CN102775419B - 一种4,6-o-苄叉基-3-o-乙酰基-d-葡萄糖烯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4，6-O-苄叉基-3-O-乙酰基-D-葡萄糖烯的制备方法，其包括下列步骤：有机溶剂中，将化合物11在金属钒的配合物、醋酸、锌，以及铵盐的存在下进行如下的还原反应，即可；其中，所述的醋酸与化合物11的摩尔比为0.1∶1～20∶1；所述的金属钒的配合物为如式12和/或式13所示的金属钒的配合物；所述的铵盐为氯化铵和/或溴化铵。本发明的制备方法操作简便、避免了剧毒试剂的使用、对环境的污染小、反应条件温和、收率高，适合于工业上大规模生产。

Description

一种4,6-O-苄叉基-3-O-乙酰基-D-葡萄糖烯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种4,6-O-苄叉基-3-O-乙酰基-D-葡萄糖烯的制备方法。
背景技术
4,6-O-苄叉基-3-O-乙酰基-D-葡萄糖烯是制备2位脱氧糖的一种关键中间体，在糖化学中有着广泛的用途，发挥着重要的作用。
Gridley,Jonathan J.；Hacking,Andrew J.；Osborn,Helen M.I.；Spackman,David G.；Synlett；nb.12；(1997)；p.1397～1399和Pouilly,P.de；Chenede,A.；Mallet,J.-M.；Sinay,P.；Bulletin de la Societe Chimique de France；vol.130；nb.3；(1993)；p.256～265对4,6-O-苄叉基-3-O-乙酰基-D-葡萄糖烯的制备方法进行了报道，其合成路线如下：
反应条件：a.吡啶，Ac2O；b.BF3·Et2O，PhSH；c.MeONa，MeOH；d.樟脑磺酸，苯甲醛缩二甲醇，DMF；e.吡啶，Ac2O；f.RuCl3，NaIO4；g.六甲基磷酰三胺，SmI2。
该合成路线以D-葡萄糖为起始原料，经过7步反应，以总收率60％得到目标化合物1。
上述合成路线有两大缺点：一是反应中需要使用剧毒的苯硫酚，不仅操作不便，而且不利于环境保护以及操作人员的人身安全；二是反应中使用的部分试剂如苯甲醛缩二甲醇、RuCl3、NaIO4、六甲基磷酰三胺、SmI2等成本较高，不利于工业上大规模生产。
专利CN101735284A公开了一种成本低且操作简便的合成4,6-O-苄叉基-D-葡萄糖的方法。孔繁祚等人在Wei Wang,Fanzuo Kong；SyntheticCommunications,29(18),3179-3190(1999)中以及Neelakandha S.等人在Neelakandha S.Mani，Puthuparambil P.Kanakamna；SyntheticCommunications，22(15),2 175-2 182(1992)中公开了一种操作简便、反应条件温和且收率较高的制备4,6-O-苄叉基-3-O-乙酰基-1-溴-D-葡萄糖的方法。
本发明人参照上述文献制得了4,6-O-苄叉基-3-O-乙酰基-D-葡萄糖烯的前体，即4,6-O-苄叉基-3-O-乙酰基-1-溴-D-葡萄糖(化合物11)。该方法操作简便、反应条件温和、单步收率高，适于大规模工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有技术中4,6-O-苄叉基-3-O-乙酰基-D-葡萄糖烯的制备方法需要使用剧毒的苯硫酚，操作不便、不利于环境保护和操作人员的人身安全且反应中使用的部分试剂成本较高，不利于工业上大规模生产的缺陷，而提供了一种4,6-O-苄叉基-3-O-乙酰基-D-葡萄糖烯的制备方法，该方法操作简便、避免了剧毒试剂的使用、对环境的污染小、反应条件温和、收率高，适合于工业上大规模生产。
因此，本发明涉及一种4,6-O-苄叉基-3-O-乙酰基-D-葡萄糖烯的制备方法，其包括下列步骤：有机溶剂中，将化合物11在金属钒的配合物、醋酸、锌，以及铵盐的存在下进行如下的还原反应，即可；其中，所述的醋酸与化合物11的摩尔比为0.1:1～20:1；所述的金属钒的配合物为如式12和/或式13所示的金属钒的配合物；所述的铵盐为氯化铵和/或溴化铵。
其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，如乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯和四氢呋喃等中的一种或多种；较佳的为乙腈。所述的有机溶剂的用量可为本领域此类反应的常规用量；较佳地，所述的有机溶剂与化合物11的体积质量比为3～30ml/g；更佳的为10ml/g。所述的金属钒的配合物的用量可为本领域此类反应的常规用量；较佳地，金属钒的配合物与化合物11的摩尔比为0.002:1～0.1:1；更佳的为0.01:1。所述的醋酸与化合物11的摩尔比为0.1:1～20:1；较佳的为1:1～10:1；更佳的为5:1。所述的锌的用量可为本领域此类反应的常规用量；较佳的为化合物11摩尔量的5～10倍；更佳的为10倍。所述的铵盐的用量可为本领域此类反应的常规用量；较佳的为化合物11摩尔量的5～10倍；更佳的为10倍。所述的反应的温度可为本领域此类反应的常规温度；较佳的为10～50℃；更佳的为20～35℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止，一般为2～24小时，优选6～10小时。
在不违背本领域常识的基础上，本发明中上述的各优选技术特征可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中所述原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的4,6-O-苄叉基-3-O-乙酰基-D-葡萄糖烯的制备方法操作简便、避免了使用剧毒试剂、对环境的污染小、反应条件温和、收率高，适合于工业上大规模生产。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20～35℃。
实施例1
称取4,6-O-苄叉基-3-O-乙酰基-1-溴-D-葡萄糖(化合物11)2.5g(6mmol)，溶于7.5mL二氯甲烷。依次加入Zn(1.95g，30mmol)、NH4Cl(1.6g，30mmol)、VO(AcAc)2(3mg，0.012mmol)和AcOH(0.03mL，0.6mmol)，于10℃下搅拌反应24h。TLC监测，反应完毕。过滤、滤渣用10mL二氯甲烷洗涤，滤液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用15mL水洗涤2次，饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤1次，饱和食盐水15mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，硅胶柱层析纯化，得到白色固体(化合物1)0.38g，收率57％，经HPLC测定，纯度大于99％。
其结构鉴定数据如下：
1H NMR:δ6.39(dd,1H,J1,2＝6.1,J1,3＝1.7Hz,H-1),4.80(dd,1H,H-2),5.45(dt,1H,J2,3＝1.9,J3,4＝8.8Hz,H-3),4.02(d,1H,J4,5＝10.2Hz,H-4),3.99(dt,1H,J5,6a＝10.2,J5,6e＝4.2Hz,H-5),3.84(t,1H,J6a,6e＝10.4Hz,H-6a),4.39(dd,1H,H-6e),7.49(d,2H,Ph),7.37(d,2H,Ph),5.59(s,1H,PhCH),2.08(s,3H,OCOMe)；
MS：M+H：276.11；M+Na：299.09。
实施例2
称取4,6-O-苄叉基-3-O-乙酰基-1-溴-D-葡萄糖(化合物11)1.0g(2.4mmol)，溶于15mL MeCN。依次加入Zn(1.56g，24.08mmol)、NH4Cl(1.29g，24.08mmol)、VO(AcAc)2(6.5mg，0.024mmol)和AcOH(0.13mL，2.4mmol)，于30℃搅拌反应12h。TLC监测，反应完毕。过滤、滤渣用10mL乙酸乙酯洗涤，滤液用25mL乙酸乙酯稀释后，依次用15mL水洗涤2次，饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤1次，饱和食盐水15mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，硅胶柱层析纯化，得到白色固体(化合物1)0.57g，收率85.6％，经HPLC测定，纯度大于99％。
实施例3
称取4,6-O-苄叉基-3-O-乙酰基-1-溴-D-葡萄糖(化合物11)1.0g(2.4mmol)，溶于10mL MeCN。依次加入Zn(1.56g，24.08mmol)、NH4Cl(1.29g，24.08mmol)、VO(Salon)(15.8mg，0.048mmol)、AcOH(1.36mL，24mmol)，于25℃搅拌反应10h。TLC监测，反应完毕。过滤、滤渣用10mL乙酸乙酯洗涤，滤液用20mL乙酸乙酯稀释后，依次用15mL水洗涤2次，饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤1次，饱和食盐水15mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，硅胶柱层析纯化，得到白色固体(化合物1)0.59g，收率89.5％，经HPLC测定，纯度大于99％。
实施例4
称取4,6-O-苄叉基-3-O-乙酰基-1-溴-D-葡萄糖(化合物11)2.5g(6mmol)，溶于75mL乙酸乙酯。依次加入Zn(1.95g，30mmol)、NH4Cl(1.6g，30mmol)、VO(Salon)(198mg，0.6mmol)和AcOH(6.8mL，120mmol)，于50℃下搅拌反应6h。TLC监测，反应完毕。加入50mL乙酸乙酯稀释后，体系依次用75mL水洗涤2次，饱和碳酸氢钠溶液75mL洗涤1次，饱和食盐水75mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，硅胶柱层析纯化，得到白色固体(化合物1)0.43g，收率64％，经HPLC测定，纯度大于99％。
实施例5
称取4,6-O-苄叉基-3-O-乙酰基-1-溴-D-葡萄糖(化合物11)1.0g(2.4mmol)，溶于10mL四氢呋喃。依次加入Zn(1.56g，24.08mmol)、NH4Cl(1.29g，24.08mmol)、VO(Salon)(15.8mg，0.048mmol)、AcOH(0.68mL，12mmol)，于25℃搅拌反应20h。TLC监测，反应完毕。过滤、滤渣用10mL二氯甲烷洗涤，滤液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用15mL水洗涤2次，饱和碳酸氢钠溶液15mL洗涤1次，饱和食盐水15mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，硅胶柱层析纯化，得到白色固体(化合物1)0.5g，收率75.6％，经HPLC测定，纯度大于99％。
实施例6
称取4,6-O-苄叉基-3-O-乙酰基-1-溴-D-葡萄糖(化合物11)10g(24mmol)，溶于100mL MeCN。依次加入Zn(15.6g，240.8mmol)、NH4Cl(12.9g，240.8mmol)、VO(AcAc)2(0.13g，0.5mmol)和AcOH(7mL，120mmol)，于25下搅拌反应14h。TLC监测，反应完毕。过滤、滤渣用100mL乙酸乙酯洗涤，滤液用200mL乙酸乙酯稀释后，依次用150mL水洗涤2次，饱和碳酸氢钠溶液150mL洗涤1次，饱和食盐水150mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，硅胶柱层析纯化，得到白色固体(化合物1)6.23g，收率93.7％，经HPLC测定，纯度大于99％。
实施例7
称取4,6-O-苄叉基-3-O-乙酰基-1-溴-D-葡萄糖(化合物11)10g(24mmol)，溶于100mL MeCN。依次加入Zn(15.6g，240.8mmol)、NH4Cl(12.9g，240.8mmol)、VO(Salon)(0.16g，0.5mmol)和AcOH(0.7mL，12mmol)，于25℃下搅拌反应7h。TLC监测，反应完毕。过滤，滤渣用50mL乙酸乙酯洗涤，滤液用250mL乙酸乙酯稀释后，依次用150mL水洗涤2次，饱和碳酸氢钠溶液150mL洗涤1次，饱和食盐水150mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，硅胶柱层析纯化，得到白色固体(化合物1)6.30g，收率94.6％，经HPLC测定，纯度大于99％。
实施例8
将4,6-O-苄叉基-3-O-乙酰基-1-溴-D-葡萄糖(化合物11)50g(120mmol)溶于500mL MeCN。依次加入Zn(78g，1.2mol)、NH4Cl(64.5g，1.2mol)、VO(AcAc)2(0.31g，1.2mmol)和AcOH(34mL，0.6mol)，于25℃下搅拌反应6h。TLC监测，反应完毕。过滤，滤渣用150mL乙酸乙酯洗涤，滤液用500mL乙酸乙酯稀释后，依次用250mL水洗涤2次，饱和碳酸氢钠溶液250mL洗涤1次，饱和食盐水250mL洗涤一次，无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，硅胶柱层析纯化，得到白色固体(化合物1)31.4g，收率94.3％，经HPLC测定，纯度大于99％。
实施例9
称取4,6-O-苄叉基-3-O-乙酰基-1-溴-D-葡萄糖(化合物11)10g(24mmol)，溶于100mL MeOH。依次加入Zn(15.6g，240.8mmol)、NH4Cl(12.9g，240.8mmol)、VO(AcAc)2(0.13g，0.5mmol)，于25℃下搅拌反应8h。TLC监测，反应完毕。过滤、滤渣用50mL乙酸乙酯洗涤，滤液旋干后，加入乙酸乙酯200mL溶解。乙酸乙酯相依次用80mL水洗涤2次，饱和食盐水100mL洗涤一次；乙酸乙酯相经无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液旋干后，经硅胶柱层析纯化，得到白色固体(化合物1)3.7g，收率55.6％，经HPLC测定，纯度大于99％。

Claims (10)

1.一种4,6-O-苄叉基-3-O-乙酰基-D-葡萄糖烯的制备方法，其特征在于包括下列步骤：有机溶剂中，将化合物11在金属钒的配合物、醋酸、锌，以及铵盐的存在下进行如下的还原反应，即可；其中，所述的醋酸与化合物11的摩尔比为0.1:1～20:1；所述的金属钒的配合物为如式12和/或式13所示的金属钒的配合物；所述的铵盐为氯化铵和/或溴化铵；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的金属钒的配合物与化合物11的摩尔比为0.002:1～0.1:1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的醋酸与化合物11的摩尔比为1:1～10:1。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的醋酸与化合物11的摩尔比为5:1。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的锌的用量为化合物11摩尔量的5～10倍。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的铵盐的用量为化合物11摩尔量的5～10倍。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为10～50℃。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为20～35℃。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应的时间为2～24小时。
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