CN101220069A - 脱氧腺苷类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式III所示的脱氧腺苷类化合物的合成方法,包括如下步骤:温度50~120℃下,溶剂中,将如式I所示的酰化溴代腺苷类化合物与还原剂,在自由基引发剂作用下,经脱溴反应,制得如式II所示的酰化脱氧腺苷类化合物;之后在无机碱作用下进行水解反应,即可;其中,R为取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环戊、环己基、苯基或苄基。本发明的方法工艺简单,操作方便,易用于大规模工业化生产,为抗艾滋病药物重要中间体脱氧腺苷类化合物的广泛应用提供了新的途径。
Description
技术领域
本发明涉及一种脱氧腺苷类化合物的合成方法。
背景技术
近年来,部分糖类化合物用于临床药物的制备,以治疗危害人类健康的重大疾病,如艾滋病。其中,脱氧腺苷类化合物作为抗艾滋病药物的重要中间体,在医药工业上具有广泛的应用。
目前为止,脱氧腺苷类化合物主要是采用腺苷为起始原料,通过多步反应,得到关键中间体卤代的腺苷衍生物,然后脱去卤素、水解得到目标化合物。
文献(Carbohydrate Research,1974,32,p339)报道了溴代腺苷在氰化汞条件下脱溴。该方法中,所用脱溴试剂氰化汞毒性大、对环境污染强,使得该方法后处理成本高,难以工业化。
C.B.Reese(Synthesis,1983,304)等人报道了溴代腺苷在Bu3SnH/AIBN条件下脱溴反应。本方法所用脱溴试剂Bu3SnH毒性大、对环境污染强,后处理成本高,难以进行工业化生产。
C.B.Reese(Synthesis,1983,304)等人报道了采用在CH3OH和NH3条件下进行脱氧腺苷类化合物的水解反应,但此条件需要密封的操作设备,使得反应及后处理复杂。
发明内容
本发明的目的是公开一种工艺简单,操作方便,易用于大规模工业化生产的合成如式III所示的脱氧腺苷类化合物的方法。
本发明的方法包括如下步骤:温度50~120℃下,溶剂中,将如式I所示的酰化溴代腺苷类化合物与还原剂,在自由基引发剂作用下,经脱溴反应,制得如式II所示的酰化脱氧腺苷类化合物;之后在无机碱作用下进行水解反应,即可;
其中,R为取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环戊、环己基、苯基或苄基,优选甲基、乙基、内基、丁基、苯基或苄基。
本发明中,所述的酰化溴代腺苷类化合物(式I)可采用腺苷(式IV)为起始原料,通过如下步骤合成得到,具体步骤见参考实施例1~3:
其中,R1为甲基、乙基、丙基或丁基;R为取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环戊、环己基、苯基或苄基,优选甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或苄基。
本发明中,所述的自由基引发基剂较佳的为偶氮异丁氰(AIBN)或过氧苯甲酰(BPO);所述的自由基的使用量较佳的为如式I所示的酰化溴代腺苷类化合物重量的5~20%;所述的还原剂较佳的为Bu3SnH或H3PO2;所述的还原剂的摩尔量为如式I所示的酰化溴代腺苷类化合物的1~30倍,更佳的为5~15倍。
本发明中,所述的脱溴反应的温度较佳的为75~95℃;所述的脱溴反应的反应时间为1~12小时,更佳的为1~6小时。
本发明中,所述的脱溴反应开始前,较佳的在反应物中还加入碱性物质,以利于反应的进行。所述的碱性物质较佳的选自下列中的一种或多种:丁胺、戊胺、己胺、二乙胺、二丁胺、二戊胺、三乙胺、三丁胺、三戊胺、苯胺、N-甲基苯胺、甲基苯胺、吡啶、咪唑、吡咯、哌啶、哌嗪和吡嗪。
本发明中,所述的脱溴反应的溶剂较佳的选自下列中的一种或多种:苯、甲苯、乙苯、丙苯、叔丁苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、硝基苯和苯甲醚,其中优选四氢呋喃或1,4-二氧六环。
本发明中,所述的水解反应中使用的无机碱较佳的选自下列中的一种或多种:碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化锂、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢铵,其中优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵、氢氧化钾或氢氧化钠。所述的无机碱与如式II所示的酰化脱氧腺苷类化合物的摩尔数比可为1∶5,较佳的为1.5∶3。
本发明中,所述的水解反应的溶剂可选自下列中的一种或多种:甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙睛、四氢呋喃和1,4-二氧六环。
本发明中,所述的水解反应的温度较佳的为0~50℃,更佳的为20~30℃。
本发明的积极进步效果在于:本发明的方法工艺简单,操作方便,易用于大规模工业化生产,为抗艾滋病药物重要中间体脱氧腺苷类化合物的广泛应用提供了新的途径。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
参考实施例1制备乙酰化溴代腺苷(式I所示化合物,R为甲基)
在室温下,将腺苷(2000g,7.48mol)的对甲苯磺酸(1706g,9.9mol)加入原乙酸三甲酯(4.1L,32.07mol)和乙腈(15L)的混合溶液中,搅拌3h后,用甲醇胺的甲醇溶液(8M,800mL)中和到pH为中性,搅拌均匀后静置,过滤,滤液用1,2-二氯乙烷洗涤,合并有机层,减压浓缩得3500g黄色固体。
将上述黄色固体(3500g,9.28mol)溶于1,2-二氯乙烷(1500L)中,冷却到0℃后滴加乙酰溴(3000g,24.4mol),搅拌均匀后缓慢加热到回流状态反应直到原料反应完全。反应液冷却到室温后倾倒入冰水(10L)中,加入饱和氢氧化钠中和反应液到pH到中性,分出有机层,水层用1,2-二氯乙烷(3×5L)萃取,合并有机层,用无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩得到3000g乙酰化溴代腺苷。
参考实施例2制备丙酰化溴代腺苷(式I所示化合物,R为乙基)
参照参考实施例1的方法,将乙酰溴替换为丙酰溴,即可。
参考实施例3制备苄酰化溴代腺苷(式I所示化合物,R为苯基)
参照参考实施例1的方法,将乙酰溴替换为苄酰溴,即可。
制备脱氧腺苷类化合物(式III化合物)
实施例1
将参考实施例1制得的乙酰化溴代腺苷(0.1mol,37.2g)加入甲苯(100mL)中,搅拌均匀后依次加入50%次亚磷酸(1.0mol,132g)、三乙胺(0.3mol)和偶氮异丁氰(AIBN)(3.72g),充分搅拌后,缓慢加热到95℃反应6小时至HPLC跟踪原料消失。反应液冷却到室温后,用二氯甲烷(3×150mL)提取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体乙酰化脱氧腺苷,产率为78%。
将乙酰化脱氧腺苷(0.1mol,29.3g)加入到甲醇(200mL)中,然后加入碳酸钠(0.15mol),搅拌均匀后于室温(20-25℃)下反应直到HPLC检测原料反应完全。反应液减压浓缩后,加入水(150mL),用二氯甲烷(3×150mL)提取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体,产率为88%。
实施例2
将参考实施例2制得的丙酰化溴代腺苷(0.1mol,38.6g)加入四氢呋喃(100mL)中,搅拌均匀后依次加入50%次亚磷酸(0.5mol,66g)和偶氮异丁氰(AIBN)(1.93g),充分搅拌后,缓慢加热到75℃反应4小时至HPLC跟踪原料消失。反应液冷却到室温后,用二氯甲烷(3×100mL)提取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体丙酰化脱氧腺苷,产率为83%。
将丙酰化脱氧腺苷(0.1mol,30.7g)加入到乙醇(150mL)中,然后加入碳酸钾(0.20mol),搅拌均匀后于0-5℃下反应直到HPLC检测原料反应完全。反应液减压蒸去浓缩后加入水(150mL),用二氯甲烷(3×150mL)提取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体,产率为78%。
实施例3
将参考实施例3制得的苄酰化溴代腺苷(0.1mol,44.8g)加入乙腈(100mL)中,搅拌均匀后依次加入50%次亚磷酸(1.5mol,198g)、吡啶(1.5mol)和偶氮异丁氰(AIBN)(8.96g),充分搅拌后,缓慢加热到75℃反应3小时至HPLC跟踪原料消失。反应液冷却到室温后,用二氯甲烷(3×100mL)提取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体苄酰化脱氧腺苷,产率为89%。
将苄甲酰化脱氧腺苷(0.1mol,36.9g)加入到乙醇(200mL)中,然后加入氢氧化钾(0.30mol),搅拌均匀后缓慢加热到25-30℃反应直到HPLC检测原料反应完全。反应液减压浓缩后加入水(150mL),用二氯甲烷(3×150mL)提取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体,产率为90%。
实施例4
按照参考实施例1的方法(将乙酰溴替换为苯乙酰溴),制得苯乙酰化溴代腺苷。
将苯乙酰化溴代腺苷(0.1mol,46.2g)加入二氯苯(100mL)中,搅拌均匀后依次加入50%次亚磷酸(0.7mol,92.4g)、N-甲基苯胺(1.5mol)和偶氮异丁氰(AIBN)(4.62g),充分搅拌后缓慢加热到66℃,回流反应1小时至HPLC跟踪原料消失。反应液冷却到室温后,用二氯甲烷(3×100mL)提取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体苯乙酰化脱氧腺苷,产率为93%。
将苯乙酰化脱氧腺苷(0.1mol,38.3g)加口入到乙醇(200mL)中,然后加入氢氧化铯(0.30mol),搅拌均匀后缓慢加热到45-50℃反应直到HPLC检测原料反应完全。反应液减压浓缩后加入水(3×50mL),用二氯甲烷(3×150mL)提取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体,产率为84%。
实施例5
按照参考实施例1的方法(将乙酰溴替换为环戊基甲酰溴),制得环戊基甲酰化溴代腺苷。
将环戊基甲酰化溴代腺苷(0.1mol,42.8g)加入二甲苯(100mL)中,搅拌均匀后依次加入50%次亚磷酸(3.0mol,396g)、吡嗪(3.5mol)和过氧苯甲酰(BPO)(4.28g),充分搅拌后缓慢加热到120℃反应12小时至HPLC跟踪原料消失。反应液冷却到室温后,用二氯甲烷(3×100mL)提取,合并后的有机层采用无水硫酸钠干燥,过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体环戊基甲酰化脱氧腺苷,产率为70%。
将环戊基甲酰化脱氧腺苷(0.1mol,34.9g)加入到乙醇(200mL)中,然后加入碳酸铵(0.30mol),搅拌均匀后缓慢加热到45-50℃反应直到HPLC检测原料反应完全。反应液减压浓缩后加入水(150mL),用二氯甲烷(3×150mL)提取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体,产率为81%。
实施例6
按照参考实施例1的方法(将乙酰溴替换为环己基甲酰溴),制得环己基甲酰化溴代腺苷。
将环己基甲酰化溴代腺苷(0.1mol,44.2g)加入苯(100mL)中,搅拌均匀后依次加入Bu3SnH(0.1mol,21.6g)、哌嗪(0.2mol)和过氧苯甲酰(BPO)(4.42g),充分搅拌后,缓慢加热到50℃反应2小时至HPLC跟踪原料消失。反应液冷却到室温后,用二氯甲烷(3×100mL)提取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体环己基甲酰化脱氧腺苷,产率为70%。
将环己基甲酰化脱氧腺苷(0.1mol,36.3g)加入到乙醇(200mL)中,然后加入氢氧化钡(0.30mol),搅拌均匀后缓慢加热到25-30℃反应直到HPLC检测原料反应完全。反应液减压浓缩后加入水(150mL),用二氯甲烷(3×150mL)提取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体,产率为85%。
实施例7
按照参考实施例1的方法(将乙酰溴替换为戊酰溴),制得戊酰化溴代腺苷。
将戊酰化溴代腺苷(0.1mol,41.4g)加入叔丁苯(100mL)中,搅拌均匀后依次加入Bu3SnH(0.1mol,21.6g)、咪唑(0.2mol)和过氧苯甲酰(BPO)(4.14g),充分搅拌后,缓慢加热到50℃反应10小时至HPLC跟踪原料消失。反应液冷却到室温后,用二氯甲烷(3×100mL)提取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体戊酰化脱氧腺苷,产率为80%。
将戊酰化脱氧腺苷(0.1mol,33.5g)加入到乙醇(200mL)中,然后加入碳酸锂(0.30mol),搅拌均匀后,5-10℃下反应直到HPLC检测原料反应完全。反应液减压浓缩后加入水(3×50mL),用二氯甲烷(3×150mL)提取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体,产率为86%。
实施例8
按照参考实施例1的方法(将乙酰溴替换为2,2-二甲基丙酰溴),制得2,2-二甲基丙酰化溴代腺苷。
将2,2-二甲基丙酰化溴代腺苷(0.1mol,41.4g)加入氯苯(100mL)中,搅拌均匀后依次加入Bu3SnH(0.1mol,21.6g)、吡咯(0.2mol)和过氧苯甲酰(BPO)(4.14g),充分搅拌后,缓慢加热到50℃反应2小时至HPLC跟踪原料消失。反应液冷却到室温后,用二氯甲烷(3×100mL)提取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体2,2-二甲基丙酰化脱氧腺苷,产率为82%。
将2,2-二甲基丙酰化脱氧腺苷(0.1mol,33.5g)加入到乙醇(200mL)中,然后加入氢氧化锂(0.30mol),搅拌均匀后,15-20℃下反应直到HPLC检测原料反应完全。反应液减压浓缩后加入水(150mL),用二氯甲烷(3×150mL)提取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体,产率为79%。
实施例9制备
按照参考实施例1的方法(将乙酰溴替换为2-甲基丙酰溴),制得2-甲基丙酰化溴代腺苷。
将2-甲基丙酰化溴代腺苷(0.1mol,40g)加入硝基苯(100mL)中,搅拌均匀后依次加入Bu3SnH(0.1mol,21.6g)、哌啶(0.2mol)和过氧苯甲酰(BPO)(4g),充分搅拌后,缓慢加热到50℃反应2小时至HPLC跟踪原料消失。反应液冷却到室温后,用二氯甲烷(3×100mL)提取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体2-甲基丙酰化脱氧腺苷,产率为85%。
将2-甲基丙酰化脱氧腺苷(0.1mol,32.1g)加入到乙醇(200mL)中,然后加入碳酸铯(0.30mol),搅拌均匀后,35-40℃反应直到HPLC检测原料反应完全。反应液减压浓缩后加入水(180mL),用二氯甲烷(3×150mL)提取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体,产率为83%。
实施例10
按照参考实施例1的方法(将乙酰溴替换为丁酰溴),制得丁酰化溴代腺苷。
将丁酰化溴代腺苷(0.1mol,4g)加入苯甲醚(100mL)中,搅拌均匀后依次加入Bu3SnH(0.1mol,21.6g)、二丁胺(0.2mol)和过氧苯甲酰(BPO)(4g),充分搅拌后,缓慢加热到100℃反应2小时至HPLC跟踪原料消失。反应液冷却到室温后,用二氯甲烷(3×100mL)提取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体丁酰化脱氧腺苷,产率为84%。
将丁酰化脱氧腺苷(0.1mol,30.7g)加入到乙醇(200mL)中,然后加入碳酸氢铵(0.30mol),搅拌均匀后缓慢加热到45-50℃反应直到HPLC检测原料反应完全。反应液减压浓缩后加入水(150mL),用二氯甲烷(3×150mL)提取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体,产率为88%。
实施例11
参照参考实施例1的方法,将乙酰溴替换为溴乙酰溴,即可制备溴乙酰化溴代腺苷(式I所示化合物,R为单溴取代的甲基)。
将参考实施例1制得的溴乙酰化溴代腺苷(0.1mol,45.1g)加入1,4-二氧六环(100mL)中,搅拌均匀后依次加入50%次亚磷酸(1.0mol,132g)、三乙胺(0.2mol)、甲基苯胺(0.1mol)和偶氮异丁氰(AIBN)(3.72g),充分搅拌后,缓慢加热到95℃反应6小时至HPLC跟踪原料消失。反应液冷却到室温后,用二氯甲烷(3×150mL)提取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体溴乙酰化脱氧腺苷,产率为78%。
将溴乙酰化脱氧腺苷(0.1mol,37.2g)加入到甲醇(200mL)中,然后加入碳酸氢钠(0.15mol),搅拌均匀后于室温(25-30℃)下反应直到HPLC检测原料反应完全。反应液减压浓缩后加入水(200mL),用二氯甲烷(3×150mL)提取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体,产率为90%。
本发明所用试剂均市售可得。
Claims (15)
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的自由基引发基剂为偶氮异丁氰或过氧苯甲酰。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的自由基引发剂的使用量为如式I所示的酰化溴代腺苷类化合物重量的5~20%。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的还原剂为Bu3SnH或H3PO2。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的还原剂的摩尔量为如式I所示的酰化溴代腺苷类化合物摩尔量的1~30倍。
6.如权利要求5所述的方法,其特征在于:所述的还原剂的摩尔量为如式I所示的酰化溴代腺苷类化合物摩尔量的5~15倍。
7.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的脱溴反应的温度为75~95℃。
8.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的脱溴反应的反应时间为1~12小时。
9.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的反应时间为1~6小时。
10.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的脱溴反应的反应物中,还加入碱性物质。
11.如权利要求10所述的方法,其特征在于:所述的碱性物质为下列中的一种或多种:丁胺、戊胺、己胺、二乙胺、二丁胺、二戊胺、三乙胺、三丁胺、三戊胺、苯胺、N-甲基苯胺、甲基苯胺、吡啶、咪唑、吡咯、哌啶、哌嗪和吡嗪。
12.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的溶剂为下列中的一种或多种:苯、甲苯、乙苯、丙苯、叔丁苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、硝基苯和苯甲醚。
13.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的无机碱为下列中的一种或多种:碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化锂、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢铵。
14.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的水解反应的温度为0~50℃。
15.如权利要求14所述的方法,其特征在于:所述的温度为20~30℃。
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