CN101952237A - Tempo存在的两相条件下无溴参与的糖类伯羟基氧化的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种在相转移催化剂、无溴、两相，催化量的二叔烷基氮氧化物存在的条件下用次卤酸盐选择性氧化糖类伯羟基的方法。该方法收率高、反应条件温和、环境污染较小。

Description

TEMPO存在的两相条件下无溴参与的糖类伯羟基氧化的方法
技术领域：
本发明涉及伯羟基选择性氧化的方法，特别是在无溴两相条件下，TEMPO参与的对糖类伯羟基氧化。
背景技术：
将伯羟基选择性氧化成羧酸一直是有机化学中的一个研究热点。尽管目前有大量的已知方法，但要实现廉价，有效，选择性较好而且简单可行的目标，仍然非常困难。
最近，使用非金属催化剂的选择性氧化有机化合物的方法越来越受到人们的重视，因为非金属催化的选择性氧化无论是从经济上还是从环境上来看都具有优越性。不仅如此，非金属催化剂很容易通过共价键键合到载体上从而克服了金属催化剂在反应中的流失问题。
Semmelhack等人(M.F.Semmelhack，C.S.Chou，and D.A.Cortés，J.Am.Chem.Soc.，105(1983)4492-4494.)报道了一种在仲羟基存在的条件下选择性氧化伯羟基的方法。这种方法非常有效，其关键在于使用了一种稳定的有机氮自由基2，2，6，6-4甲基-1-哌啶氧(TEMPO)作为调节剂。
Anelli等人在J.Org.Chem.52，2559(1987)，和54，2970(1989)中报道了使用次氯酸钠，溴化钾和2，2，6，6-4甲基-1-哌啶氧(TEMPO)或者4-甲氧基-TEMPO在pH为9.5的两相条件下氧化醇和二醇的方法。而Davis and Flitsch(Tetrahedron Lett.34，1181-1184(1993))也使用了相同的方法并成功的氧化了半缩醛羟基保护的单糖。
De Nooy等人在WO950733中报道了次氯酸钠和溴化钠在催化量的TEMPO存在下，可以氧化pH为9～13的水相中的单糖和多糖。
上述所有的方法均使用了可能会引起环境污染的溴化钠作为共催化剂。从工业生产的角度来看，不使用溴化钠的方法更适合生产。由于溴化钠的环境污染性和腐蚀性，多数人都认为溴化钠不应存在于整个排污系统中。
Petter L.B.等人在Carbohydrate Research 328(2000)355-363报道了无溴的TEMPO:(H)OCl氧化体系，该体系的反应速率对甲基葡萄糖苷和TEMPO都为一级反应。但是该文献中提到的方法不是在两相条件下进行的，所以反应速度较慢。在这种反应体系中，只有提高底物的浓度、催化剂的量或者反应温度才能得到较好的产物纯度和较高的反应速度。
另外，上述所有方法中都使用了有毒溶剂，如：二氯甲烷，而且这些反应的条件都比较苛刻，如：高温。
发明内容：
本发明是提供一种氧化糖类化合物伯羟基的新方法。本发明克服了上述氧化方法中提到的一些的缺点，同时具有较高的选择性并降低了的环境污染问题。
本发明所提供的方法能够用于制备在生物研究和生物技术中有广泛用途的羧基糖类化合物及其衍生物。
本发明是关于在催化量的二叔烷基氮氧化物的存在下，使用次卤酸盐作为氧化剂选择性氧化糖类伯羟基的方法。本方法的特征在于所述氧化是在相转移催化剂的存在下发生在两相间的无溴参与的氧化。
所述糖类是指单糖或二糖。
所述二叔烷基化合物可以是环状或非环状化合物，优选环状化合物，它具有如下结构：
Figure BPA00001213330000021
在该结构式中，A代表具有2个或3个原子的结构链，特别是碳链，或包含1个氧原子或氮原子的1～2个原子的组合。结构链A处可以被如下一个或多个基团取代：烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰胺基或桥氧基；也可以被带有一个或多个其他基团的二价或多价的基团取代。
上述氮氧化物的用量可以超过10％，但是由于成本太高而无实际意义。因此所述氮氧化物的用量的较佳范围为糖类重量的0.001-5％，优选0.05-2.0％，更优选0.1-1％。
所述相转移催化剂可以是阳离子表面活性剂，例如：三十二烷基甲基氯化铵，四丁基氯化铵或三乙基苯基氯化铵；也可以是非离子表面活性剂，如：Triton-X 100或PEG-400。
相转移催化剂的用量可以超过5％，但会增加成本，因此相转移催化剂较优的用量范围为糖类重量的0.00001-5％，优选0.0001-0.1％，更优选0.001-0.01％。
所述氧化是在水和与水不互溶的有机溶剂中进行的。有机溶剂优选酯类物质，如乙酸乙酯。
上述作为氧化剂的次卤酸盐可以是次氯酸盐，如次氯酸锂、次氯酸钠或次氯酸钾。次卤酸盐的摩尔用量为糖类物质的摩尔量的1.6～2.4倍。
所述氧化反应是在pH值为7～9.5的弱碱性的条件下进行的，优选pH 7.5-9.2，更优选8.0-9.0。反应过程中的pH值可以使用氢氧化钠来调控。
氧化反应的温度为-5～50℃，优选20℃以下，更优选是0～10℃。
反应完成后，糖氧化产物可以通过离子交换的方法进行分离。产品的收率高于92％。催化剂二叔烷基氮氧化物可通过萃取的方法回收。
具体实施方式：
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可使本领域专业技术人员更加全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
海藻糖3g悬浮于200ml水和10ml乙酸乙酯中，再加入0.03g TEMPO和0.001g四丁基氯化铵。将此混合液降温到0℃，用20％氢氧化钠调节pH到8.5，加入65ml 4％的次氯酸钠溶液，在此过程中用2M的氢氧化钠调节pH值，使其维持在8.0-9.0，在0℃下反应3小时后用50ml乙酸乙酯萃取出TEMPO以停止反应。水层经浓缩后，用离子交换树脂分离得到D-葡萄糖基-D-葡萄糖醛酸，所得D-葡萄糖基-D-葡萄糖醛酸为白色固体，收率为92％，ESI-MS：385.1(M+H)。
实施例2
葡萄糖甲基苷250kg、4-乙酰氧基-TEMPO 0.8kg、四丁基氯化铵20g溶于500kg水和10kg乙酸乙酯，将此溶液降温到3℃，在0-20℃滴加次氯酸钠，同时滴加2M氢氧化钠保持pH为8.0-9.0，反应完成后，加入50kg乙酸乙酯萃取TEMPO。水层经浓缩后用离子交换树脂分离产品。得到无色油状甲基葡萄糖醛酸苷，收率为92％，ESI-MS：209.2(M+H)。
实施例3
阿洛糖甲苷5g悬浮于200ml水和10ml乙酸乙酯中，再加入0.03g 4-乙酰胺基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氮氧化物和0.001g Triton-X 100。将此混合液降温到0℃，在pH为8.5的条件下，加入70ml 4％的次氯酸锂溶液，在此过程中用2M的氢氧化钠调节pH值，使其维持在8.0-9.0，在0℃下反应3小时后用50ml乙酸乙酯萃取出4-乙酰胺基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氮氧化物以停止反应。水层经浓缩后，用离子交换树脂分离产品，得到无色油状物甲基阿洛糖醛酸苷，HPLC测定收率为93％，ESI-MS：209.5(M+H)。
实施例4
阿卓糖乙苷4.2g悬浮于200ml水和10ml乙酸乙酯中，再加入0.03g 4-丙酰氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氮氧化物和0.001g PEG-400。将此混合液降温到0℃，在pH为8.5的条件下，加入60ml 4％的次氯酸钠溶液，在此过程中用2M的氢氧化钠调节pH值，使其维持在8.0-9.0，在0℃下反应3小时后用50ml乙酸乙酯萃取出4-丙酰氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氮氧化物。水层经浓缩后，用离子交换树脂分离产品，得到无色油状物乙基阿卓糖醛酸苷，收率为92％，ESI-MS：223.4(M+H)。
实施例5
半乳糖甲基苷240kg、4-羟基-TEMPO 0.7kg和三乙基苯基基氯化铵20g溶于500kg水和10kg乙酸乙酯，将此溶液降温到3℃，在0-10℃滴加次氯酸钠，同时滴加2M氢氧化钠保持pH为8.0-9.0，反应完成后，加入40kg乙酸乙酯萃取4-羟基-TEMPO。水层经浓缩后用离子交换树脂分离产品，得到无色油状甲基半乳糖醛酸苷，收率为96％，ESI-MS：209.5(M+H)。
实施例6
古洛糖甲苷3g悬浮于200ml水和10ml乙酸丁酯中，再加入0.03g TEMPO和0.001g四丁基氯化铵。将此混合液降温到0℃，在pH为8.5的条件下，加入65ml 4％的次氯酸钾溶液，在此过程中用2M的氢氧化钠调节pH值，使其维持在8.0-9.0，在0℃下反应3小时后用50ml乙酸丁酯萃取出TEMPO。水层经浓缩后，用离子交换树脂分离产品，得到无色油状物甲基古洛糖醛酸苷，收率为97％，ESI-MS：223.4(M+H)。
实施例7
甘露糖甲苷3g悬浮于200ml水和10ml乙酸丁酯中，再加入0.03g 4-乙基胺基-2，2，6，6四甲基哌啶-1-氮氧化物和0.001g Triton-X 100。将此混合液降温到0℃，在pH为8.5的条件下，加入70ml 4％的次氯酸钾溶液，在此过程中用2M的氢氧化钠调节pH值，使其维持在8.0-9.0，在0℃下反应3小时后用50ml乙酸乙酯萃取出4-乙基胺基-2，2，6，6四甲基哌啶-1-氮氧化物。水层经浓缩后，用离子交换树脂分离产品，得到无色油状物甲基甘露糖醛酸苷，收率为97％，ESI-MS：209.2(M+H)。
实施例8
山梨糖甲基苷250kg和4-乙酰氧基-TEMPO 0.5kg，三十二烷基甲基氯化铵20g溶于500kg水和10kg乙酸乙酯，将此溶液降温到3℃，在10-30℃滴加次氯酸钠，同时滴加2M氢氧化钠保持pH为8.0-9.0，反应完成后，加入50kg乙酸乙酯萃取4-乙酰氧基-TEMPO。水层经浓缩后，用离子交换分离产品，得到无色油状甲基山梨糖醛酸苷，收率为98％，ESI-MS：209.3(M+H)。

Claims (11)

1.一种在催化量的二叔烷基氮氧化物的存在下，用次卤酸盐作氧化剂选择性氧化糖类伯羟基的方法，其特征在于该氧化是在相转移催化剂的作用下，在无溴的两相间进行。
2.根据权利要求1，所述糖类物质是单糖或二糖。
3.根据权利要求1或2，所述相转移催化剂是三十二烷基甲基氯化铵，四丁基氯化铵，三乙基苯基氯化铵，Triton-X 100或PEG-400；相转移催化剂的用量为糖类物质质量的0.00001-5％。
4.根据权利要求3，所述相转移催化剂的用量为糖类物质质量的0.0001-0.1％。
5.根据权利要求3，所述相转移催化剂的用量为糖类物质质量的0.001-0.01％。
6.根据权利要求1或2，所述二叔烷基氮氧化物是4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氮氧化物及其酯或者4-烷基胺基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氮氧化物；二叔烷基氮氧化物的用量为糖类物质质量的0.001-5％。
7.根据权利要求6，所述二叔烷基氮氧化物的用量为糖类物质质量的0.05-2.0％。
8.根据权利要求6，所述二叔烷基氮氧化物的用量为糖类物质质量的0.1-1％。
9.根据权利要求1或2，所述氧化剂的用量为糖类物质摩尔量的1.6～2.4倍。
10.根据权利要求1或2，所述两相中含有机溶剂，选自包括乙酸乙酯，乙酸丁酯的酯类化合物。
11.根据权利要求1或2，所述氧化在pH为7.5-9.2弱碱性条件下进行，反应温度为-5℃～50℃。
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