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一种制备“曲氟尿苷”的改进方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备“曲氟尿苷”(Trifluridine，Viroptic)的方法。所述方法的主要步骤是：以尿苷(式II所示化合物)为起始原料，依次经过羟基的酯化和卤化反应、还原反应、三氟甲基化反应和脱除保护基团反应等步骤得到目标物。本发明提供的方法具有避免使用昂贵的原料及高毒性和污染环境的试剂，及各步反应条件温和等优点。因此，本发明提供了一种绿色、安全及具备商业制备价值的“曲氟尿苷”的制备方法。

Description

一种制备“曲氟尿苷”的改进方法
技术领域
本发明涉及一种制备“曲氟尿苷”(Trifluridine，Viroptic)的方法。
背景技术
“曲氟尿苷”(其结构如式I所示)是一类用于预防和治疗病毒感染的药物(主要适用于单纯疱疹性角膜炎、结膜炎及其他疱疹性眼病等的治疗)。近年来，随着其新用途不断被开发，其需求量也不断上升。
目前已见报道的制备“曲氟尿苷”的方法主要有一下几种：
(1)以2'-脱氧尿苷为原料，经过酯化保护活泼的羟基，再以三氟乙酸为三氟甲基化试剂，经二氟化氙作用实现三氟甲基化，最后脱去乙酰基得到目标物，总产率不足24％(Noritada Matsuo,J.Org.Chem.,1988,53(19),4582-4585)。
该方法存在的不足是：①所用2'-脱氧尿苷(原料)价格较贵，②所用二氟化氙不仅毒性大、而且遇水腐蚀性强，导致对设备要求高，③总产率低。
(2)杨炳辉等报道：以三氟碘甲烷为三氟甲基化试剂，在金属铜催化下实现对保护的5-碘-2'-脱氧尿苷的三氟甲基化，得到目标物(“曲氟尿苷”)，总收率不足40％(CN1640882A)；及，Yamakawa等提供：在双氧水和硫酸亚铁催化下实现对2'-脱氧尿苷的三氟甲基化，通过柱色谱纯化得到“曲氟尿苷”，收率约58％(WO 2007055170)。
同样，所述方法存在5-碘-2'-脱氧尿苷和2'-脱氧尿苷价格较贵，三氟碘甲烷为气体、毒性大且成本高，使用双氧水存在安全隐患等不足。
(3)以5-三氟甲基尿嘧啶和2-脱氧-D-核糖为原料。首先，将5-三氟甲基尿嘧啶经硅基化上保护，得中间体；将2-脱氧-D-核糖经甲基化、对氯苯甲酰基化和氯代后，得到另一个中间体。然后，将所得的两个中间体再缩合，最后脱去保护基得到目标物(“曲氟尿苷”)，总收率不足60％(Hiroshi Kawakami,Heterocycles,1990,31(3),569-574；HironoriKomatsu,Organic Process Research & Development 2002,6(6),847-850)。
该方法虽然避免了高毒性的三氟甲基化试剂的使用，但5-三氟甲基尿嘧啶和2-脱氧-D-核糖价格较贵，合成路线较长，及异构体分离困难等不足。此外，在该方法的缩合步骤中还需使用大量路易斯酸(氟化铜)，导致后处理困难及污染环境。
综上，本领域迫切需要一种绿色(对环境友好)、安全及易于商业化制备的“曲氟尿苷”的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种制备“曲氟尿苷”的方法，克服现有技术中存在的缺陷。
本发明所述的方法，包括如下步骤：
(1)以式II所示化合物为起始原料，由式II所示化合物与RX反应，制得式III所示化合物的步骤；
(2)由式III所示化合物经还原，制得式IV所示化合物的步骤；
(3)由式IV所示化合物经三氟甲基化，得到式V所示化合物，由式V所示化合物经脱去保护基团得到目标物(式I所示化合物)的步骤。
其中，R为C2～C5直链或支链烷基酰基，X为Cl或Br。
具体实施方式
在本发明一个优选的技术方案中，R选自下列基团中一种：
乙酰基(曲线标记处为取代位)，丙酰基丁酰基异丁酰基或特戊酰基
式II所示化合物与RX的反应温度为40℃～90℃；
在进一步优选的技术方案中，所述反应在四氢呋喃(反应介质)中进行，反应温度为60℃～70℃。
在本发明另一个优选的技术方案中，在有调控试剂和引发剂存在条件下，式III所示化合物经“次磷酸体系”或水溶性次磷酸盐还原，还原反应的温度为30℃～80℃，得到式IV所示化合物；
其中，所述次磷酸体系为50％次磷酸水溶液与三乙胺，三甲胺，三丙胺，三异丙胺，三丁胺，二异丙基乙胺(DIPEA)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，NaOH、LiOH或KOH等摩尔的混合物；
所述水溶性次磷酸盐为次磷酸钠或次磷酸钾等；
所述调控试剂选自：三甲胺、三乙胺、三丙胺、三异丙胺、三丁胺、DIPEA、DBU、LiOH、NaOH、KOH、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Ba(OH)2、Zn(OH)2、Al(OH)3、MgO、CaO、BaO、ZnO、MgCO3、CaCO3、BaCO3、ZnCO3、CaSO4、LiHCO3、NaHCO3、KHCO3、Mg(HCO3)2、Ca(HCO3)2、Ba(HCO3)2、MgSO4、CaSO4或BaSO4中的一种或两种以上混合物；
所述引发剂选自：偶氮二异丁腈(AIBN)，偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐(Va-044)，偶氮二异丁咪唑啉硫酸盐(Va-044B)，偶氮二异丙基咪唑啉(VA-061)，偶氮二甲基-N-2-羟丁基丙酰胺(Va-086)，2,2'-偶氮二异丁基脒二盐酸盐(V-50)，偶氮二氰基戊酸(V-501)，偶氮二叔辛烷(VR-110)，过氧化苯甲酰、过氧化叔丁醇、过硫酸铵、过硫酸钠或过硫酸钾中的一种或两种以上混合物。
在进一步优选技术方案中，所述还原反应的温度为50℃～70℃；
所述还原反应在乙二醇二甲醚(DME)、1,4-二氧六环(dioxane)、四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈、丙酮、乙醇、丙醇、异丙醇或/和叔丁醇(反应介质)中进行；
所用的调控试剂和引发剂分别为CaCO3和Va-044；
所用的次磷酸体系为50％次磷酸水溶液与三乙胺的等摩尔混合物。
在本发明又一个优选的技术方案中，在有引发剂及惰性气体存在条件下，由式IV所示化合物和三氟甲基化试剂于25℃～90℃反应，得到式V所示化合物；
其中，所述的引发剂为AIBN，Va-044，Va-044B，Va-086，V-50，VA-061，V-501，VR-110，间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，过氧化苯甲酰，过氧乙酸，过氧化叔丁醇，双氧水，过硫酸铵，过硫酸钠或/和过硫酸钾；
所述的三氟甲基化的试剂为三氟甲基亚磺酸钠(CF3SO2Na)。
在进一步优选技术方案中，式IV所示化合物和三氟甲基化试剂反应的反应温度为25℃～30℃，本发明推荐使用的引发剂为过硫酸钠；
式IV所示化合物和三氟甲基化试剂的反应可以在选自下列一种或两种以上混合液与水的混合物(反应介质)中进行：
乙二醇二甲醚，1,4-二氧六环，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃，乙腈，丙酮，乙酸乙酯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，乙醇、丙醇，异丙醇或叔丁醇。
本发明推荐的反应介质是二氯甲烷。
在本发明又一个优选的技术方案中，式V所示化合物脱保护基团可按如下方法进行：
在0℃～80℃条件下，将式V所示化合物加入到酸或碱与C1～C4脂肪醇的混合物中，搅拌反应，再加入碱性或酸性化合物(中和酸或碱)，搅拌，过滤、浓缩滤液，纯化目标物(式I所示化合物)；
进一步优选的技术方案是：反应温度为30℃～60℃，所用的碱为氢氧化钠，所用的酸为三氟乙酸，所述C1～C4脂肪醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、异丁醇或/和叔丁醇。
与现有技术相比较，本发明采用廉价易得的天然产物为起始原料，避免了使用昂贵的2-脱氧核糖和2'-脱氧尿苷，高毒性的二氟化氙或三氟碘甲烷及大量的路易斯酸等试剂。
因此，本发明提供的制备“曲氟尿苷”的方法是一种绿色(对环境友好)、安全及易于商业化制备的“曲氟尿苷”的制备方法。
下面通过实施例对本发明作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。因此，所举之例不影响本发明的保护范围。
实施例
“曲氟尿苷”(式I所示化合物)的制备
(1)中间体式IIIa或IIIb所示化合物的制备：
在1000mL三口瓶中加入600mL四氢呋喃、30.0g式II所示化合物和68mL三乙胺，搅拌升温到回流，回流条件下，在30min内滴加27mL乙酰氯，然后回流反应3h，冷却到室温后旋至鼓泡，加入600mL二氯甲烷后用200mL冰水洗涤两次，200mL饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋干，得41.7g式IIIa所示化合物，产率98％；或，
在1000mL三口瓶中加入600mL四氢呋喃、30.0g式II所示化合物和68mL三乙胺，搅拌升温到65～70℃，30min内滴加33mL乙酰溴，65～70℃反应3h，冷却到室温后旋至鼓泡，加入600mL二氯甲烷后用200mL冰水洗涤两次，200mL饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋干，得45.7g式IIIb所示化合物，产率95％。
(2)中间体式IV所示化合物
在500mL三口瓶中加入60mL的DMF及16.0g式IIIa所示化合物(或等摩尔量式IIIb所示化合物)，然后加入150mL水、10g的50％次磷酸、10.5mL三乙胺及5.7g碳酸钙粉末。搅拌升温到50℃，加入1.6gVa-044溶于10mL水的溶液，50℃反应3h。冷却到室温，过滤，加入120mL水及50mL饱和食盐水，用60mL二氯甲烷萃取三次。用60mL饱和食盐水洗涤二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，旋干，得13.0g式IV所示化合物，产率90.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H,N-H),7.49(d,1H,J＝8.2Hz,6-H),6.29-6.25(m,1H,1'-H),5.79(d,1H,J＝8.2Hz,5-H),5.21(d,1H,J＝6.4Hz,3'-H),4.38-4.25(m,3H,5'-H and4'-H),2.56-2.50(m,1H,2'-Hb),2.19-2.13(m,1H,2'-Ha),2.11(s,3H,5'-CH3CO),2.09(s,3H,3'-CH3CO)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.53(C＝O),170.37(C＝O),163.50(4-C),150.49(2-C),139.02(6-C),103.10(5-C),85.45(1'-C),82.49(3'-C),74.22(4'-C),63.95(5'-C),37.97(2'-C),21.03(CH3),20.94(CH3)。
(3)中间体式V所示化合物的制备：
在500mL三口瓶中加入120mL叔丁醇、120mL水及15.0g式IV所示化合物，冷却到0℃，加入22.5g的CF3SO2Na、17.1g过硫酸钠，氩气置换三次空气，升温至25℃～40℃反应12h，冷却后分液，水相用40mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用60mL饱和食盐水洗涤后Na2SO4干燥，旋干，得17.4g淡黄色粘稠状物(式V所示化合物)，直接用于下一步反应。
(4)目标化合物(式I所示化合物)的制备：
在100mL反应瓶中加入10.0g式V所示化合物、60mL乙醇及2.2g固体氢氧化钠，室温搅拌反应1h。再加入3.0g固体氯化铵，搅拌30min，过滤，将滤液旋干，用二氯甲烷和乙醇混合液重结晶得到6.6g白色晶体(式I所示化合物)，产率85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H,3-NH,D2O交换),8.73(s,1H,6-H),6.08(t,1H，J＝6.0Hz,1'-H),5.30-5.21(m,2H,O-H,D2O交换),4.28-4.22(m,1H,4'-H),3.84-3.82(m,1H,3'-H),3.70-3.55(m,2H,5'-H),2.22-2.18(m,2H,2'-H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ159.50(4-C),150.03(2-C),142.75(q,J＝5.9Hz,6-C),123.21(q,J＝269.1 Hz,CF3)，103.15(q,J＝31.7 Hz,5-C),88.12(1'-C),85.93(4'-C),69.84(3'-C),60.72(5'-C),41.08(2'-C)；
19F-NMR(470.2 MHz,DMSO-d6)δ58.7(s,3F)。

Claims (7)

1.一种制备式I所示化合物的方法，包括如下步骤：
(1)以式II所示化合物为起始原料，由式II所示化合物与RX反应，制得式III所示化合物的步骤；
(2)由式III所示化合物经还原，制得式IV所示化合物的步骤；
(3)由式IV所示化合物经三氟甲基化，得到式V所示化合物，由式V所示化合物经脱去保护基团得到目标物的步骤；
其中，R为C2～C5直链或支链烷基酰基，X为Cl或Br。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，R为乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基或特戊酰基。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，其中，式II所示化合物与RX的反应温度为40℃～90℃。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，其中，在有调控试剂和引发剂存在条件下，式III所示化合物经“次磷酸体系”或水溶性次磷酸盐还原，还原反应的温度为30℃～80℃，得到式IV所示化合物；
其中，所述次磷酸体系为50％次磷酸水溶液与三乙胺的等摩尔混合物；所述调控试剂和引发剂分别为CaCO3和Va-044。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，其中，在有引发剂及惰性气体存在条件下，由式IV所示化合物和三氟甲基化试剂于25℃～90℃反应，得到式V所示化合物；
其中，所述的引发剂为过硫酸钠，所述的三氟甲基化的试剂为三氟甲基亚磺酸钠。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在0℃～80℃条件下，将式V所示化合物加入到酸或碱与C1～C4脂肪醇的混合物中，搅拌反应，再加入碱性或酸性化合物中和，搅拌，过滤、浓缩滤液，纯化目标物；其中所述的酸为三氟乙酸，所述的碱为氢氧化钠。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，其中所述的C1～C4脂肪醇为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，异丁醇或/和叔丁醇。
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