CN109336874B - 一种卡格列净的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种卡格列净的制备方法，以4‑氟苯硼酸为起始原料与5‑溴噻吩‑2‑甲醛偶联合成5‑（4‑氟苯基）噻吩‑2‑甲醛，然后还原，氯代，与4‑溴甲苯经付克烷基化反应合成2‑（2‑甲基‑5‑溴苄基）‑5‑（4‑氟苯基）噻吩，然后与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基得到降糖药卡格列净。本发明的优点在于：本发明合成工艺与现有制备方法相比，以4‑氟苯硼酸为起始原料，原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，合成路线短，易操作；且合成工艺过程中，不需要使用溴或两次使用丁基锂，能够降低工艺的危险度；此外，通过本发明的制备方法，能够提高卡格列净产品的收率，收率可提高至70%以上。

Description

一种卡格列净的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种卡格列净的制备方法。
背景技术
卡格列净(canagliflozin，1)，化学名为(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇水合物(2:1)，是由Mitsubishi TanabePharma公司原研的一种口服C-糖苷类钠依赖性葡萄糖2型共转运体抑制剂。可通过阻断近曲小管对葡萄糖的再吸收使滤过的葡萄糖从尿液中排出，从而达到降糖目的。2013年3月首次经美国FDA批准上市，临床用于治疗2型糖尿病，商品名Invokana。
卡格列净其制备方法主要有以下几种，一种方案是以5-溴-2-甲基苯甲酸为起始原料，经酰氯化，与2-对氟苯基噻吩付克酰基化，然后还原，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得卡格列净；如文献：PCTInt. Appl.,2016098016；PCTInt.Appl.,2016016852，其合成路线如下：
Figure RE-GDA0001928597250000011
该方案路线较短，但是起始原料合成难度大，成本高，价格昂贵。
另一种合成方案是以5-硝基-2-甲基苯甲酰氯为起始原料，与2-溴-5-噻吩硼酸耦合反应，然后与2-对氟苯基噻吩付克酰基化，硝基还原，重氮化溴代，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得卡格列净；如专利： CN104311532，其合成路线如下：
Figure RE-GDA0001928597250000021
该合成方案路线长，收率低。
第三种方案同样是以2-甲基-5-溴苯甲醛为起始原料，与2-对氟苯基噻吩通过丁基锂反应，还原，然后与与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基，制得卡格列净；如专利：CN104987320，其合成路线如下：
Figure RE-GDA0001928597250000022
该工艺原料贵，两次使用丁基锂，工艺危险性更高。
第四种方案是以2-噻吩甲醛为起始原料，与4-氟溴苯反应，然后氧化，酰氯化，与4-溴甲苯反应，还原，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得卡格列净；如专利：Eur.Pat.Appl.,20152918579，其合成路线如下：
Figure RE-GDA0001928597250000031
该反应路线较长，收率较低。
第五种合成方案是以邻甲基苯甲酸为起始原料，经溴代，然后与2-对氟苯基噻吩发生付克反应，还原，然后与与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得卡格列净；如专利：CN103980263，其合成路线如下：
Figure RE-GDA0001928597250000032
该工艺路线用到溴，环境污染严重。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种成本低廉、操作简便、合成路线安全且能提高产品收率的卡格列净的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种卡格列净的制备方法，其创新点在于：以4-氟苯硼酸为起始原料与5-溴噻吩-2-甲醛偶联合成5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛，然后还原，氯代，与4-溴甲苯经付-克烷基化反应合成2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基得到降糖药卡格列净；具体包括如下步骤：
(1)5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛的制备(I)：4-氟苯硼酸与5-溴噻吩-2-甲醛按照摩尔比 1:1.1-1.3混合，以水为溶剂，四丁基溴化铵为相转移催化剂，乙酸钯催化，室温条件下反应合成5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛(I)；具体反应如下：
Figure RE-GDA0001928597250000041
(2)5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醇的制备(II)：5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛与硼氢化钠按照摩尔比为1:0.5-1，以甲醇或者乙醇为溶剂，在室温条件下反应合成5-(4-氟苯基)噻吩-2- 甲醇(II)；具体反应如下：
Figure RE-GDA0001928597250000042
(3)2-氯甲基-5-(4-氟苯基)噻吩的制备(III)：5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醇与氯化亚砜按照质量比为1：2-3，在回流反应条件下合成2-氯甲基-5-(4-氟苯基)噻吩(III)；具体反应如下：
Figure RE-GDA0001928597250000043
(4)2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制备(IV)：2-氯甲基-5-(4-氟苯基)噻吩溶于溶剂中，与4-溴甲苯按照摩尔比为1:1.1-1.3，经路易斯酸催化合成2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4- 氟苯基)噻吩(IV)；具体反应如下：
Figure RE-GDA0001928597250000051
(5)1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯的制备 (V)：将2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩溶于溶剂中，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯反应，在正丁基锂的催化下缩合，然后在甲磺酸条件下，脱三甲基硅基保护，与甲醇醚化制备1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯 (V)；具体反应如下：
Figure RE-GDA0001928597250000052
(6)卡格列净的制备(VI)：1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)- 2-噻吩基]甲基]苯溶于二氯甲烷/乙腈中，通过路易斯酸催化硅氢还原剂还原脱甲氧基制备卡格列净(VI)；具体反应如下：
Figure RE-GDA0001928597250000053
进一步地，所述步骤(4)中，溶剂可选择乙酸乙酯、二硫化碳或硝基苯中的任一种，路易斯酸可选择无水三氯化铝、氯化锌或三溴化铝中的任一种。
进一步地，所述步骤(5)中，溶剂可选择乙醚/甲苯或四氢呋喃/甲苯溶剂体系中的任一种。
进一步地，所述步骤(6)中，路易斯酸可选择氯化锌、无水三氯化铝或氯化锂的任一种，硅氢还原剂可选择三甲基硅氢或三乙基硅氢中的任一种。
本发明的优点在于：本发明卡格列净的制备方法，与现有制备方法相比，以4-氟苯硼酸为起始原料，原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，合成路线短，易操作；且合成工艺过程中，不需要使用溴或两次使用丁基锂，能够降低工艺的危险度；此外，通过本发明的制备方法，能够提高卡格列净产品的收率，收率可提高至70％以上。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明卡格列净的制备方法，以4-氟苯硼酸为起始原料与5-溴噻吩-2-甲醛偶联合成 5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛，然后还原，氯代，与4-溴甲苯经付-克烷基化反应合成2-(2- 甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基得到降糖药卡格列净；具体包括如下步骤：
(1)5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛的制备(I)：4-氟苯硼酸与5-溴噻吩-2-甲醛按照摩尔比 1:1.1-1.3混合，以水为溶剂，四丁基溴化铵为相转移催化剂，乙酸钯催化，室温条件下反应合成5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛(I)；具体反应如下：
Figure RE-GDA0001928597250000061
(2)5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醇的制备(II)：5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛与硼氢化钠按照摩尔比为1:0.5-1，以甲醇或者乙醇为溶剂，在室温条件下反应合成5-(4-氟苯基)噻吩-2- 甲醇(II)；具体反应如下：
Figure RE-GDA0001928597250000062
(3)2-氯甲基-5-(4-氟苯基)噻吩的制备(III)：5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醇与氯化亚砜按照质量比为1:2-3，在回流反应条件下合成2-氯甲基-5-(4-氟苯基)噻吩(III)；具体反应如下：
Figure RE-GDA0001928597250000071
(4)2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制备(IV)：2-氯甲基-5-(4-氟苯基)噻吩溶于溶剂中，与4-溴甲苯按照摩尔比为1:1.1-1.3，经路易斯酸催化合成2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4- 氟苯基)噻吩(IV)；其中，溶剂可选择乙酸乙酯、二硫化碳或硝基苯中的任一种，优选毒性较弱的乙酸乙酯作为溶剂；路易斯酸可选择无水三氯化铝、氯化锌或三溴化铝中的任一种，由于三溴化铝较贵，氯化锌反应温度较高，因此优选无水三氯化铝；具体反应如下：
Figure RE-GDA0001928597250000072
(5)1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯的制备 (V)：将2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩溶于溶剂中，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯反应，在正丁基锂的催化下缩合，然后在甲磺酸条件下，脱三甲基硅基保护，与甲醇醚化制备1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯 (V)；其中，溶剂可选择乙醚/甲苯体系或四氢呋喃/甲苯体系，乙醚沸点太低，因此优选四氢呋喃/甲苯；具体反应如下：
Figure RE-GDA0001928597250000073
(6)卡格列净的制备(VI)：1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)- 2-噻吩基]甲基]苯溶于二氯甲烷/乙腈中，通过路易斯酸催化硅氢还原剂还原脱甲氧基制备卡格列净(VI)；其中，路易斯酸可选择氯化锌、无水三氯化铝或氯化锂任一种，优选无水三氯化铝；硅氢还原剂可选择三甲基硅氢或三乙基硅氢中的任一种，优选三乙基硅氢；具体反应如下：
Figure RE-GDA0001928597250000081
下面通过具体的实施例对本发明卡格列净的制备方法，进行详细说明：
实施例1 5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛的制备(I)
取4-氟苯硼酸140g,5-溴噻吩-2-甲醛218g,四丁基溴化铵325g,乙酸钯2.24g,碳酸钾300g, 去离子水2000克，室温搅拌反应2h，反应结束后，500毫升乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，石油醚：乙酸乙酯＝1:1重结晶得白色晶体187.5g,收率91％。
实施例2 5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醇的制备(II)
取5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛103g,溶于200g无水乙醇中，加入10g硼氢化钠，室温反应6h, 反应结束后，6mol/L的盐酸焠灭反应，减压回收乙醇，300ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂得白色固体102g,收率98％。
实施例3 2-氯甲基-5-(4-氟苯基)噻吩的制备(III)
取5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醇104g,氯化亚砜250g，70℃反应3h,反应结束后，体系冷却至室温，减压回收未反应完的氯化亚砜，残留物加入300g冰水，析出大量国体，过滤，水洗至中性得白色固体，干燥得白色粉末状固体111.8g,收率99％。
实施例4 2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制备(IV)
取2-氯甲基-5-(4-氟苯基)噻吩113g,4-溴甲苯90g,溶于400g乙酸乙酯，冰浴下，分批加入无水三氯化铝70g,80℃反应8h,反应结束后，冷却至室温，向反应体系中加入冰稀盐酸 400毫升，分液，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收得粗品，用石油醚：乙酸乙酯＝1:1重结晶得白色固体149g,收率87％。
实施例5 1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯的制备(V)
取2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩34.2g，无水四氢呋喃/甲苯100g(1：4)混合溶剂加至经氮气干燥的500ml反应瓶中，液氮冷至-78℃，缓慢滴加1.6mol·L-1正丁基锂的己烷溶液17ml，维持此温度下搅拌1h。将冷至-78℃的2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯 (50g)的甲苯溶液150g缓慢滴加至上述反应液中，-78℃反应3h，TLC检测基本反应完毕后，在该温度下加入100g甲烷磺酸的甲醇溶液(甲磺酸45g+甲醇55g)；于0℃搅拌反应 4h，然后升温至40℃搅拌反应6h；5mol·L-1的氢氧化钠水溶液加入反应液中，调至pH至 7-8；搅拌30min，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得淡黄色粘稠油状物38g,收率83％。
实施例6卡格列净的制备(VI)
取1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯23g，二氯甲烷40ml和乙腈120ml加入500ml反应瓶中，搅拌均匀；反应液冷却至-5度，加入2g无水三氯化铝，搅拌30min，保持该温度滴加33g Et3SiH，滴毕，缓慢升温至10℃，反应2h；反应完毕，降温至-5℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调pH至6-7；用乙酸乙酯(200g×2)萃取，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤至中性，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩回收乙酸乙酯，加入100g甲醇和二氯甲烷(1:1)的混合溶液，搅拌，大量固体析出，冷却搅拌1h；过滤，冷乙醇洗固体，50℃真空干燥过夜，得白色固体17g，收率79％, 纯度99.14％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (4)

1.一种卡格列净的制备方法，其特征在于：以4-氟苯硼酸为起始原料与5-溴噻吩-2-甲醛偶联合成5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛，然后还原，氯代，与4-溴甲苯经付-克烷基化反应合成2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基得到降糖药卡格列净；具体包括如下步骤：
(1)5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛的制备(I)：4-氟苯硼酸与5-溴噻吩-2-甲醛按照摩尔比1:1.1-1.3混合，以水为溶剂，四丁基溴化铵为相转移催化剂，乙酸钯催化，室温条件下反应合成5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛(I)；具体反应如下：
Figure FDA0003332803480000011
(2)5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醇的制备(II)：5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛与硼氢化钠按照摩尔比为1:0.5-1，以甲醇或者乙醇为溶剂，在室温条件下反应合成5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醇(II)；具体反应如下：
Figure FDA0003332803480000012
(3)2-氯甲基-5-(4-氟苯基)噻吩的制备(III)：5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醇与氯化亚砜按照质量比为1：2-3，在回流反应条件下合成2-氯甲基-5-(4-氟苯基)噻吩(III)；具体反应如下：
Figure FDA0003332803480000021
(4)2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制备(IV)：2-氯甲基-5-(4-氟苯基)噻吩溶于溶剂中，与4-溴甲苯按照摩尔比为1:1.1-1.3，经路易斯酸催化合成2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩(IV)；具体反应如下：
Figure FDA0003332803480000022
(5)1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯的制备(V)：将2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩溶于溶剂中，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯反应，在正丁基锂的催化下缩合，然后在甲磺酸条件下，脱三甲基硅基保护，与甲醇醚化制备1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯(V)；具体反应如下：
Figure FDA0003332803480000031
(6)卡格列净的制备(VI)：1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯溶于二氯甲烷/乙腈中，通过路易斯酸催化硅氢还原剂还原脱甲氧基制备卡格列净(VI)；具体反应如下：
Figure FDA0003332803480000032
2.根据权利要求1所述的卡格列净的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，溶剂为乙酸乙酯、二硫化碳或硝基苯中的任一种，路易斯酸为无水三氯化铝、氯化锌或三溴化铝中的任一种。
3.根据权利要求1所述的卡格列净的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中，溶剂为乙醚/甲苯或四氢呋喃/甲苯溶剂体系中的任一种。
4.根据权利要求1所述的卡格列净的制备方法，其特征在于：所述步骤(6)中，路易斯酸为氯化锌、无水三氯化铝或氯化锂的任一种，硅氢还原剂为三甲基硅氢或三乙基硅氢中的任一种。
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