CN107033205A - 一种3’‑脱氧尿苷的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物合成领域，具体是一种3’‑脱氧尿苷的制备方法，以化合物3为原料，先经乙酸酐保护氨基得到化合物4，再在乙酰溴作用下得到化合物5，经过次磷酸盐体系还原得到化合物6；在高压水蒸气与有机溶剂的作用下脱去脱乙酰氨基得化合物8或N‑乙酰基得化合物7，最后脱去全部乙酰基得到3’‑脱氧尿苷和3’‑脱氧胞苷的混合物，分离纯化分别得到3’‑脱氧尿苷和3’‑脱氧胞苷晶体；也可以由化合物6直接脱去全部乙酰基得到3’‑脱氧胞苷。本发明采用易得的天然产物为起始原料，操作简单，纯化方便，极易工业化大规模生产。

Description

一种3’-脱氧尿苷的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体地说，是一种3’-脱氧尿苷的制备方法。
背景技术
核酸是生物体中十分重要的遗传物质，自然界中存在的核酸有DNA及RNA两种，它们由核苷酸基本单元构成，核苷酸之间由3’-5’-磷酸二酯键连接。
虽然人们最初简单地认为核酸是生物体内的遗传分子，但从现代的生物化学信息流的观点来看，生物体内的生物化学信息由DNA向RNA传递，最后传递到蛋白质中，由此可见核酸分子在生物细胞中扮演了更加多样和复杂的角色。简单来说，一个代表特定基因的DNA序列在细胞核中转录为核内不均一RNA，该RNA经过进一步转录后得到成熟的RNA，接着成熟的RNA被转移到细胞质中，在细胞质的核糖体中参与蛋白质的合成。每个mRNA分子的转移，定位，稳定性和转录效率在生物体内都被有效调节。另外，最近的研究表明非编码RNA在细胞内的调节过程中扮演了十分重要的角色，这更增加了这类生物分子的功能多样性和重要性。3’-脱氧尿苷作为非天然脱氧核酸，已经报道出其具有很强的基因治疗作用，因此对其合成进行研究，具有重要的意义。
3’-脱氧尿苷的具有如下结构式，是有3-脱氧-D-核糖和尿嘧啶两个重要的结构单元组成。其中3’-OH的脱去、胞嘧啶与尿嘧啶两个碱基的转换是其制备3’-脱氧尿苷的重要问题。
目前报道的3’-脱氧尿苷的合成路线主要有一下三种。第一种合成路线是以胞嘧啶核苷(化合物9)为起始原料，先有TrCl保护5’-OH得到化合物10，在由叔丁基二甲基氯硅烷保护2’-OH得到化合物11，然后经过硫代氯甲酸苯酯和三正丁基氢化锡作用脱去3’-OH得到化合物13，最后在TABF和乙酸溶液中脱去两个保护基得到3’-脱氧尿苷(化合物1)，其流程如下所示。虽然该路线经过七步反应，可以用于合成3’-脱氧尿苷，但是其前四步反应要求严格无水、反应试剂昂贵、纯化困难、化合物11极易异构化而导致2’-脱氧尿苷的引入、锡试剂污染严重等不足，使其工业化生产极其困难。
第二种合成路线是以昂贵的化合物15为起始原料，经过硫代羰基二咪唑和三正丁基氢化锡作用脱去3-OH得化合物16，乙酰化后在四氯化锡作用下与尿嘧啶缩合得到化合物18，最后脱去保护基得到3’-脱氧尿苷(化合物1)，其流程如下所示。该路线起始原料昂贵，第一和第三步反应存在反应条件严格、试剂昂贵、污染严重、纯化困难等缺陷，使其在工业生产中也难以应用。
第三种合成路线是以化合物5为起始原料，经乙酸溶液脱乙酰氨基，氨气的甲醇溶液脱乙酰基后，再通过高压H2、Pb/C还原脱去溴原子得到3’-脱氧尿苷(化合物1)，其流程如下所示。此路线的前两步反应选择性低、副产物多、纯化困难，第三步反应使用高压H2、Pb/C，反应条件不宜控制、危险性大且易造成贵金属的浪费，其工业生产可行性较低。
因此，如何找到一种低成本、低污染后处理简单且产品质量可控的制备方法，一直是业内急需解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3’-脱氧尿苷的制备方法，所用方法操作简单、污染少、易于工业化且产物纯度高。
本发明是以化合物3为原料，先经乙酸酐保护氨基得到化合物4，再在乙酰溴作用下得到化合物5，随后经过次磷酸盐体系还原得到化合物6，在高压水蒸气与有机溶剂的作用下脱去乙酰氨基得化合物8或N-乙酰基得化合物7，最后脱去全部乙酰基得到3’-脱氧尿苷和3’-脱氧胞苷的混合物，经分离纯化分别得到3’-脱氧尿苷(化合物1)和3’-脱氧胞苷(化合物2)晶体；或者化合物6直接脱去全部乙酰基得到3’-脱氧胞苷(化合物2)晶体。
本发明的第一方面，提供一种3’-脱氧尿苷的制备方法，包括以下步骤：
A)以化合物3为原料，以乙腈为溶剂，60～90℃下用乙酸酐N-乙酰化得到化合物4；化合物3与乙酸酐的摩尔比为1:1.0～1:2.0；
B)化合物4在30～90℃下经乙酰溴作用1小时上溴和乙酰基得到化合物5粗品，纯化得到纯化合物5粉末；化合物4与乙酰溴的摩尔比为1:2.2～1:4.0；
C)化合物5在温度30～70℃下经引发剂引发，经过次磷酸盐体系还原得到化合物6；所用引发剂为AIBN、Va-044、Va-044B、Va-086、V-50、过氧化苯甲酰、过氧化叔丁醇、过硫酸铵、过硫酸钠或过硫酸钾中的一种或者两种以上，化合物5与引发剂的摩尔比为1:0.01～1:0.20；化合物5与次磷酸盐的摩尔比为1:1.1～1:5.0；次磷酸盐体系为50％次磷酸水溶液与三乙胺、DIPEA、DBU、NaOH、LiOH及KOH等摩尔的混合物或者次磷酸钠、次磷酸钾等盐类；
D)将化合物6加入到水与有机溶剂的混合溶液中，温度120～160℃反应6～24小时，除去溶剂后得到化合物7和化合物8的混合物；水与有机溶剂体积比为1:9～5:5；所用有机溶剂为乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等中的一种或者两种以上；
E)向步骤D)所得的混合物中加入氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的醇类溶液，搅拌反应到结束，加入固体氯化铵，搅拌20min，抽滤后将滤液旋干，分离纯化分别得到3’-脱氧尿苷(化合物1)和3’-脱氧胞苷(化合物2)晶体；化合物7和8的总量与氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾总量的摩尔比为1:2.0～1:6.0；氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的总量与氯化铵的摩尔比为1:1.0～1:2.0；重结晶溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇和叔戊醇等中的一种或者两种以上；
需要说明的是，所述的步骤D)和步骤E)可以替换为：
步骤D’)向氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的醇类溶液中加入化合物6，搅拌反应到结束，加入固体氯化铵，搅拌20min，抽滤后将滤液旋干，重结晶得到3’-脱氧胞苷(化合物2)晶体；化合物6与氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾总量摩尔比为1:3.0～1:9.0；氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的总量与氯化铵摩尔比为1:1.0～1:2.0；重结晶溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇和叔戊醇等中的一种或者两种以上。
优选的，所述步骤A)中化合物3与乙酸酐的摩尔比为1:1.2。
优选的，所述步骤B)中上溴和乙酰基的温度为60～70℃；化合物4与乙酰溴的摩尔比优选1:2.5；纯化方法为悬浮结晶，所用溶剂为酯类或卤代烃，1g粗产物用5～25mL溶剂，优选1g粗产品5mL二氯甲烷。
优选的，所述步骤C)中反应温度为50～55℃；化合物5与次磷酸盐的摩尔比优选1:1.5；次磷酸盐体系优选为50％次磷酸水溶液与三乙胺等摩尔的混合物，或者直接用次磷酸钠、次磷酸钾等盐类，调控试剂为三乙胺、DIPEA、DBU、LiOH、NaOH或KOH水溶液、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Ba(OH)2、Zn(OH)2、Al(OH)3、MgO、CaO、BaO、ZnO、CuO、Fe2O3、MgCO3、CaCO3、BaCO3、ZnCO3、LiHCO3、NaHCO3、KHCO3、Mg(HCO3)2、Ca(HCO3)2、Ba(HCO3)2、MgSO4、CaSO4、BaSO4等中的一种或者多种，优选CaCO3粉末；所用引发剂优选0.1mol的Va-044。
优选的，所述步骤D)中所用有机溶剂为1,4-二氧六环；所述温度优选130℃。催化剂为CuCl、CuBr、CuI、Cu(OH)2、CuF2、CuCl2、CuBr2、CuSO4、Cu(NO3)2、Cu(Ac)2或者Zn(OH)2、ZnF2、ZnCl2、ZnBr2、ZnI2、ZnSO4、Zn(NO3)2、Zn(AcO)2，的一种或者两种以上，其用量为化合物6的0.01～0.30摩尔(以Cu或Zn离子计)，亦可以不用催化剂；所述催化剂优选CuSO4。
优选的，所述步骤E)中反应温度为0～80℃，优选30℃；化合物7和8的总量与氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾总量的摩尔比为优选1:2.2；氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的总量与氯化铵摩尔比优选1:1；重结晶溶剂优选甲醇。
优选的，所述步骤D’)中所述反应温度为0～80℃，优选30℃；化合物6与氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾总量摩尔比优选1:3.3；氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的总量与氯化铵摩尔比优选1:1；重结晶溶剂优选甲醇。
本发明优点在于：
本发明提供了一种3’-脱氧尿苷的制备方法。该方法以化合物3为原料，先经乙酸酐保护氨基得到化合物4，再在乙酰溴作用下得到化合物5，经过次磷酸盐体系还原得到化合物6，在高压水蒸气与有机溶剂的作用下脱去N-乙酰基得化合物8或脱乙酰氨基得化合物7，脱乙酰化得到3’-脱氧胞苷和3’-脱氧尿苷的混合物，经过分离纯化分别得到3’-脱氧尿苷和3’-脱氧胞苷晶体。与现有技术相比较，本发明采用易得的天然产物为起始原料，同时避免了保护羟基的严格条件及昂贵的成本、避免使用昂贵的硫代羰基试剂，避免使用H2、Pb/C体系严格的反应条件、多氢化副产物的生成及贵金属的浪费，也避免了使用高毒性的三丁基氢化锡严格的反应条件、困难的后处理过程及对环境的污染；采用氢氧化钠或氢氧化钾的醇溶液脱去乙酰基，操作简单，纯化方便，极易工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。但本发明不受这些具体实施例限制，任何了解该领域的技术人员对本发明的些许改动将可以达到类似的结果，这些改动也包含在本发明中。
实施例1：化合物4的制备例
在500mL三口瓶中加入50.0g化合物3粉末和250mL乙腈和25mL乙酸酐，搅拌回流反应3h，冷却到室温后抽滤，用乙腈洗涤两次固体，干燥滤饼得到56.3g化合物4，产率96.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.88(s,1H,N-H),8.42(d,1H,J＝7.5Hz,6-H,D2O交换),7.20(d,1H,J＝7.5Hz,5-H),5.78(d,1H,J＝2.8Hz,1'-H),5.49(d,1H,J＝4.6Hz,2'-OH,D2O交换),5.18(t,1H,J＝5.0Hz,5'-OH,D2O交换),5.06(d,1H,＝5.4Hz,3'-OH,D2O交换),4.00-3.88(m,3H,2',3',4'-H),3.77-3.56(m,2H,5',5"-H),2.10(s,3H,CH3C＝O)。13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.00(COCH3),162.27(4-C),154.65(2-C),145.35(6-C),95.14(1'-C),90.10(5-C),84.15(4'-C),74.48(2'-C),68.62(3'-C),59.87(5'-C),24.33(CH3)。
实施例2：化合物5的制备例
在2L三口瓶中加入50.0g化合物4和750mL乙腈，升温到65℃，加入40mL AcBr溶于250mL乙腈的溶液。60～65℃反应1h。冷却到室温后旋干。用DCM溶解后水洗二次，Na2SO4干燥，旋干，用500ml DCM回流悬浮60min，冷到室温后冷冻结晶，抽滤，干燥，得到57.8g化合物5的白色晶体，产率76.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.25(brs,1H,NHAc),8.14(d,1H,6-H,J＝7.6Hz),7.53(d,1H,5-H,J＝7.6Hz),5.97(d,1H,1'-H,J＝1..1Hz),5.49(d,1H,2'-H),4.60-4.34(m,4H,3',4',5',5"-H),2.29,2.17,2.14(3s,9H,3*CH3CO)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.19,170.48,168.98(3*C＝O),163.33(4-C),154.82(2-C),144.14(6-C),96.69(1'-C),90.80(5-C),82.54(4'-C),79.67(2'-C),64.81(5'-C),48.83(3'-C),24.93,20.78,20.72(3*CH3)。纯度：99.89％(HPLC-UV,260nm)。
实施例3：化合物6的制备例
实施例3a：在500mL三口瓶中加入115mL乙腈及47g化合物5，然后加入220mL水、19.6g 50％次磷酸、21mL三乙胺及15g碳酸钙粉末。氩气保护下搅拌升温到49℃，加入10mL含3.2g Va-044的乙腈溶液，50℃反应2h。冷却到室温，过滤，将滤液旋干，加入400mL水及100ml饱和食盐水，用200mL二氯甲烷萃取三次。100mL饱和食盐水洗涤二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，旋干，得30.2g化合物6，产率78.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.07(brs,1H,N-H),8.05(d,1H,J＝7.6Hz,6-H),7.48(d,1H,J＝7.6Hz,5-H),5.90(s,1H,1'-H),5.41(t,1H,J＝2.9Hz,2'-H),4.65～4.59(m,1H,4'-H),4.45～4.36(m,2H,5'-H)2.28(s,3H),2.15(s,3H),2.13(s,3H),2.10～2.07(dd,2H,J＝8.2,3.3Hz,3'-H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.36,170.44,169.69(3*C＝O),163.12(4-C),144.25(2-C),96.57(6-C),92.33(1'-C),79.06(5-C),77.87(4'-C),77.27(2'-C),63.91(5'-C),31.80(3'-C),24.91,21.01,20.85(3*CH3)。
实施例3b：在250mL三口瓶中加入42mL乙腈及14.7g化合物5，然后加入67mL水、13.5g 50％次磷酸及14.1mL三乙胺。三乙胺调溶剂pH至8，氩气保护下搅拌升温到49℃，加入3mL含1.1g Va-044的乙腈溶液，用三乙胺保持pH值为6～8，50℃反应5h。冷却到室温，加入70mL水，用40mL二氯甲烷萃取三次。40mL饱和食盐水洗涤二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱，得9.47g化合物6，产率78.9％。
实施例3c：在100mL三口瓶中加入21mL水、4.2g 50％次磷酸及4.4mL三乙胺。然后加入26mL乙腈及4.56g化合物5。三乙胺调溶剂pH至8，氩气保护下搅拌升温到49℃，加入500mg 70％过氧化叔丁醇的水溶液，用2mol/L的NaOH溶液调pH值为6～8，50℃反应5h。冷却到室温，加入30mL水，用20mL二氯甲烷萃取三次。20mL饱和食盐水洗涤二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱，得2.75g化合物6，产率67.8％。
实施例3d：在100mL三口瓶中加入15mL乙腈及2.86g化合物5，然后加入11mL水、3.9g 50％次磷酸及4.0mL三乙胺。调pH为7～8，氩气保护下搅拌升温到70℃，加入2mL含120mg AIBN的乙腈溶液，70℃反应2h。冷却到室温，加入70mL水，用40mL二氯甲烷萃取三次。40mL饱和食盐水洗涤二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱，得1.0g化合物6，产率50.0％。
实施例4：化合物7和8的制备
实施例4a：向250mL反应瓶中加入9.0g化合物6、55mL二氧六环及35mL水，混合均匀，氩气保护下置于140℃油浴中反应12h。冷却后旋干，直接用于下一步反应。
实施例4b：向100mL反应瓶中加入4.0g化合物6、0.4g CuSO4、12mL DMSO及8mL水，混合均匀，氩气保护下置于150℃油浴中反应13h。冷却后加入30mL水，用15mL DCM萃取三次，15mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，直接用于下一步反应。
实施例4c：向100mL反应瓶中加入2.8g化合物6、9mL DMF、6mL水及0.2g氯化铜，混合均匀，氩气保护下置于150℃油浴中反应9h。冷却后加入20mL水，用10mL DCM萃取三次，15mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，直接用于下一步反应。
实施例5：3’-脱氧尿苷(化合物1)和3’-脱氧胞苷(化合物2)的制备
向100mL反应瓶中加入10.0g化合物7和8的混合物、60mL甲醇及3.4g氢氧化钠固体，室温搅拌反应1h。加入4.5g固体氯化铵，搅拌20分钟，过滤，将滤液旋干，过柱，分别得到化合物1和化合物2的粗品，分别用甲醇重结晶得到3.0g化合物1晶体和1.5g化合物2。
化合物1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H,3-NH,D2O交换),7.97(d,1H,J＝8.1Hz,6-H),5.64(d,1H,J＝1.9Hz,1'-H),5.57(d,1H,J＝8.1Hz,5-H),5.54(brs,1H,2'-OH,D2O交换),5.10(brs,1H,5'-OH,D2O交换),4.27(m,1H,4'-H),4.20(m,1H,2'-H),3.71(m,1H,5'-Hb),3.53(m,1H,5'-H),1.96(m,1H,3'-Ha),1.76(m,1H,3'-Hb)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.24(4-C),150.46(2-C),140.50(6-C),100.90(1'-C),91.29(5-C),80.67(4'-C),74.70(2'-C),61.55(5'-C),33.23(3'-C)。纯度：99.59％(HPLC-UV,260nm)。
化合物2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(1H,d,H-6,J＝7.4Hz),7.26、7.06(2H,2s,NH2,D2O交换),5.71(1H,d,5-H,J＝7.4Hz),5.64(1H,d,1′-H,J＝0.9Hz),5.53(1H,d,2′-OH,J＝4.0Hz,D2O交换),5.16(1H,t,OH-5′,J＝5.3Hz,D2O交换),4.27–4.24(1H,m,4′-H),4.09(1H,br,2′-H),3.76–3.50(2H,m,5′-Ha,Hb),1.89–1.66(2H,m,3′-Ha,Hb)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.65(4-C),155.27(2-C),141.00(5-C),93.18(6-C),92.27(1′-C),80.78(4′-C),75.19(2′-C),61.57(5′-C),33.10(3′-C)。纯度：99.19％(HPLC-UV,260nm)。
实施例6：3’-脱氧胞苷(化合物2)的制备例
向100mL反应瓶中加入10.0g化合物5、50mL甲醇及3.7g氢氧化钠固体，室温搅拌反应1h。加入4.7g固体氯化铵，搅拌20分钟，过滤，将滤液旋干，重结晶得到6.0g化合物2晶体，产率93.3％。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (8)

1.一种3’-脱氧尿苷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A)以化合物3为原料，以乙腈为溶剂，温度60～90℃用乙酸酐N-乙酰化得到化合物4；化合物3与乙酸酐的摩尔比为1:1.0～1:2.0；
B)化合物4加入到乙腈中，温度为30～90℃下，经乙酰溴作用1小时上溴和乙酰基得到化合物5粗品，纯化得到纯化合物5粉末；化合物4与乙酰溴的摩尔比为1:2.2～1:4.0；
C)化合物5在30～70℃下经引发剂引发，经过次磷酸盐体系还原得到化合物6；所用引发剂为AIBN、Va-044、Va-044B、Va-086、V-50、过氧化苯甲酰、过氧化叔丁醇、过硫酸铵、过硫酸钠或过硫酸钾中的一种或者两种以上，化合物5与引发剂的摩尔比为1:0.01～1:0.20；化合物5与次磷酸盐的摩尔比为1:1.1～1:5.0；次磷酸盐体系为50％次磷酸水溶液与三乙胺、DIPEA、DBU、NaOH、LiOH及KOH等摩尔的混合物或者次磷酸钠、次磷酸钾；
D)将化合物6加入到水与有机溶剂的混合溶液中，温度为120～160℃，反应6～24小时，除去溶剂后得到化合物7和化合物8的混合物；水与有机溶剂体积比为1:9～5:5；所用有机溶剂为乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或者两种以上；
E)向步骤D)所得的混合物中加入氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的醇类溶液，搅拌反应到结束，加入固体氯化铵，搅拌20min，抽滤后将滤液旋干，分离纯化分别得到3’-脱氧尿苷晶体(即化合物1)和3’-脱氧胞苷晶体(即化合物2)；化合物7和8的总量与氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾总量的摩尔比为1:2.0～1:6.0；氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的总量与氯化铵的摩尔比为1:1.0～1:2.0；重结晶溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇和叔戊醇中的一种或者两种以上。
2.根据权利要求1所述的3’-脱氧尿苷的制备方法，其特征在于，所述步骤D)和步骤E)替换为：步骤D’)向氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的醇类溶液中加入化合物6，搅拌反应到结束，加入固体氯化铵，搅拌20min，抽滤后将滤液旋干，重结晶得到3’-脱氧胞苷晶体；化合物6与氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾总量摩尔比为1:3.0～1:9.0；氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的总量与氯化铵摩尔比为1:1.0～1:2.0；重结晶溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇和叔戊醇中的一种或者两种以上。
3.根据权利要求1所述的3’-脱氧尿苷的制备方法，其特征在于，所述步骤A)中化合物3与乙酸酐的摩尔比为1:1.2。
4.根据权利要求1所述的3’-脱氧尿苷的制备方法，其特征在于，所述步骤B)中纯化方法为悬浮结晶，所用溶剂为酯类或卤代烃，1g粗产物用5～25mL溶剂。
5.根据权利要求1所述的3’-脱氧尿苷的制备方法，其特征在于，所述步骤C)中调控试剂为三乙胺、DIPEA、DBU、LiOH、NaOH或KOH水溶液、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Ba(OH)2、Zn(OH)2、Al(OH)3、MgO、CaO、BaO、ZnO、CuO、Fe2O3、MgCO3、CaCO3、BaCO3、ZnCO3、LiHCO3、NaHCO3、KHCO3、Mg(HCO3)2、Ca(HCO3)2、Ba(HCO3)2、MgSO4、CaSO4、BaSO4中的一种或者多种。
6.根据权利要求1所述的3’-脱氧尿苷的制备方法，其特征在于，所述步骤D)中所用有机溶剂为1,4-二氧六环；所述温度为130℃；催化剂为CuCl、CuBr、CuI、Cu(OH)2、CuF2、CuCl2、CuBr2、CuSO4、Cu(NO3)2、Cu(Ac)2或者Zn(OH)2、ZnF2、ZnCl2、ZnBr2、ZnI2、ZnSO4、Zn(NO3)2、Zn(AcO)2中的一种或者两种以上，其用量为化合物6的0.01～0.30摩尔，以Cu或Zn离子计，或不用催化剂。
7.根据权利要求1所述的3’-脱氧尿苷的制备方法，其特征在于，所述步骤E)中反应温度为0～80℃；化合物7和8的总量与氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾总量的摩尔比为1:2.2；氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的总量与氯化铵摩尔比为1:1。
8.根据权利要求2所述的3’-脱氧尿苷的制备方法，其特征在于，所述步骤D’)中所述反应温度为0～80℃；化合物6与氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾总量摩尔比为1:3.3；氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的总量与氯化铵摩尔比为1:1。
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