿瘤发生率及抑瘤率并进行评价，
肿瘤发生率(％)＝各组有肿瘤长出的动物数/各组动物总数×100％
抑瘤率(％)＝(对照组肿瘤平均体积-实验组肿瘤平均体积)/对照组肿瘤平均体积×100％。
数据处理：采用SPSS软件进行统计学分析，采用单因素方差分析进行比较，P<0.05为差异有统计学意义。
结果：接种肿瘤25天后，阴性对照组、E75低、中、高剂量组的肿瘤发生率分别为93.3％、73.3％、46.7％、53.3％，其中中、高剂量组肿瘤发生率显著低于阴性对照组(P＜0.05)(图4)，显示E75显著降低了NCI-N87肿瘤的发生率，与对照组相比，各治疗组肿瘤体积抑制明显(图5)，证明建立的NCI-N87动物模型可以用于E75预防效力的评价。同时，各组小鼠体重均略有增加，各组之间无显著差异，表明E75安全性良好，该动物模型也可用于评价肿瘤疫苗的安全性(图6)。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.一种利用正常小鼠建立HER2阳性肿瘤的动物模型的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)细胞培养：将人胃癌细胞NCI-N87在细胞培养基中培养，收集处于对数生长期的细胞；
(2)接种：将人胃癌细胞NCI-N87接种正常小鼠；
(3)评价：接种2周后，肿瘤直径≥0.6cm并且成瘤率≥80％，表明成功建立HER2阳性肿瘤的动物模型；
其中所述方法不包括对正常小鼠进行免疫抑制的步骤。
2.根据权利要求1所述的利用正常小鼠建立HER2阳性肿瘤的动物模型的方法，其特征在于，所述HER2阳性肿瘤是胃癌肿瘤。
3.根据权利要求1所述的利用正常小鼠建立HER2阳性肿瘤的动物模型的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，人胃癌细胞NCI-N87以1.25×105-1×106个/只的浓度范围接种正常小鼠。
4.根据权利要求3所述的利用正常小鼠建立HER2阳性肿瘤的动物模型的方法，其特征在于，人胃癌细胞NCI-N87以5×105个/只的浓度接种正常小鼠。
5.根据权利要求1所述的利用正常小鼠建立HER2阳性肿瘤的动物模型的方法，其特征在于，所述正常小鼠是免疫功能正常的小鼠。
6.根据权利要求5所述的利用正常小鼠建立HER2阳性肿瘤的动物模型的方法，其特征在于，所述免疫功能正常的小鼠是Balb/c小鼠。
7.一种用于非诊断目的的检测HER2阳性肿瘤疫苗的治疗效力的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)建立模型：将HER2阳性的人胃癌细胞NCI-N87以5×105个/只接种正常小鼠，建立移植瘤动物模型；
(2)免疫：将HER2阳性的肿瘤疫苗以不同浓度免疫接种步骤(1)中的移植瘤动物模型；
(3)记录：免疫后每天记录肿瘤生长情况，测量肿瘤的长径和短径，计算肿瘤体积，并同时记录小鼠体重；
(4)评价：末次免疫28天后，计算不同浓度的肿瘤疫苗抑瘤率，评价肿瘤疫苗的治疗效力。
8.一种用于非诊断目的的检测HER2阳性肿瘤疫苗的预防效力的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)免疫：先以不同浓度的HER2阳性的肿瘤疫苗免疫正常小鼠；
(2)建立模型：将HER2阳性的人胃癌细胞NCI-N87以5×105个/只接种步骤(1)中进行肿瘤疫苗免疫的小鼠，建立移植瘤动物模型；
(3)记录：免疫后每天记录肿瘤生长情况，测量肿瘤的长径和短径，计算肿瘤体积，并同时记录小鼠体重；
(4)评价：末次免疫28天后，计算不同浓度的肿瘤疫苗发生率和抑瘤率，评价肿瘤疫苗的预防效力。
9.人胃癌细胞NCI-N87在利用正常小鼠建立HER2阳性肿瘤的动物模型中的用途，其特征在于，所述用途不包括对正常小鼠进行免疫抑制。
10.根据权利要求9所述的人胃癌细胞NCI-N87在利用正常小鼠建立HER2阳性肿瘤的动物模型中的用途，其特征在于，所述HER2阳性肿瘤是胃癌肿瘤。
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