CN107001615A - 高分子膜和使用其得到的防粘连材料 - Google Patents

高分子膜和使用其得到的防粘连材料 Download PDF

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Abstract

本发明的目的在于，提供可以应对生物体的运动、微细凹凸、且对生物体组织的附着性也优异的高分子膜。本发明提供高分子膜，其包含嵌段共聚物，所述嵌段共聚物具有分枝型聚亚烷基二醇与聚羟基烷酸键合而得到的结构，所述高分子膜的膜厚为10~1000nm的范围。分枝型聚亚烷基二醇中平均一分子具有3个以上的末端羟基。分枝型聚亚烷基二醇相对于嵌段共聚物的总质量的质量比率为1~30%，嵌段共聚物中包含的聚羟基烷酸的平均分子量除以上述分枝型聚亚烷基二醇的平均一分子中存在的末端羟基的数量X而得到的值为10000~30000。

Description

高分子膜和使用其得到的防粘连材料
技术领域
本发明涉及高分子膜和使用其得到的防粘连材料。
背景技术
在医疗领域中，已知的是，通过在生物体组织上贴附膜来进行在外科手术中切开的部位的封闭、烫伤等创伤部位的保护、止血、输液管线等设备在皮肤上的固定、脏器的防粘连等。对于这些膜而言，为了防止切开部位敞开而发生出血、防止生物体组织裸露、防止固定于生物体组织上的设备脱落、防止脏器粘连等，要求对生物体组织的强力附着性、以及能够追随于生物体的运动的柔软性、强度等。
此外，在体内使用时，如果膜永久性地残留于体内，则不仅其自身会导致感染、炎症等并发症，而且还存在为了将膜取出而必须再次进行手术的情况，因此还需要生物分解性，从而在达到效果后被分解而从体内消失。
作为具有生物分解性的膜，已知的是，由包含嵌段的共聚物等生物分解性聚合物形成的膜，所述嵌段包含聚乳酸、聚内酯或者它们的聚合物。例如，专利文献1和2中报告了下述膜：其是包含生物分解性聚合物且膜厚为纳米量级尺寸的膜，其能够密合于生物体组织。此外，专利文献3和4记载了使用生物分解性且亲水性的具有生物体亲和性的嵌段共聚物而得到的膜。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2014-140978号公报
专利文献2：日本特开2012-187926号公报
专利文献3：日本特开2001-327520号公报
专利文献4：日本特开2004-313759号公报。
发明内容
发明要解决的问题
但是，专利文献1和2中记载的膜的疏水性高，因此可以认为，其对处于湿润环境的生物体表面的亲和性弱。进一步，由于使用了结晶性且玻璃化转变温度高的共聚物，因此存在的问题在于，即使是薄膜也不易变形，无法充分地追随生物体的运动，或者无法完全应对具有微细凹凸的生物体组织等。此外，对于专利文献3和4的膜，尚未针对为了具有相对于生物体组织而言的高密合性而需要的膜的膜厚进行研究，此外，尚不明确其对于用作防粘连材料而言是否具有充分的特性。
本发明的目的在于，提供能够应对生物体的运动、微细凹凸、且对生物体组织的附着性也优异的高分子膜。
用于解决问题的方案
本发明人等对如上所述的问题进行了研究，结果发现，通过将由分枝型聚亚烷基二醇嵌段和聚羟基烷酸嵌段形成的嵌段共聚物用作材料，可以制造对生物体组织的附着性优异的高分子膜。本发明的主旨如下所示。
(1) 高分子膜，其包含嵌段共聚物，所述嵌段共聚物具有分枝型聚亚烷基二醇与聚羟基烷酸键合而得到的结构，
上述分枝型聚亚烷基二醇中平均一分子具有3个以上的末端羟基，
上述分枝型聚亚烷基二醇相对于上述嵌段共聚物的总质量的质量比率为1~30%，
上述嵌段共聚物中包含的聚羟基烷酸的平均分子量除以上述分枝型聚亚烷基二醇的平均一分子中存在的末端羟基的数量X而得到的值为10000~30000，
膜厚为10~1000nm的范围。
(2)根据(1)所述的高分子膜，其中，上述分枝型聚亚烷基二醇具有在多元醇上键合有直链聚乙二醇的结构。
(3)根据(1)或(2)所述的高分子膜，其中，上述分枝型聚亚烷基二醇所具有的末端羟基的数量为3~8。
(4)根据(1)~(3)中任一项所述的高分子膜，其中，上述分枝型聚亚烷基二醇的平均分子量为5000~30000的范围。
(5)根据(1)~(4)中任一项所述的高分子膜，其中，上述嵌段共聚物的平均分子量为40000~200000的范围。
(6)根据(1)~(5)中任一项所述的高分子膜，其中，上述嵌段共聚物为式(I)或式(II)所示，
[化学式1]
[式中，m为0~4的整数；n、o、p、q和r各自独立地为36~126的整数；v、w、x、y和z各自独立地为91~376的整数]
[化学式2]
[式中，s为81~126的整数；t为220~377的整数]。
(7)根据(1)~(6)中任一项所述的高分子膜，其中，杨氏模量为20MPa以上且700MPa以下。
(8)根据(1)~(7)中任一项所述的高分子膜，其中，后退接触角低于60°。
(9)层叠膜，其中，在(1)~(8)中任一项所述的高分子膜的至少单面上层叠有包含水溶性聚合物的水溶性膜。
(10)防粘连材料，其包含(1)~(8)中任一项所述的高分子膜或(9)所述的层叠膜。
即，本发明的主旨还如下所示。
(11) 高分子膜，其包含嵌段共聚物，所述嵌段共聚物具有分枝型聚亚烷基二醇与聚羟基烷酸键合而得到的结构，所述高分子膜的膜厚为10~1000nm的范围，
上述分枝型聚亚烷基二醇中平均一分子具有3个以上的末端羟基，上述分枝型聚亚烷基二醇相对于上述嵌段共聚物的总质量的质量比率为1~30%，
上述嵌段共聚物中包含的聚羟基烷酸的平均分子量除以上述分枝型聚亚烷基二醇的平均一分子所具有的末端羟基的数量X而得到的值为10000~30000。
(12)根据(11)所述的高分子膜，其中，上述分枝型聚亚烷基二醇具有在多元醇上键合有直链聚乙二醇的结构。
(13)根据(11)或(12)所述的高分子膜，其中，上述分枝型聚亚烷基二醇所具有的末端羟基的数量为3~8。
(14)根据(11)~(13)中任一项所述的高分子膜，其中，上述分枝型聚亚烷基二醇的平均分子量为5000~30000的范围。
(15)根据(11)~(14)中任一项所述的高分子膜，其中，上述嵌段共聚物的平均分子量为40000~200000的范围。
(16)根据(11)~(15)中任一项所述的高分子膜，其中，上述嵌段共聚物为式(I)或式(II)所示：
[化学式3]
[式中，m为0~4的整数；n、o、p、q和r各自独立地为36~126的整数；v、w、x、y和z各自独立地为91~376的整数]
[化学式4]
[式中，s为81~126的整数；t为220~377的整数]。
(17)根据(11)~(16)中任一项所述的高分子膜，其中，杨氏模量为20MPa以上且700MPa以下。
(18)根据(11)~(17)中任一项所述的高分子膜，其中，后退接触角低于60°。
(19)层叠膜，其为在(11)~(18)中任一项所述的高分子膜的至少单面上层叠有包含水溶性聚合物的水溶性膜而形成。
(20)防粘连材料，其使用了(11)~(18)中任一项所述的高分子膜或(19)所述的层叠膜。
发明的效果
本发明的高分子膜的对生物体组织的附着性、以及对生物体的运动、微细凹凸等的追随性优异，作为防粘连材料、创伤封闭材料、止血材料、医疗机器固定材料等是有用的。
本说明书包括本申请的优先权基础、即日本特愿2015-123855号的说明书、权利要求书和附图记载的内容。
附图说明
图1是使用实施例的浆膜剥离模型小鼠评价防粘连能力的结果的示意图。
具体实施方式
本发明的高分子膜包含嵌段共聚物，所述嵌段共聚物具有分枝型聚亚烷基二醇与聚羟基烷酸键合而得到的结构。聚羟基烷酸优选键合于分枝型聚亚烷基二醇中的聚亚烷基二醇链的末端。分枝型聚亚烷基二醇中平均一分子具有3个以上的末端羟基。本发明的高分子膜优选包含相对于其整体质量(层叠有如后文所述的水溶性薄膜层的情况下，是排除该水溶性薄膜层后的仅高分子膜的质量)为90质量%以上、特别优选为95质量%以上的上述嵌段共聚物。
应予说明，本说明书中，“膜”是指具有二维广度的结构物、例如包括片材、板、不连续膜等的概念。膜可以具有微孔，也可以为多孔性的膜。
此外，本说明书中，具有“生物体相容性”或”生物体亲和性”的材料是指基本不对或完全不对生物体组织造成刺激、不良影响的材料。更具体而言，是指：该材料不产生或不溶出对生物体组织有害的物质，与该材料接触的生物体组织不会将该材料判断为异物而表现出炎症、血液凝固等防御反应。本发明的高分子膜优选具有生物体相容性。
(分枝型聚亚烷基二醇)
分枝型聚亚烷基二醇中平均一分子具有X个末端羟基，该数量X为3以上、优选为4以上。分枝型聚亚烷基二醇的结构没有特别限定，优选为在多元醇的羟基中的至少一部分上键合有聚亚烷基二醇的结构、特别是键合有直链聚亚烷基二醇的结构。多元醇具有3个以上、更优选为4个以上的羟基。作为多元醇的具体例，可以举出甘油、聚甘油(特别是甘油的2~6聚体)和季戊四醇、以及葡萄糖、果糖、木糖、半乳糖、甘露糖、赤藓糖、阿拉伯糖、蔗糖、麦芽糖乳糖、海藻糖、纤维素二糖等糖类。这些多元醇具有生物体相容性，故而特别优选。
优选在多元醇所具有的全部羟基上键合有聚亚烷基二醇。但是，不限定于此，也可以在多元醇的一部分羟基上未键合聚亚烷基二醇。可以认为，如果聚亚烷基二醇链的数量过少，则分子间相互作用变弱，另一方面，在聚亚烷基二醇链的数量过多的情况下，也会产生空间位阻，共聚反应性、膜成型性、机械特性降低。从这样的观点出发，键合于一分子多元醇上的聚亚烷基二醇链的数量优选为3~8的范围。更详细而言，优选的是，在多元醇所具有的羟基之中的3~8个上键合有直链聚亚烷基二醇，由此构成存在3~8个聚亚烷基二醇末端羟基的分枝型聚亚烷基二醇。
如果分枝型聚亚烷基二醇的分子量过大，则变得不易受到生物体内的代谢，另一方面，如果分子量过小，则不仅膜的亲水性降低、且生物体相容性降低，还有可能对高分子膜的物性造成影响。从这样的观点出发，分枝型聚亚烷基二醇的平均分子量优选为5000~30000的范围。
如果分枝型聚亚烷基二醇的含有比率过少，则膜的柔软性变得不充分而无法追生物体组织，另一方面，如果所述含有比率过多，则不仅制造膜时的制膜性会降低，水溶性也变得过高而导致将膜贴附于生物体上后立即溶解。从这样的观点出发，分枝型聚亚烷基二醇嵌段相对于嵌段共聚物的总质量的质量比率优选为1%以上、特别优选为5%以上，且优选为30%以下、特别优选为25%以下，具体而言，优选为1~30%的范围、特别优选为5~30%的范围。
应予说明，分枝型聚亚烷基二醇和后文详述的聚羟基烷酸相对于嵌段共聚物总质量的质量比率和平均分子量可以通过进行嵌段共聚物的1H-NMR测定，并根据源自聚亚烷基二醇和聚羟基烷酸各自的特征性化学结构的质子化学位移的信号积分值、重复单元中包含的氢原子数量和重复单元的分子量来算出。
例如，由分枝型聚乙二醇和聚(乳酸-乙醇酸)共聚物形成的嵌段共聚物的情况中，源自聚乙二醇的亚乙基的4个氢原子的、化学位移为3.4~3.7ppm的信号的相对积分值为A，源自乳酸单元的甲基的3个氢原子的、化学位移为1.4~1.6ppm的信号的相对积分值为B，源自乙醇酸单元的亚甲基的2个氢原子的、化学位移为4.7~4.9ppm的信号的相对积分值为C时，使用各重复单元的分子量44、72、58，分枝型聚乙二醇和聚羟基烷酸相对于嵌段共聚物的总质量的质量比率分别为下述式1和式2所示。此外，分枝型聚乙二醇和聚羟基烷酸的平均分子量可以通过嵌段共聚物的平均分子量乘以各自的质量比率来算出。
分枝型聚乙二醇的质量比率(%)=100×(44×A/4)/((44×A/4)+(72×B/3)+(58×C/2)) …式1
聚羟基烷酸的质量比率(%)=100×((72×B/3)+(58×C/2))/((44×A/4)+(72×B/3)+(58×C/2)) …式2。
作为分枝型聚亚烷基二醇，具体而言，可以举出在多元醇上键合有聚乙二醇或聚丙二醇的分枝型聚亚烷基二醇。例如，可以适合地使用由日油公司销售的“SUNBRIGHT(注册商标) PTE”系列(具有在季戊四醇的羟基上键合有聚乙二醇链的结构)和“SUNBRIGHT(注册商标) HGEO”系列(具备在具有8个羟基的聚甘油的羟基上键合有聚乙二醇的结构)。
(聚羟基烷酸)
聚羟基烷酸只要是可生物降解的羟基烷酸的聚合物即可，可以是由一种羟基烷酸单体形成的均聚物，或者也可以是由两种以上的羟基烷酸单体形成的共聚物。作为羟基烷酸单体，可以举出例如乳酸、3-羟基丁酸、乙醇酸、ε-己内酯。羟基烷酸单体可以为L体或D体中的任一者，根据情况，在聚合物中D体和L体可以混合存在(DL体)，从机械强度等物性优异的观点等出发，更优选为仅由D体或L体形成的均聚物。具体而言，最优选为由L-乳酸或D-乳酸中的任一者形成的聚L-乳酸或聚D-乳酸。
如果嵌段共聚物中包含的聚羟基烷酸的分子量过大，则亲水性降低、生物体相容性降低，另一方面，如果分子量过小，则分子间的相互作用变弱而制膜性降低，无法得到具有充分强度的膜。从这样的观点出发，嵌段共聚物中包含的聚羟基烷酸的平均分子量除以一分子的分枝型聚亚烷基二醇所具有的末端羟基的数量(X)而得到的值、即平均1条分枝链的聚羟基烷酸的平均分子量优选为10000~30000的范围。
(嵌段共聚物)
对于本发明的高分子膜中含有的嵌段共聚物，如果其平均分子量过高，则在高温下熔融时粘度增加而难以制造膜，另一方面，如果其平均分子量过低，则分子间的相互作用变弱而制膜性降低，无法得到具有充分强度的膜。从这样的观点出发，嵌段共聚物的平均分子量以通过凝胶渗透色谱(GPC)测定的分子量计优选为40000以上且200000以下、特别优选为150000以下，具体而言，优选为40000~200000的范围、特别优选为40000~150000的范围。
作为嵌段共聚物的具体例，可以举出具有下述通式(I)或(II)所示结构的嵌段共聚物。
式(I)：
[化学式5]
。
在此，式(I)中，m为0~4的整数；n、o、p、q和r各自独立地为36~126的整数；v、w、x、y和z各自独立地为91~376的整数。
式(II)：
[化学式6]
在此，式(II)中，s为81~126的整数；t为220~377的整数。
本发明的嵌段共聚物的制造中，分枝型聚亚烷基二醇与聚羟基烷酸的键合可以通过任意方法来进行。可以举出例如：以聚亚烷基二醇链的末端羟基作为起点来聚合羟基烷酸的方法；通过缩合反应将分枝型聚亚烷基二醇与聚羟基烷酸进行键合的方法。本发明的嵌段共聚物当中，具有在分枝型聚亚烷基二醇所具有的直链状聚亚烷基二醇链的末端上键合有直链状聚羟基烷酸的结构的嵌段共聚物的机械强度高，最为优选。
本发明的嵌段共聚物例如可以通过在本说明书中定义那样的分枝型聚亚烷基二醇的存在下，使用辛酸锡那样的催化剂在减压下使丙交酯等羟基烷酸的环状酯中间体进行开环聚合而得到。通过在用于进行聚合反应的有机溶剂中的加热回流中调整条件来除去水分、低分子化合物的方法、或者在聚合反应结束后使催化剂失活来抑制解聚反应的方法等可以利用针对聚羟基烷酸的制造而言公知的方法。例如，如果在减压下对所得嵌段共聚物进行热处理，则可以使未反应的环状酯中间体升华而将其除去。
(高分子膜)
本发明的高分子膜中，除了包含嵌段共聚物之外，还可以在不损害其物性的范围内包含各种添加剂。添加剂的量相对于高分子膜的总质量优选为0~5质量%的范围。作为添加剂，可以举出例如抗氧化剂、耐候稳定剂、热稳定剂、润滑剂、结晶成核剂、紫外线吸收剂、着色剂等。高分子膜可以包含多种添加剂。
此外，本发明的高分子膜中，可以在不损害其物性的范围内包含与上述添加剂不同的由无机或有机化合物形成的颗粒。颗粒的量相对于高分子膜的总质量优选为0~5质量%的范围。作为这样的颗粒，可以举出例如由碳酸钙、二氧化钛、二氧化硅、氟化钙、氟化锂、氧化铝、硫酸钡、氧化锆和磷酸钙等形成的颗粒、以及交联聚苯乙烯系颗粒、金属纳米颗粒等。
从柔软性、机械强度、以及对贴附对象的形状追随性等的观点出发，本发明的高分子膜的膜厚优选为10nm以上、特别优选为50nm以上，且优选为1000nm以下、特别优选为500nm以下，具体而言，优选为10~1000nm的范围、特别优选为10~500nm的范围。如果为这样的范围，则容易保持膜形状，进一步，膜在贴附时不易产生褶皱，故而优选。
如果本发明的高分子膜的弹性过高，则膜难以弯曲而对贴附对象的追随性降低，进一步附着性也降低。从这样的观点出发，本发明的高分子膜的杨氏模量优选为700MPa以下、尤其优选为100MPa以下。此外，如果膜的弹性过低，则膜变得没有筋度、不易处理。从这样的观点出发，本发明的高分子膜的杨氏模量优选为20MPa以上、尤其优选为30MPa以上。具体而言，杨氏模量优选为20~700MPa的范围、尤其优选为30~100MPa。应予说明，本说明书中提及的“杨氏模量”是指通过后文详述的SIEBIMM(对于机械测量而言的应变诱导弹性屈曲不稳定性，Strain-Induced Elastic Buckling Instability for MechanicalMeasurements)法测定的值。
对于本发明的高分子膜对作为贴附对象的生物体组织的附着性，可以将通过如后文详述的使用市售皮肤模型的附着性试验而测定的值作为指标。如果附着强度(剥离强度)过高，则压迫组织而诱发炎症，另一方面，如果附着强度过低，则膜有可能从贴附对象上剥离而引发位置偏离，成为出血、粘连的原因。从这样的观点出发，本发明的高分子膜的附着强度优选为0.15N/cm以上、特别优选为0.2N/cm以上，且优选为0.75N/cm以下、特别优选为0.35N/cm以下，具体而言，优选为0.15~0.75N/cm的范围、特别优选为0.2~0.35N/cm的范围。本发明中，具有优选附着力的高分子膜的亲水性高，例如后退水接触角优选低于60°、特别优选低于50°、尤其优选低于40°。
为了提高处理性，本发明的高分子膜可以在其至少单面上层叠有水溶性薄膜层。作为该水溶性层的材料，可以举出聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚丙二醇、藻酸、透明质酸、乙酰基透明质酸、普鲁兰多糖、几丁质、壳聚糖等水溶性聚合物。水溶性的薄膜层可以为膜、片材、纺织物、编织物、无纺布等任意结构。层叠有这样的水溶性薄膜层的高分子膜在创伤覆盖材料、防粘连材料、止血材料、密封材料、橡皮膏、线/管等的固定材料、用于经由组织吸收药剂的贴附载体等医疗用途中是特别有用的。
本发明的高分子膜例如可以使用旋涂、凹版涂布、直接唇涂、狭缝涂布、逗点涂布、喷墨和丝网印刷等公知技术来制造。作为在制造步骤中支承高分子膜的基材，可以使用例如玻璃基材、金属基材和塑料基材等，从经济性和表面平滑性的观点出发，优选为塑料膜等塑料基材。基材更优选在涂布原料聚合物之前实施粘接促进处理，例如实施在空气中、氮气中、氮气/二氧化碳的混合气体、其它氛围下的电晕放电处理、减压下的等离子体处理、火焰处理、紫外线处理等。进一步，基材也可以使用氨基甲酸酯树脂、环氧树脂、聚乙二胺等锚固处理剂来实施锚固处理。
作为塑料基材，在使用包含聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯、或者聚丙烯等聚烯烃的双轴拉伸膜的情况下，可以通过在双轴拉伸膜制膜步骤后涂布原料聚合物的离线涂布、或者在双轴拉伸膜制膜步骤内涂布原料聚合物的在线涂布中的任意方法进行制造。
通过在线涂布进行制造时，优选在对高分子膜进行热定型之前进行涂布。因此，优选对未拉伸膜、紧接沿着长度方向或宽度方向进行单轴拉伸后的膜、或者紧接进行双轴拉伸后的膜进行涂布。在此，热定型是指：通过将经拉伸的膜保持在高于拉伸温度且低于膜熔点的温度下的热处理，从而使膜结晶化的步骤。
在通过离线涂布进行制造的情况下，通过利用凹版涂布、逆转辊涂布、喷涂、吻涂、逗点涂布、模具涂布、刀涂、气刀涂布或金属棒涂布等方法来涂布使原料聚合物分散于溶剂中而得到的溶液，可以形成膜。通过离线涂布，可以较高速地形成膜。
原料聚合物的涂膜的干燥可以通过热辊接触法、热媒(空气或油等)接触法、红外线加热法、微波加热法等来进行。对于干燥温度，优选的是，在线涂布的情况中在80~180℃的范围内进行，离线涂布的情况中在60~110℃的范围内进行。干燥时间优选为1~60秒、更优选为3~30秒。
本发明的高分子膜和利用其得到的层叠膜具有可以贴附于平面至高曲率面、或者具有凹凸的面等各种表面的柔软性，可以贴附于生物体内的任意组织、或者即使在生物体外也处于存在水分的环境内的任意组织。因此，作为防止在外科手术中切开的皮肤、脏器创伤所导致的粘连的防粘连材料是特别有用的，此外，作为用于封闭这些创伤的创伤封闭材料或止血材料是特别有用的。此外，还可以用作用于将线、管等固定于患者皮肤上的固定材料，或者用作用于经皮给药或经粘膜给药的药剂的贴附载体等，进一步，还可应用于非医疗性质的护肤用途。
实施例
1. 原料聚合物的制备
(实施例1)
在氮气气流下，将L-丙交酯(ピュラック・バイオ・ケム公司制)75g与已脱水的SUNBRIGHT(注册商标)PTE-10T(4分枝型聚乙二醇衍生物(季戊四醇聚乙二醇)，日油公司制)25g在烧瓶中混合，加热至140℃而使其熔融，进一步进行混合。接着，将混合物加热至180℃，添加二辛酸锡(和光纯药工业公司制)8.1mg并使其反应，从而得到嵌段共聚物。将所得聚合物溶解于氯仿，用稀盐酸洗涤后，滴加至明显过量的甲醇中。作为沉淀物，得到通过GPC法测得的平均分子量为85000的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物。聚乙二醇嵌段相对于总质量的质量比率为25%，聚乳酸嵌段的平均分子量除以分枝链数4而得到的值为15938。制膜时的溶剂中使用了二氯甲烷。
(实施例2)
除了将DL-丙交酯85g与已脱水的SUNBRIGHT(注册商标)PTE-10T 17g进行混合之外，以与实施例1同样的方式，得到通过GPC法测得的平均分子量为131000的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物。聚乙二醇嵌段相对于总质量的质量比率为17%，聚乳酸嵌段的平均分子量除以分枝链数4而得到的值为27183。制膜时的溶剂中使用了二氯甲烷。
(实施例3)
除了将DL-丙交酯85g与已脱水的SUNBRIGHT(注册商标)HGEO-50H(8分枝型聚乙二醇衍生物，日油公司制)15g进行混合之外，以与实施例1同样的方式，得到通过GPC法测得的平均分子量为111000的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物。聚乙二醇嵌段相对于总质量的质量比率为13%，聚乳酸嵌段的平均分子量除以分枝链数8而得到的值为12071。制膜时的溶剂中使用了二氯甲烷。
(比较例1)
将聚DL乳酸(PURAC公司制，PURASORB(注册商标)PDL20，标准聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)换算的重均分子量为565000)用作原料聚合物。聚乙二醇嵌段相对于总质量的质量比率为0%。制膜时的溶剂中使用了乙酸乙酯。
(比较例2)
除了将DL-丙交酯75g与已脱水的SUNBRIGHT(注册商标)HGEO-10T(8分枝型聚乙二醇衍生物，日油公司制)17g进行混合之外，以与实施例1同样的方式，得到通过GPC法测得的平均分子量为88400的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物。聚乙二醇嵌段相对于总质量的质量比率为25%，聚乳酸嵌段的平均分子量除以分枝链数8而得到的值为8288。制膜时的溶剂中使用了二氯甲烷。
(比较例3)
除了将L-丙交酯50g与已脱水的SUNBRIGHT(注册商标)MEH-20T(非分枝聚乙二醇衍生物(甲氧基聚乙二醇)，日油公司制)50g进行混合之外，以与实施例1同样的方式，得到通过GPC法测得的平均分子量为83000的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物。聚乙二醇嵌段相对于总质量的质量比率为50%，聚乳酸嵌段的平均分子量除以分枝链数1而得到的值为41500。制膜时的溶剂中使用了二氯甲烷。
(比较例4)
除了将L-丙交酯45g、已脱水的SUNBRIGHT(注册商标)MEH-20T(非分枝聚乙二醇衍生物(甲氧基聚乙二醇)，日油公司制)50g、以及乙交酯(ピュラック・バイオ・ケム公司制)15g进行混合之外，以与实施例1同样的方式，得到通过GPC法测得的平均分子量为84500的聚(乳酸/乙醇酸)-聚乙二醇嵌段共聚物。聚乙二醇嵌段相对于总质量的质量比率为50%，聚乳酸嵌段的平均分子量除以分枝链数1而得到的值为42250。制膜时的溶剂中使用了二氯甲烷。
(比较例5)
除了将L-丙交酯45g、已脱水的SUNBRIGHT(注册商标)DKH-20T(聚乙二醇，日油公司制)、以及乙交酯20g进行混合之外，以与实施例1同样的方式，得到通过GPC法测得的平均分子量为187200的聚(乳酸/乙醇酸)-聚乙二醇-聚(乳酸/乙醇酸)嵌段共聚物。聚乙二醇嵌段相对于总质量的质量比率为33%，聚(乳酸/乙醇酸)嵌段的平均分子量除以分枝链数2而得到的值为62712。制膜时的溶剂中使用了二氯甲烷。
2. 制膜方法
(1)旋转涂布法
(i)基材
将KST World公司制造的P型硅晶片(直径为100±0.5mm，厚度为525±25μm，氧化膜为200nm，晶面指数：100)切割成40mm×40mm的尺寸来使用。在使用前，将硅基板在以3:1的体积比混合硫酸与过氧化氢水溶液而得到的溶液中浸渍10分钟后，用去离子水(电阻率为18Ωcm)进行洗涤。
(ii)制膜
首先，在硅基板上使用2重量%的聚乙烯醇(PVA)水溶液进行旋涂(4000rpm，20秒，Opticoat(注册商标)MS-A150，ミカサ公司制)，形成水溶性膜。接着，在其上使用溶解有实施例和比较例中示出的聚合物的溶液进行旋涂(4000rpm，20秒)，从而形成期望厚度的高分子膜，得到在硅基板上层叠有水溶性膜和高分子膜的层叠膜。
使层叠膜连同硅基板一起浸渍在水中而使水溶性膜溶解，使高分子膜剥离，评价高分子膜的自支承性。将在水中剥离的高分子膜用线环舀起后，借助乙醇贴合于通过流延法在聚苯乙烯皿上制作的普鲁兰多糖膜(膜厚为10μm左右)，并使其干燥。将所得普鲁兰多糖膜所支承的高分子膜用于评价防粘连能力。
(2)凹版涂布法
使用微凹版印刷装置(康井精机公司制，MINILABO装置)，在12cm宽的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜(Lumirror(注册商标)类型T60，东丽公司制，厚度为25μm)的单面上，使用2重量%的PVA水溶液形成水溶性膜。在其上，使用溶解有实施例和比较例中示出的聚合物的溶液形成期望厚度的高分子膜，得到在PET膜上层叠有水溶性膜和高分子膜的层叠膜。对于MINILABO装置的条件，凹版辊的旋转速度设为30rpm、线速度设为1.3m/分钟，对于干燥温度，在乙酸乙酯溶剂的情况下设为80℃、在二氯甲烷溶剂的情况下设为室温。使层叠膜浸渍在水中而使水溶性膜溶解，从PET膜上剥离高分子膜。将所得高分子膜用于测定杨氏模量、接触角和附着性。
3. 膜特性的评价
(1)嵌段共聚物的平均分子量
作为膜原料的嵌段共聚物的平均分子量通过在下述条件下进行凝胶渗透色谱法(GPC)来测定。
柱：Shodex(注册商标) HFIP-G(1根)、HFIP-606M(2根)(均为Shodex公司制)
溶剂：六氟异丙醇(添加有5mM三氟乙酸钠)
流速：0.2mL/分钟
柱温度：40℃
试样制备：向约1mg试样中添加2mL溶剂，在室温下缓慢搅拌后(试样浓度约为0.05w/v%)，使用0.45μm过滤器进行过滤。
注入量：0.020mL
标准试样：单分散聚甲基丙烯酸甲酯
检测器：差示折射率检测器RI(RI-104型，昭和电工公司制，灵敏度为32)。
(2) 聚亚烷基二醇嵌段和聚羟基烷酸嵌段的质量比率和平均分子量
构成嵌段共聚物的聚亚烷基二醇嵌段和聚羟基烷酸嵌段的质量比率和平均分子量通过进行嵌段共聚物的1H-NMR测定，并按照本说明书记载的方法来计算。
(3) 自支承性
针对使用实施例1~3和比较例1~5的原料聚合物通过旋转涂布法制作的膜进行自支承性的评价。将其结果示于表1。在此，膜的“自支承性”是指对于维持膜的形状而言不需要支承体的性质。更具体而言，使高分子膜漂浮在水上，在气液界面处经过3小时时，将膜厚的减少率为10%以下的情况评价为有自支承性，将高分子膜发生膨胀、膜厚的减少率超过10%的情况评价为无自支承性。
对于使用比较例3和4的原料聚合物得到的高分子膜，无法确认到在水中以膜的形式存在。对于使用比较例2和比较例5的原料聚合物得到的高分子膜，在经过3小时后，与制膜时相比膜面积变大、且膜厚大幅减少，膜稳定性差。对于使用除此之外的实施例1、2和3以及比较例1的原料聚合物得到的高分子膜，基本观察不到膜面积和膜厚的变化，即使经过3小时后也在气液界面处稳定地存在。
[表1]
。
(4)膜的膜厚测定
对使用实施例1、2和3以及比较例1的原料聚合物通过凹版涂布法制作的膜的膜厚进行测定。测定通过利用原子力显微镜(纳米量级HYBRID显微镜VN-8000，キーエンス公司制，轻敲模式(tapping mode))观察高分子膜的一个区域(100μm×25μm)来进行。
(5)杨氏模量
对使用实施例1、2和3以及比较例1的原料聚合物通过凹版涂布法制作的高分子膜的杨氏模量进行测定。杨氏模量使用SIEBIMM(对于机械测量而言的应变诱导弹性屈曲不稳定性，Strain-Induced Elastic Buckling Instability for Mechanical Measurements)法，以下述方式来进行测定。
将3cm见方的聚二甲基硅氧烷(PDMS)(Sylgard184(注册商标)，东レダウ・コーニング公司制)在3.6cm见方的Teflon(注册商标)基板上沿着一个方向拉伸至3.6cm，在其上贴附测定对象的高分子膜。利用PDMS基材连同所贴附的高分子膜一起恢复为原来的形状时的力，在高分子膜上形成褶皱，测定褶皱的间隔，并按照下述式3算出杨氏模量。
[数学式1]
Es：测定样品的杨氏模量
Ef：PDMS基材的杨氏模量(1.8MPa)
vs：测定样品的泊松比(0.33)
vf：PDMS基材的泊松比(0.5)
λ ：褶皱的波长
h ：测定样品的膜厚。
将膜的膜厚和杨氏模量的测定结果总结于表2。包含聚乙二醇嵌段的质量比率为25%的实施例1聚合物的高分子膜与包含不具有聚乙二醇嵌段的比较例1聚合物的高分子膜相比显示出更小的杨氏模量。应予说明，包含实施例2和3的聚合物的高分子膜尽管通过本次采用的方法无法算出杨氏模量，但观察到高分子膜上产生的褶皱迅速消失的情况，因此可推测，其杨氏模量与具有同它们相同程度的312nm膜厚、且包含实施例1聚合物的高分子膜的杨氏模量64MPa相比，具有更低的值，此外，高分子膜具有充分的处理性，因此杨氏模量为20MPa以上。
[表2]
。
(6)接触角
将本发明的高分子膜舀出至硅基板上，使其在室温下整夜干燥。在该高分子膜表面上滴加水滴(4μl)，通过数字显微镜(朝日光学公司制，MS-200)从正对横方向观察接触角。将滴加水滴30秒后的接触角定义为静态接触角，将液滴的界面随着水滴的水蒸发而后退时的接触角定义为后退接触角，分别进行测定。
将通过凹版涂布法制作的包含实施例1、2和3以及比较例1的聚合物的高分子膜的测定结果总结于表3。可知，对于静态接触角，任一高分子膜的情况中均大致为相同的值，但对于后退接触角，包含含有聚乙二醇嵌段的实施例1、2和3聚合物的高分子膜与包含不具有聚乙二醇嵌段的比较例1聚合物的高分子膜相比更小，湿润性提高。
[表3]
。
(7)附着性试验
在手腕模型“バイオスキン”(皮肤模型No.47，ビューラックス公司制)的表面上，贴附尺寸为1×1cm2的高分子膜。经过6小时后，从其上贴附市售的各种粘接胶带，然后以约60°的角度进行剥离。高分子膜未发生剥离时，判断为高分子膜对被粘物的附着强度高；与粘接胶带形成一体而导致高分子膜剥离时，判断为高分子膜对被粘物的附着强度低。对于试验结果，将高分子膜的剥离比例为65%以上时评价为“5”、为35~65%时评价为“4”。为15~35%时评价为“3”、为5~15%时评价为“2”、为5%以下时评价为“1”、未观察到剥离时评价为“0”。粘接胶带的粘合力使用通过日本工业标准JIS Z 0237所述的90°剥离试验算出的值。
将使用实施例1、2和3以及比较例1的原料聚合物得到的高分子膜的附着性试验的结果示于表2。杨氏模量为100MPa以下的包含实施例1、2和3的聚合物的高分子膜与杨氏模量超过100MPa的包含比较例1的聚合物的高分子膜相比，显示出高附着性。
[表4]
。
(8)使用浆膜剥离模型小鼠的防粘连能力评价
将周龄为11-12周的雌性小鼠(C57BL6系统，体重为22~25g，日本クレア公司制)在醚麻醉下进行开腹。用镊子将侧腹部的腹壁提起，用剪刀以Φ1mm的圆形使腹膜缺损。将层叠有水溶性膜(普鲁兰多糖膜)和高分子膜的层叠膜配置在创伤部，用生理盐水使水溶性膜溶解，将高分子膜贴附于创伤部。溶解操作在通过纱布除去水分的同时进行。作为对比组，使用了作为市售的防粘连膜的SEPRAFILM(注册商标，科研制药公司制)贴附组(阳性对照)和未贴附覆盖材料的组(阴性对照)。
在术后1星期后再次开腹，使用下述1~5的5阶段的粘连评分来评价创伤部与其它脏器之间的粘连程度。将评价结果总结于图1的图中。
1分：无粘连
2分：虽有粘连，但可以通过重力等而容易地剥离
3分：需要钝性剥离
4分：需要锐性剥离
5分：剥离时，组织发生缺损。
将本说明书中引用的全部出版物、专利和专利申请以参考的形式直接并入本说明书中。

Claims (10)

1.高分子膜，其包含嵌段共聚物，所述嵌段共聚物具有分枝型聚亚烷基二醇与聚羟基烷酸键合而得到的结构，
所述分枝型聚亚烷基二醇中平均一分子具有3个以上的末端羟基，
所述分枝型聚亚烷基二醇相对于所述嵌段共聚物的总质量的质量比率为1~30%，
所述嵌段共聚物中包含的聚羟基烷酸的平均分子量除以所述分枝型聚亚烷基二醇的平均一分子中存在的末端羟基的数量X而得到的值为10000~30000，
膜厚为10~1000nm的范围。
2.根据权利要求1所述的高分子膜，其中，所述分枝型聚亚烷基二醇具有在多元醇上键合有直链聚乙二醇的结构。
3.根据权利要求1或2所述的高分子膜，其中，所述分枝型聚亚烷基二醇所具有的末端羟基的数量为3~8。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的高分子膜，其中，所述分枝型聚亚烷基二醇的平均分子量为5000~30000的范围。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的高分子膜，其中，所述嵌段共聚物的平均分子量为40000~200000的范围。
6.根据权利要求1~5中任一项所述的高分子膜，其中，所述嵌段共聚物为式(I)或式(II)所示，
[化学式1]
式(I)中，m为0~4的整数；n、o、p、q和r各自独立地为36~126的整数；v、w、x、y和z各自独立地为91~376的整数，
[化学式2]
式(II)中，s为81~126的整数；t为220~377的整数。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的高分子膜，其中，杨氏模量为20MPa以上且700MPa以下。
8.根据权利要求1~7中任一项所述的高分子膜，其中，后退接触角低于60°。
9.层叠膜，其中，在权利要求1~8中任一项所述的高分子膜的至少单面上层叠有包含水溶性聚合物的水溶性膜。
10.防粘连材料，其包含权利要求1~8中任一项所述的高分子膜或权利要求9所述的层叠膜。
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