WO2016204266A1 - 高分子フィルム及びそれを用いた癒着防止材 - Google Patents

高分子フィルム及びそれを用いた癒着防止材 Download PDF

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WO2016204266A1
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film
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polyalkylene glycol
polymer
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晃広 齋藤
徹 荒金
一裕 棚橋
剛史 岡林
武岡　真司
俊宣 藤枝
翔一朗 鈴木
篤 村田
大坪　真也
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東レ株式会社
ナノシータ株式会社
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    • C08L2203/02—Applications for biomedical use

Definitions

  • the present invention relates to a polymer film and an adhesion preventing material using the same.
  • biodegradable film a film made of a biodegradable polymer such as polylactic acid, polylactone, or a copolymer containing a block made of such a polymer is known.
  • Patent Documents 1 and 2 report a nanometer-sized film made of a biodegradable polymer that can be adhered to a living tissue.
  • Patent Documents 3 and 4 describe films using a block copolymer that is biodegradable, hydrophilic, and biocompatible.
  • Patent Documents 1 and 2 are highly hydrophobic, it is considered that the affinity for the surface of a living body in a wet environment is weak.
  • it because it uses a copolymer that is crystalline and has a high glass transition point, it is difficult to deform even a thin film, and cannot sufficiently follow the movement of the living body, or cannot handle a living tissue having fine irregularities.
  • the films of Patent Documents 3 and 4 have not been studied for the film thickness necessary for having high adhesion to living tissue, and have sufficient characteristics to be used as an adhesion preventing material. It is unknown whether it has or not.
  • An object of the present invention is to provide a polymer film that can cope with a movement of a living body and fine unevenness and has excellent adhesion to a living tissue.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • the branched polyalkylene glycol has 3 or more terminal hydroxyl groups per molecule,
  • the weight ratio of the branched polyalkylene glycol to the total mass of the block copolymer is 1 to 30%
  • a value obtained by dividing the average molecular weight of the polyhydroxyalkanoic acid contained in the block copolymer by the number X of terminal hydroxyl groups present per molecule of the branched polyalkylene glycol is 10,000 to 30,000
  • the block copolymer has the formula (I): [Wherein, m is an integer of 0 to 4, n, o, p, q and r are each independently an integer of 36 to 126, and v, w, x, y and z are respectively It is independently an integer from 91 to 376] Or formula (II): [Wherein, s is an integer of 81 to 126, and t is an integer of 220 to 377]
  • the polymer film according to any one of (1) to (6) which has a Young's modulus of 20 MPa to 700 MPa.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • (11) A polymer film comprising a block copolymer having a structure in which a branched polyalkylene glycol and a polyhydroxyalkanoic acid are bonded, and the film thickness is in the range of 10 to 1000 nm.
  • the branched polyalkylene glycol has 3 or more terminal hydroxyl groups per molecule, and the mass ratio of the branched polyalkylene glycol to the total mass of the block copolymer is 1 to 30%.
  • the block copolymer has the formula (I): [Wherein, m is an integer of 0 to 4, n, o, p, q and r are each independently an integer of 36 to 126, and v, w, x, y and z are respectively It is independently an integer from 91 to 376] Or formula (II): [Wherein, s is an integer of 81 to 126, and t is an integer of 220 to 377]
  • the polymer film according to any one of (11) to (15) which is represented by: (17) The polymer film according to any one of (11) to (16), wherein Young's modulus is 20 MPa or more and 700 MPa or less.
  • the polymer film of the present invention is excellent in adherence to living tissue and the ability to follow movement and fine irregularities of a living body, and is useful as an adhesion prevention material, wound closure material, hemostatic material, medical device fixing material, etc. It is.
  • This specification includes the contents described in the specification, claims, and drawings of Japanese Patent Application No. 2015-123855, which is the basis of the priority of the present application.
  • the polymer film of the present invention includes a block copolymer having a structure in which a branched polyalkylene glycol and a polyhydroxyalkanoic acid are bonded.
  • the polyhydroxyalkanoic acid is preferably bonded to the end of the polyalkylene glycol chain in the branched polyalkylene glycol.
  • Branched polyalkylene glycol has three or more terminal hydroxyl groups per molecule.
  • the above-mentioned block copolymer is added to the entire mass (in the case where a water-soluble thin film layer as described later is laminated, the mass of only the polymer film excluding it). On the other hand, it is preferably 90% by mass or more, particularly 95% by mass or more.
  • the “film” is a concept including a structure having a two-dimensional expanse, for example, a sheet, a plate, a discontinuous film, and the like.
  • the film may have micropores and may be a porous film.
  • the material having “biocompatibility” or “biocompatibility” refers to a material that causes little or no irritation or adverse effect on living tissue. More specifically, the material does not generate or elute substances harmful to the living tissue, and the living tissue in contact with the material judges the material as a foreign substance and protects against inflammation and blood coagulation. It means something that shows no reaction.
  • the polymer film of the present invention preferably has biocompatibility.
  • the branched polyalkylene glycol has X terminal hydroxyl groups per molecule, and the number X is 3 or more, preferably 4 or more.
  • the structure of the branched polyalkylene glycol is not particularly limited. However, it is preferable that the branched polyalkylene glycol has a structure in which polyalkylene glycol, particularly linear polyalkylene glycol is bonded to at least a part of the hydroxyl groups of the polyhydric alcohol.
  • the polyhydric alcohol has 3 or more, more preferably 4 or more hydroxyl groups.
  • polyhydric alcohol examples include glycerin, polyglycerin (especially those which are dimer to hexamer of glycerin) and pentaerythritol, and glucose, fructose, xylose, galactose, mannose, erythrose, arabinose, sucrose, maltose lactose, Examples include sugars such as trehalose and cellobiose. These polyhydric alcohols are particularly preferred because of their biocompatibility.
  • polyalkylene glycol is bonded to all hydroxyl groups of the polyhydric alcohol.
  • the present invention is not limited to this, and the polyalkylene glycol may not be bonded to some hydroxyl groups of the polyhydric alcohol.
  • the number of polyalkylene glycol chains is too small, the intermolecular interaction is weakened.
  • the number is too large, steric hindrance occurs, and the copolymerization reactivity, film formability, and mechanical properties are considered to be lowered.
  • the number of polyalkylene glycol chains bonded to one molecule of polyhydric alcohol is preferably in the range of 3 to 8.
  • a branched polyalkylene in which a linear polyalkylene glycol is bonded to 3 to 8 of the hydroxyl groups of the polyhydric alcohol, whereby 3 to 8 hydroxyl groups at the end of the polyalkylene glycol are present.
  • a linear polyalkylene glycol is bonded to 3 to 8 of the hydroxyl groups of the polyhydric alcohol, whereby 3 to 8 hydroxyl groups at the end of the polyalkylene glycol are present.
  • it constitutes glycol.
  • the average molecular weight of the branched polyalkylene glycol is preferably in the range of 5000 to 30000.
  • the mass ratio of the branched polyalkylene glycol block to the total mass of the block copolymer is 1% or more, particularly 5% or more, and 30% or less, particularly 25% or less, specifically It is preferably in the range of 1 to 30%, particularly in the range of 5 to 30%.
  • the mass ratio and the average molecular weight of the branched polyalkylene glycol and the polyhydroxyalkanoic acid block copolymer described later in detail with respect to the total mass and the average molecular weight were determined by 1 H-NMR measurement of the block copolymer. It can be calculated from the integral value of the chemical shift signal of protons derived from the chemical structure characteristic of each hydroxyalkanoic acid, the number of hydrogen atoms contained in the repeating unit, and the molecular weight of the repeating unit.
  • a chemical shift derived from the four hydrogen atoms of the ethylene group of polyethylene glycol is 3.4 to 3.7 ppm.
  • the relative integral of the signal of A is A
  • the chemical shift of 1.4 to 1.6 ppm of the signal derived from the three hydrogen atoms of the methyl group of the lactic acid unit is B
  • the two integral hydrogens of the methylene group of the glycolic acid unit When the relative integral value of the signal of chemical shift of 4.7 to 4.9 ppm derived from atoms was C, the mass ratio of branched polyethylene glycol and polyhydroxyalkanoic acid to the total mass of the block copolymer was Using unit molecular weights 44, 72, and 58, they are represented by the following formulas 1 and 2, respectively.
  • the average molecular weights of the branched polyethylene glycol and polyhydroxyalkanoic acid can be calculated by multiplying the average molecular weight of the block copolymer by the respective mass ratios.
  • Mass ratio (%) of branched polyethylene glycol 100 ⁇ (44 ⁇ A / 4) / ((44 ⁇ A / 4) + (72 ⁇ B / 3) + (58 ⁇ C / 2))
  • Mass ratio of polyhydroxyalkanoic acid (%) 100 ⁇ ((72 ⁇ B / 3) + (58 ⁇ C / 2)) / ((44 ⁇ A / 4) + (72 ⁇ B / 3) + (58 ⁇ C / 2)) ...
  • branched polyalkylene glycol examples include those in which polyethylene glycol or polypropylene glycol is bonded to a polyhydric alcohol.
  • the “SUNBRIGHT (registered trademark) ⁇ ⁇ ⁇ PTE” series having a structure in which a polyethylene glycol chain is bonded to the hydroxyl group of pentaerythritol
  • the “SUNBRIGHT (registered trademark) GEEO” series hydroxyl group (Having a structure in which polyethylene glycol is bonded to the hydroxyl group of 8 polyglycerols).
  • the polyhydroxyalkanoic acid may be a biodegradable polymer of hydroxyalkanoic acid, and may be a homopolymer composed of one kind of hydroxyalkanoic acid monomer or a copolymer composed of two or more kinds of hydroxyalkanoic acid monomers. May be.
  • the hydroxyalkanoic acid monomer include lactic acid, 3-hydroxybutyric acid, glycolic acid, and ⁇ -caprolactone.
  • the hydroxyalkanoic acid monomer may be either L-form or D-form. In some cases, D-form and L-form may be mixed in the polymer (DL-form), but excellent in physical properties such as mechanical strength. From the point of view, a homopolymer consisting only of D-form or L-form is more preferred. Specifically, poly L-lactic acid or poly D-lactic acid composed of either L-lactic acid or D-lactic acid is most preferable.
  • the molecular weight of the polyhydroxyalkanoic acid contained in the block copolymer is too large, the hydrophilicity decreases and the biocompatibility decreases. Decreases, and a film having sufficient strength cannot be obtained. From such a point of view, a value obtained by dividing the average molecular weight of the polyhydroxyalkanoic acid contained in the block copolymer by the number (X) of terminal hydroxyl groups of one molecule of branched polyalkylene glycol, that is, branched chain 1
  • the average molecular weight of the polyhydroxyalkanoic acid per book is preferably in the range of 10,000 to 30,000.
  • the average molecular weight of the block copolymer contained in the polymer film of the present invention is 40000 or more, 200000 or less, particularly 150,000 or less, specifically in the range of 40,000 to 200000, particularly 40000 or more, as measured by gel permeation chromatography (GPC). A range of 150,000 is preferable.
  • block copolymer examples include those having a structure represented by the following general formula (I) or (II).
  • Formula (I) Here, in the formula (I), m is an integer of 0 to 4, n, o, p, q, and r are each independently an integer of 36 to 126, and v, w, x, y And z are each independently an integer of 91 to 376.
  • the bond between the branched polyalkylene glycol and the polyhydroxyalkanoic acid can be performed by any method.
  • examples thereof include a method of polymerizing hydroxyalkanoic acid starting from the terminal hydroxyl group of the polyalkylene glycol chain, and a method of bonding branched polyalkylene glycol and polyhydroxyalkanoic acid by a condensation reaction.
  • the block copolymers of the present invention those having a structure in which a linear polyhydroxyalkanoic acid is bonded to the end of a linear polyalkylene glycol chain of a branched polyalkylene glycol are mechanically Strong strength is most preferable.
  • the block copolymer of the present invention uses, for example, a cyclic ester intermediate of a hydroxyalkanoic acid such as lactide in the presence of a branched polyalkylene glycol as defined herein using a catalyst such as tin octylate.
  • a catalyst such as tin octylate.
  • the method of removing moisture and low molecular weight compounds by adjusting the conditions in heating and refluxing in an organic solvent for conducting the polymerization reaction, or the method of suppressing the depolymerization reaction by deactivating the catalyst after completion of the polymerization reaction, etc.
  • Any known product for the production of polyhydroxyalkanoic acid can be used.
  • the unreacted cyclic ester intermediate can be sublimated and removed.
  • the polymer film of the present invention may contain various additives as long as the physical properties are not impaired.
  • the amount of the additive is preferably in the range of 0 to 5% by mass with respect to the total mass of the polymer film.
  • the additive include an antioxidant, a weather resistance stabilizer, a heat stabilizer, a lubricant, a crystal nucleating agent, an ultraviolet absorber, and a colorant.
  • the polymer film may contain multiple types of additives.
  • the polymer film of the present invention may contain particles made of an inorganic or organic compound as long as the physical properties thereof are not impaired, in addition to the above-described additives.
  • the amount of the particles is preferably in the range of 0 to 5% by mass with respect to the total mass of the polymer film.
  • examples of such particles include particles made of calcium carbonate, titanium dioxide, silicon dioxide, calcium fluoride, lithium fluoride, alumina, barium sulfate, zirconia, and calcium phosphate, and crosslinked polystyrene-based particles and metal nanoparticles. Is mentioned.
  • the film thickness of the polymer film of the present invention is 10 nm or more, particularly 50 nm or more, and 1000 nm or less, particularly 500 nm or less, from the viewpoints of flexibility, mechanical strength, shape conformity to the object to be applied, etc. Is preferably in the range of 10 to 1000 nm, particularly in the range of 10 to 500 nm. If it is such a range, a film shape is easy to hold
  • the Young's modulus of the polymer film of the present invention is preferably 700 MPa or less, particularly preferably 100 MPa or less.
  • the Young's modulus of the polymer film of the present invention is preferably 20 MPa or more, particularly preferably 30 MPa or more.
  • the Young's modulus is preferably in the range of 20 to 700 MPa, particularly 30 to 100 MPa.
  • the “Young's modulus” referred to in this specification means a value measured by a SIEBIMM (Strain-Induced Elastic Buckling Instability for Mechanical Measurements) method described in detail later.
  • the adhesion strength of the polymer film of the present invention is 0.15 N / cm or more, particularly 0.2 N / cm or more, and is 0.75 N / cm or less, particularly 0.35 N / cm or less, Specifically, it is preferably in the range of 0.15 to 0.75 N / cm, particularly preferably in the range of 0.2 to 0.35 N / cm.
  • the polymer film having preferable adhesion is preferably highly hydrophilic, for example, having a receding water contact angle of less than 60 °, particularly less than 50 °, particularly less than 40 °.
  • a water-soluble thin film layer may be laminated on at least one surface for the purpose of improving the handleability.
  • the water-soluble layer material include water-soluble polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, polypropylene glycol, alginic acid, hyaluronic acid, acetyl hyaluronic acid, pullulan, chitin, and chitosan.
  • the water-soluble thin film layer may have any structure such as a film, a sheet, a woven fabric, a knitted fabric, and a non-woven fabric.
  • Polymer films with such water-soluble thin film layers are used to absorb wound dressings, anti-adhesion materials, hemostatic materials, sealants, adhesives, adhesives such as line / tubes, and drugs via tissues. It is particularly useful for medical uses such as adhesive carriers.
  • the polymer film of the present invention can be produced using known techniques such as spin coating, gravure coating, direct lip coating, slot coating, comma coating, ink jet and silk screen printing.
  • a base material that supports the polymer film in the production process for example, a glass base material, a metal base material, a plastic base material, and the like can be used. From the viewpoint of economy and surface smoothness, a plastic base material such as a plastic film is used. preferable.
  • adhesion promotion treatment for example, in air, nitrogen gas, nitrogen / carbon dioxide mixed gas, corona discharge treatment under other atmosphere, plasma treatment under reduced pressure, flame It is more preferable to perform treatment, ultraviolet treatment or the like.
  • the base material may be subjected to an anchoring treatment using an anchoring agent such as a urethane resin, an epoxy resin, or polyethyleneimine.
  • an off-line coat in which the raw material is coated after the biaxially stretched film is formed, or a biaxially stretched film is formed is formed. It may be produced by any method of in-line coating in which the raw material polymer is coated.
  • heat setting means a step of crystallizing a film by a heat treatment that holds the stretched film at a temperature higher than the stretching temperature and lower than the melting point of the film.
  • the solution obtained by dispersing the raw polymer in a solvent can be used for gravure coating, reverse coating, spray coating, kiss coating, comma coating, die coating, knife coating, air knife coating, metal ring bar coating, etc.
  • a film can be formed by applying by the above method.
  • the off-line coating can form a film at a relatively high speed.
  • Drying of the coating film of the raw material polymer can be performed by a hot roll contact method, a heating medium (air or oil etc.) contact method, an infrared heating method, a microwave heating method, or the like.
  • the drying temperature is preferably in the range of 80 to 180 ° C. for in-line coating and in the range of 60 to 110 ° C. for off-line coating.
  • the drying time is preferably 1 to 60 seconds, more preferably 3 to 30 seconds.
  • the polymer film of the present invention and the laminated film obtained using the polymer film have flexibility that can be applied to various surfaces such as a flat surface to a high curvature surface, or a surface having irregularities, and are in vivo or Even outside the living body, it can be applied to any tissue in an environment where moisture exists. Therefore, it is particularly useful as an anti-adhesion material for preventing adhesion derived from a skin or organ wound opened by surgery, and as a wound closure or hemostatic material for closing the wound. It can also be used as a fixing material for fixing lines and tubes to the patient's skin, or as an adhesive carrier for transdermal or transmucosal administration of drugs, and for non-medical skin care applications. Can also be applied.
  • the obtained polymer was dissolved in chloroform, washed with dilute hydrochloric acid, and then dropped into a large excess of methanol.
  • a polylactic acid-polyethylene glycol block copolymer having an average molecular weight of 85000 according to the GPC method was obtained.
  • the mass ratio of the polyethylene glycol block to the total mass was 25%, and the value obtained by dividing the average molecular weight of the polylactic acid block by 4 which is the number of branched chains was 15938.
  • Dichloromethane was used as the solvent during film formation.
  • Example 2 A polylactic acid-polyethylene glycol block copolymer having an average molecular weight of 131000 according to the GPC method is obtained in the same manner as in Example 1 except that 85 g of DL-lactide and 17 g of dehydrated SUNBRIGHT (registered trademark) PTE-10T are mixed. It was. The mass ratio of the polyethylene glycol block to the total mass was 17%, and the value obtained by dividing the average molecular weight of the polylactic acid block by 4 which is the number of branched chains was 27183. Dichloromethane was used as the solvent during film formation.
  • Example 3 The average molecular weight according to the GPC method was the same as in Example 1 except that 85 g of DL-lactide and 15 g of dehydrated SUNBRIGHT (registered trademark) HGEO-50H (8-branched polyethylene glycol derivative, NOF Corporation) were mixed. A polylactic acid-polyethylene glycol block copolymer of 111000 was obtained. The mass ratio of the polyethylene glycol block to the total mass was 13%, and the value obtained by dividing the average molecular weight of the polylactic acid block by 8 which is the number of branched chains was 12071. Dichloromethane was used as the solvent during film formation.
  • the average molecular weight by GPC method was 187200 except that 45 g of L-lactide, dehydrated SUNBRIGHT (registered trademark) DKH-20T (polyethylene glycol, manufactured by NOF Corporation) and 20 g of glycolide were mixed.
  • a poly (lactic acid / glycolic acid) -polyethylene glycol-poly (lactic acid / glycolic acid) block copolymer was obtained.
  • the mass ratio of the polyethylene glycol block to the total mass was 33%, and the value obtained by dividing the average molecular weight of the poly (lactic acid / glycolic acid) block by 2 which is the number of branched chains was 62712.
  • Dichloromethane was used as the solvent during film formation.
  • the laminated film was immersed in water together with the silicon substrate to dissolve the water-soluble film, the polymer film was peeled off, and the self-supporting property of the polymer film was evaluated.
  • the polymer film peeled off in water was scooped up using a wire loop, and then bonded to a pullulan film (thickness of about 10 ⁇ m) produced by a cast method on a polystyrene dish via ethanol and dried.
  • the polymer film supported by the obtained pullulan film was used for evaluation of adhesion prevention ability.
  • the conditions of the minilab apparatus were a gravure roll rotation speed of 30 rpm and a line speed of 1.3 m / min, and the drying temperature was 80 ° C. for an ethyl acetate solvent and room temperature for a dichloromethane solvent.
  • the laminated film was immersed in water to dissolve the water-soluble film, and the polymer film was peeled from the PET film.
  • the obtained polymer film was used for measurement of Young's modulus, contact angle, and adhesion.
  • Self-supporting property The self-supporting property of the films produced by the spin coating method using the raw material polymers of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 5 was evaluated. The results are shown in Table 1.
  • the “self-supporting property” of the film means a property that does not require a support for the film to maintain its shape. More specifically, when the polymer film is suspended in water and allowed to pass for 3 hours at the gas-liquid interface, if the film thickness reduction rate is 10% or less, the polymer film is self-supporting and the polymer film expands. When the film thickness reduction rate was more than 10%, it was evaluated as having no self-supporting property.
  • the polymer films obtained using the raw material polymers of Comparative Examples 3 and 4 could not be confirmed as films in water.
  • the polymer films obtained using the raw material polymers of Comparative Example 2 and Comparative Example 5 had a film area larger than that at the time of film formation after 3 hours, and the film thickness was greatly reduced. It was inferior to.
  • Young's modulus Young's modulus of the polymer film produced by the gravure coating method using the raw material polymers of Examples 1, 2, and 3 and Comparative Example 1 was measured.
  • the Young's modulus was measured as follows using a SIEBIMM (Strain-Induced Elastic Buckling Instability for Mechanical Measurements) method.
  • a 3 cm square polydimethylsiloxane (PDMS) (Sylgard 184 (registered trademark), manufactured by Toray Dow Corning Co., Ltd.) is stretched to 3.6 cm on a 3.6 cm square Teflon (registered trademark) substrate and measured on it.
  • the target polymer film was attached.
  • the wrinkles were formed in the polymer film using the force when returning to the original shape together with the polymer film to which the PDMS substrate was attached, the wrinkle spacing was measured, and the Young's modulus was calculated according to Equation 3 below. .
  • E s Young's modulus of measurement sample
  • E f Young's modulus of PDMS substrate (1.8 MPa)
  • v s Poisson's ratio of measurement sample (0.33)
  • v f Poisson's ratio of PDMS substrate (0.5)
  • ⁇ wrinkle wavelength
  • h film thickness of measurement sample
  • the film thickness and Young's modulus measurement results are summarized in Table 2.
  • the polymer film made of the polymer of Example 1 in which the mass ratio of the polyethylene glycol block was 25% showed a small Young's modulus compared to the polymer film made of the polymer of Comparative Example 1 having no polyethylene glycol block.
  • the polymer film which consists of a polymer of Example 2 and 3 was not able to calculate the Young's modulus by the method employ
  • the Young's modulus of the polymer film made of the polymer of Example 1 having a film thickness of 312 nm, which is approximately the same as those, is lower than 64 MPa, and the polymer film has sufficient handling properties. From this, it was estimated that it was 20 MPa or more.
  • Table 3 summarizes the measurement results of the polymer films made of the polymers of Examples 1, 2, and 3 and Comparative Example 1 prepared by the gravure coating method.
  • the static contact angle was almost the same value for any polymer film, but the receding contact angle was polyethylene for the polymer films comprising the polymers of Examples 1, 2, and 3 containing polyethylene glycol blocks. It was smaller than the polymer film made of the polymer of Comparative Example 1 having no glycol block, and it was found that the wettability was improved.
  • Adhesion Test A polymer film having a size of 1 ⁇ 1 cm 2 was attached to the surface of the arm model “Bio Skin” (skin model No. 47, manufactured by Beaulux). After a lapse of 6 hours, various commercially available adhesive tapes were applied thereon, and then peeled at an angle of about 60 °. If the polymer film does not peel, the adhesion strength of the polymer film to the adherend is high. If the polymer film peels together with the adhesive tape, the adhesion strength of the polymer film to the adherend was judged to be low. The test results are “5” for polymer films with a peel rate of 65% or more, and “4” for 35-65%.
  • Table 2 shows the results of the adhesion test of the polymer films obtained using the raw materials of Examples 1, 2, and 3 and Comparative Example 1.
  • the polymer films made of the polymers of Examples 1, 2, and 3 whose Young's modulus was 100 MPa or less had higher adhesion than the polymer film made of the polymer of Comparative Example 1 whose Young's modulus was more than 100 MPa. Indicated.

Abstract

本発明は、生体の動きや微細な凹凸にも対応可能であり、かつ生体組織に対する付着性にも優れた高分子フィルムを提供することを目的としている。本発明は、分岐型ポリアルキレングリコールとポリヒドロキシアルカン酸が結合した構造を有するブロック共重合体を含み、膜厚が１０～１０００ｎｍの範囲である高分子フィルムを提供する。分岐型ポリアルキレングリコールは、一分子あたり３個以上の末端ヒドロキシル基を有する。ブロック共重合体の全質量に対する分岐型ポリアルキレングリコールの質量比率は１～３０％であり、ブロック共重合体中に含まれるポリヒドロキシアルカン酸の平均分子量を上記分岐型ポリアルキレングリコールが一分子あたりに有する末端ヒドロキシル基の数Ｘで除した値は１００００～３００００である。

Description

高分子フィルム及びそれを用いた癒着防止材
　本発明は、高分子フィルム及びそれを用いた癒着防止材に関する。
　医療分野において、生体組織にフィルムを貼付することで、外科手術で切開した部位の閉鎖や、熱傷等の創傷部位の保護、止血、輸液ライン等のデバイスの皮膚への固定、臓器の癒着防止等を行うことが知られている。これらのフィルムには、切開部が開いて出血が起こるのを防ぐ、生体組織がむき出しになるのを防ぐ、生体組織に固定されたデバイスが外れるのを防ぐ、臓器癒着を防ぐ等の目的から、生体組織への強力な付着性及び生体の動きに追従できる柔軟性や強度等が求められている。
　また、体内で使用される場合には、フィルムが体内に永久的に残留すると、それ自身が感染や炎症等の合併症に繋がるだけでなく、フィルムを取り出すために再手術をしなければならないケースもあることから、役目を果たした後は分解されて体内から消失するよう、生分解性も必要とされている。
　生分解性を有するフィルムとしては、ポリ乳酸やポリラクトン、あるいはそれらのポリマーからなるブロックを含む共重合体などの生分解性ポリマーからなるものが知られている。例えば特許文献１及び２には、生分解性ポリマーからなる膜厚がナノメートルサイズのフィルムであって、生体組織に対して密着させることができるものが報告されている。また、特許文献３及び４には、生分解性であり、かつ親水性で生体親和性を有するブロック共重合体を用いたフィルムが記載されている。
特開２０１４－１４０９７８号公報 特開２０１２－１８７９２６号公報 特開２００１－３２７５２０号公報 特開２００４－３１３７５９号公報
　しかし、特許文献１及び２に記載のフィルムは疎水性が高いため、湿潤環境にある生体の表面に対する親和性が弱いと考えられる。さらに、結晶性でありガラス転移点が高い共重合体を用いているため、薄膜であっても変形しづらく、生体の動きに十分追従できない、あるいは微細な凹凸を有する生体組織に対応しきれない等の問題がある。また、特許文献３及び４のフィルムは、生体組織に対して高い密着性を有するために必要なフィルム膜厚について検討が行われておらず、また癒着防止材として利用するために十分な特性を有するか否かは不明である。
　本発明は、生体の動きや微細な凹凸にも対応可能であり、かつ生体組織に対する付着性にも優れた高分子フィルムを提供することを目的とする。
　本発明者らは上述したような問題を検討した結果、分岐型ポリアルキレングリコールブロックとポリヒドロキシアルカン酸ブロックとからなるブロック共重合体を材料として用いることにより、生体組織に対する付着性に優れた高分子フィルムを製造できることを見出した。本発明の要旨は以下のとおりである。
（１）分岐型ポリアルキレングリコールとポリヒドロキシアルカン酸とが結合した構造を有するブロック共重合体を含み、
　上記分岐型ポリアルキレングリコールは、一分子当たり３個以上の末端ヒドロキシル基を有し、
　上記ブロック共重合体の全質量に対する上記分岐型ポリアルキレングリコールの質量比率が１～３０％であり、
　上記ブロック共重合体中に含まれるポリヒドロキシアルカン酸の平均分子量を上記分岐型ポリアルキレングリコールの一分子当たりに存在する末端ヒドロキシル基の数Ｘで除した値が１００００～３００００であり、
　膜厚が１０～１０００ｎｍの範囲である、高分子フィルム。
（２）上記分岐型ポリアルキレングリコールは、多価アルコールに直鎖ポリエチレングリコールが結合した構造を有する、（１）記載の高分子フィルム。
（３）上記分岐型ポリアルキレングリコールが有する末端ヒドロキシル基の数が３～８である、（１）又は（２）記載の高分子フィルム。
（４）上記分岐型ポリアルキレングリコールの平均分子量が５０００～３００００の範囲である、（１）～（３）のいずれか記載の高分子フィルム。
（５）上記ブロック共重合体の平均分子量が４００００～２０００００の範囲である、（１）～（４）のいずれか記載の高分子フィルム。
（６）上記ブロック共重合体は、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、ｍは、０～４の整数であり、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは、それぞれ独立して３６～１２６の整数であり、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ及びｚは、それぞれ独立して９１～３７６の整数である］
又は、式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、sは８１～１２６の整数、tは２２０～３７７の整数である］
で表される、（１）～（５）のいずれか記載の高分子フィルム。
（７）ヤング率が２０ＭＰａ以上７００ＭＰａ以下である、（１）～（６）のいずれか記載の高分子フィルム。
（８）後退接触角が６０°未満である、（１）～（７）のいずれか記載の高分子フィルム。
（９）（１）～（８）のいずれか記載の高分子フィルムの少なくとも片面に水溶性ポリマーからなる水溶性フィルムが積層されている、積層フィルム。
（１０）（１）～（８）のいずれか記載の高分子フィルム又は（９）記載の積層フィルムからなる、癒着防止材。
　すなわち、本発明の要旨は以下のとおりでもある。
（１１）分岐型ポリアルキレングリコールとポリヒドロキシアルカン酸とが結合した構造を有するブロック共重合体、を含む高分子フィルムであり、膜厚が１０～１０００ｎｍの範囲であり、
　上記分岐型ポリアルキレングリコールは、一分子あたり３個以上の末端ヒドロキシル基を有し、上記ブロック共重合体の全質量に対する上記分岐型ポリアルキレングリコールの質量比率が１～３０％であり、
　上記ブロック共重合体中に含まれるポリヒドロキシアルカン酸の平均分子量を上記分岐型ポリアルキレングリコールが一分子あたりに有する末端ヒドロキシル基の数Ｘで除した値が１００００～３００００である、高分子フィルム。
（１２）上記分岐型ポリアルキレングリコールは、多価アルコールに直鎖ポリエチレングリコールが結合した構造を有する、（１１）記載の高分子フィルム。
（１３）上記分岐型ポリアルキレングリコールが有する末端ヒドロキシル基の数が３～８である、（１１）又は（１２）記載の高分子フィルム。
（１４）上記分岐型ポリアルキレングリコールの平均分子量が５０００～３００００の範囲である、（１１）～（１３）のいずれか記載の高分子フィルム。
（１５）上記ブロック共重合体の平均分子量が４００００～２０００００の範囲である、（１１）～（１４）のいずれか記載の高分子フィルム。
（１６）上記ブロック共重合体が、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、ｍは、０～４の整数であり、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは、それぞれ独立して３６～１２６の整数であり、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ及びｚは、それぞれ独立して９１～３７６の整数である］
又は、式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、sは８１～１２６の整数、tは２２０～３７７の整数である］
で表される、（１１）～（１５）のいずれか記載の高分子フィルム。
（１７）ヤング率が２０ＭＰａ以上、７００ＭＰａ以下である、（１１）～（１６）のいずれかに記載の高分子フィルム。
（１８）後退接触角が６０°未満である、（１１）～（１７）のいずれか記載の高分子フィルム。
（１９）（１１）～（１８）のいずれか記載の高分子フィルムの少なくとも片面に水溶性のポリマーからなる水溶性フィルムを積層して形成された積層フィルム。
（２０）（１１）～（１８）のいずれか記載の高分子フィルム又は（１９）記載の積層フィルムを用いた癒着防止材。
　本発明の高分子フィルムは、生体組織への付着性及び生体の動きや微細な凹凸などへの追従性に優れており、癒着防止材、創傷閉鎖材、止血材、医療機器固定材などとして有用である。
　本明細書は、本願の優先権の基礎である特願２０１５－１２３８５５号の明細書、特許請求の範囲および図面に記載された内容を包含する。
実施例の漿膜剥離モデルマウスを用いた癒着防止能評価の結果を示すグラフである。
　本発明の高分子フィルムは、分岐型ポリアルキレングリコールとポリヒドロキシアルカン酸が結合した構造を有するブロック共重合体を含む。ポリヒドロキシアルカン酸は、好ましくは分岐型ポリアルキレングリコール中のポリアルキレングリコール鎖の末端に結合している。分岐型ポリアルキレングリコールは、一分子あたり３個以上の末端ヒドロキシル基を有する。本発明の高分子フィルムは、上述のブロック共重合体を、その全体の質量（後述するような水溶性の薄膜層が積層されている場合にはそれを除いた高分子フィルムのみの質量）に対して９０質量％以上、特に９５質量％以上含むものであることが好ましい。
　なお、本明細書において「フィルム」とは、二次元的な広がりを有する構造物、例えば、シート、プレート、不連続な膜などを含む概念である。フィルムは微小孔を有していてもよく、多孔性のフィルムであってもよい。
　また、本明細書において「生体適合性」又は「生体親和性」を有する材料とは、生体組織に対して刺激や悪影響を殆どあるいは全く与えないものをいう。より具体的には、その材料が生体組織に対して有害な物質を発生又は溶出させることがなく、その材料と接触した生体組織が、当該材料を異物と判断して炎症や血液凝固などの防御反応を示すことがないようなものを意味する。本発明の高分子フィルムは、好ましくは生体適合性を有する。
（分岐型ポリアルキレングリコール）
　分岐型ポリアルキレングリコールは、一分子あたりＸ個の末端ヒドロキシル基を有し、その数Ｘは３以上、好ましくは４以上である。分岐型ポリアルキレングリコールは、その構造は特に限定されないが、多価アルコールのヒドロキシル基のうち少なくとも一部にポリアルキレングリコール、特に直鎖ポリアルキレングリコールが結合した構造を有するものであることが好ましい。多価アルコールは、ヒドロキシル基を３以上、より好ましくは４以上有する。多価アルコールの具体例としては、グリセリン、ポリグリセリン（特にグリセリンの２～６量体であるもの）及びペンタエリトリトール、並びにグルコース、フルクトース、キシロース、ガラクトース、マンノース、エリトロース、アラビノース、スクロース、マルトースラクトース、トレハロース、セロビオースなどの糖類が挙げられる。これらの多価アルコールは生体適合性を有するため特に好ましい。
　多価アルコールが有する全てのヒドロキシル基にポリアルキレングリコールが結合していることが好ましい。しかし、これに限られるものではなく、多価アルコールの一部のヒドロキシル基にはポリアルキレングリコールが結合していなくともよい。ポリアルキレングリコール鎖の数は、少なすぎると分子間相互作用が弱くなる一方、多すぎても立体障害が生じて、共重合の反応性やフィルム成形性、機械特性が低下すると考えられる。そのような観点から、一分子の多価アルコールに結合するポリアルキレングリコール鎖の数は３～８の範囲であることが好ましい。より詳細には、多価アルコールが有するヒドロキシル基のうち３～８個に直鎖ポリアルキレングリコールが結合しており、それによりポリアルキレングリコール末端のヒドロキシル基が３～８個存在する分岐型ポリアルキレングリコールを構成していることが好ましい。
　分岐型ポリアルキレングリコールの分子量は、大きすぎると生体内での代謝を受けにくくなる一方、小さすぎるとフィルムの親水性が低下し生体適合性が低下するだけでなく、高分子フィルムの物性に影響を及ぼすおそれがある。そのような観点から、分岐型ポリアルキレングリコールの平均分子量は５０００～３００００の範囲であると好ましい。
　分岐型ポリアルキレングリコールの含有比率は、少なすぎるとフィルムの柔軟性が不十分となり生体組織に追従できなくなる一方、多すぎるとフィルム製造時の製膜性が低下するのみならず、水溶性が高くなりすぎて生体にフィルムを貼り付けた後に直ちに溶解してしまうことになる。そのような観点から、ブロック共重合体の全質量に対する分岐型ポリアルキレングリコールブロックの質量比率は、１％以上、特に５％以上であって、３０％以下、特に２５％以下、具体的には１～３０％の範囲、特に５～３０％の範囲であることが好ましい。
　なお、分岐型ポリアルキレングリコール及び後に詳述するポリヒドロキシアルカン酸のブロック共重合体の全質量に対する質量比率及び平均分子量は、ブロック共重合体の１Ｈ－ＮＭＲ測定を行い、ポリアルキレングリコールとポリヒドロキシアルカン酸のそれぞれに特徴的な化学構造に由来するプロトンのケミカルシフトのシグナルの積分値、繰り返し単位に含まれる水素原子の数及び繰り返し単位の分子量から算出することができる。
　例えば、分岐型ポリエチレングリコールとポリ（乳酸－グリコール酸）共重合体から成るブロック共重合体の場合には、ポリエチレングリコールのエチレン基の４つの水素原子に由来するケミカルシフト３．４～３．７ｐｐｍのシグナルの相対積分値がＡ、乳酸単位のメチル基の３つの水素原子に由来するケミカルシフト１．４～１．６ｐｐｍのシグナルの相対積分値がＢ、グリコール酸単位のメチレン基の２つの水素原子に由来するケミカルシフト４．７～４．９ｐｐｍのシグナルの相対積分値がＣであった場合、ブロック共重合体の全質量に対する分岐型ポリエチレングリコール及びポリヒドロキシアルカン酸の質量比率は、各繰り返し単位の分子量４４、７２、５８を用いて、それぞれ以下の式１及び式２で表される。また、分岐型ポリエチレングリコール及びポリヒドロキシアルカン酸の平均分子量は、ブロック共重合体の平均分子量にそれぞれの質量比率をかけることにより算出することができる。
　分岐型ポリエチレングリコールの質量比率（％）＝１００×（４４×Ａ／４）／（（４４×Ａ／４）＋（７２×Ｂ／３）＋（５８×Ｃ／２））　…式１
　ポリヒドロキシアルカン酸の質量比率（％）＝１００×（（７２×Ｂ／３）＋（５８×Ｃ／２））／（（４４×Ａ／４）＋（７２×Ｂ／３）＋（５８×Ｃ／２））　…式２
　分岐型ポリアルキレングリコールとしては、具体的には多価アルコールにポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコールが結合したものが挙げられる。例えば、日油社から市販されている「ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標） ＰＴＥ」シリーズ（ペンタエリトリトールのヒドロキシル基にポリエチレングリコール鎖が結合した構造を有する）及び「ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標） ＨＧＥＯ」シリーズ（ヒドロキシル基を８個有するポリグリセリンのヒドロキシル基にポリエチレングリコールが結合した構造を有する）を好適に用いることができる。
（ポリヒドロキシアルカン酸）
　ポリヒドロキシアルカン酸は、生分解可能なヒドロキシアルカン酸のポリマーであればよく、一種類のヒドロキシアルカン酸モノマーからなるホモポリマーであっても、あるいは二種類以上のヒドロキシアルカン酸モノマーからなるコポリマーであってもよい。ヒドロキシアルカン酸モノマーとしては、例えば乳酸や３－ヒドロキシ酪酸、グリコール酸、ε-カプロラクトンが挙げられる。ヒドロキシアルカン酸モノマーはＬ体又はＤ体のいずれであってもよく、場合によってはポリマー中にＤ体とＬ体が混在していてもよいが（ＤＬ体）、機械的強度などの物性に優れる点などからＤ体又はＬ体のみからなるホモポリマーがより好ましい。具体的には、Ｌ－乳酸又はＤ－乳酸のいずれかからなるポリＬ－乳酸又はポリＤ－乳酸が最も好ましい。
　ブロック共重合体中に含まれるポリヒドロキシアルカン酸の分子量は、大きすぎると親水性が低下して生体適合性が低下してしまう一方、小さすぎると分子間の相互作用が弱くなって製膜性が低下し、十分な強度を有するフィルムを得ることができなくなる。そのような観点から、ブロック共重合体中に含まれるポリヒドロキシアルカン酸の平均分子量を一分子の分岐型ポリアルキレングリコールが有する末端ヒドロキシル基の数（Ｘ）で除した値、すなわち、分岐鎖１本あたりのポリヒドロキシアルカン酸の平均分子量は、１００００～３００００の範囲であることが好ましい。
（ブロック共重合体）
　本発明の高分子フィルムに含有されるブロック共重合体は、その平均分子量が高すぎると高温で溶融した際に粘度が増しフィルム製造が困難になる一方、低すぎると分子間の相互作用が弱くなって製膜性が低下し、十分な強度を有するフィルムを得ることができなくなる。そのような観点から、ブロック共重合体の平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定した分子量で４００００以上、２０００００以下、特に１５００００以下、具体的には４００００～２０００００の範囲、特に４００００～１５００００の範囲であることが好ましい。
　ブロック共重合体の具体例としては、下記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される構造を有するものが挙げられる。
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　ここで、式（Ｉ）中、ｍは、０～４の整数であり、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは、それぞれ独立して３６～１２６の整数であり、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ及びｚは、それぞれ独立して９１～３７６の整数である。
　式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　ここで、式（ＩＩ）中、sは８１～１２６の整数、tは２２０～３７７の整数である。
　本発明のブロック共重合体の製造において、分岐型ポリアルキレングリコールとポリヒドロキシアルカン酸の結合は任意の方法により行うことができる。例えば、ポリアルキレングリコール鎖の末端ヒドロキシル基を起点にヒドロキシアルカン酸を重合する方法や、分岐型ポリアルキレングリコールとポリヒドロキシアルカン酸とを縮合反応で結合する方法が挙げられる。本発明のブロック共重合体のなかでも、分岐型ポリアルキレングリコールが有する直鎖状のポリアルキレングリコール鎖の末端に直鎖状のポリヒドロキシアルカン酸が結合している構造を有するものが、機械的な強度が強く、最も好ましい。
　本発明のブロック共重合体は、例えば、本明細書で定義したような分岐型ポリアルキレングリコールの存在下で、ラクチドなどのヒドロキシアルカン酸の環状エステル中間体をオクチル酸スズのような触媒を用いて減圧下で開環重合させることにより得ることができる。重合反応を行うための有機溶媒中での加熱還流において条件を調整することにより水分や低分子化合物を除去する方法、あるいは重合反応終了後に触媒を失活させて解重合反応を抑制する方法などは、ポリヒドロキシアルカン酸の製造について公知のものを利用できる。例えば、得られたブロック共重合体を減圧下で熱処理をすると、未反応の環状エステル中間体を昇華させて除去することができる。
（高分子フィルム）
　本発明の高分子フィルムは、ブロック共重合体に加えて、その物性を損なわない範囲で各種の添加剤を含んでいてもよい。添加剤の量は、高分子フィルムの全質量に対して０～５質量％の範囲であることが好ましい。添加剤としては、例えば、酸化防止剤、耐候安定剤、熱安定化剤、滑剤、結晶核剤、紫外線吸収剤、着色剤などが挙げられる。高分子フィルムには複数種の添加剤が含まれていてもよい。
　また、本発明の高分子フィルムは、上述の添加剤とは別に、その物性を損なわない範囲で無機又は有機化合物からなる粒子を含んでいてもよい。粒子の量は、高分子フィルムの全質量に対して０～５質量％の範囲であることが好ましい。そのような粒子としては、例えば、炭酸カルシウム、二酸化チタン、二酸化ケイ素、フッ化カルシウム、フッ化リチウム、アルミナ、硫酸バリウム、ジルコニア、及びリン酸カルシウムなどからなる粒子、並びに架橋ポリスチレン系粒子、金属ナノ粒子などが挙げられる。
　本発明の高分子フィルムの膜厚は、柔軟性や機械的強度、及び貼付対象への形状追従性などの観点から、１０ｎｍ以上、特に５０ｎｍ以上であって、１０００ｎｍ以下、特に５００ｎｍ以下、具体的には１０～１０００ｎｍの範囲、特に１０～５００ｎｍの範囲であることが好ましい。そのような範囲であれば、フィルム形状の保持が容易であり、さらにフィルム貼り付け時にしわが発生しにくく好ましい。
　本発明の高分子フィルムの弾性は、高すぎるとフィルムが曲がりづらくなって貼付対象への追従性が低下し、さらに付着性も低下する。そのような観点から、本発明の高分子フィルムのヤング率は７００ＭＰａ以下、とりわけ１００ＭＰａ以下であることが好ましい。また、フィルムの弾性が低すぎると、フィルムにコシがなくなり取扱いにくくなる。そのような観点から、本発明の高分子フィルムのヤング率は、２０ＭＰａ以上、とりわけ３０ＭＰａ以上であることが好ましい。具体的には、ヤング率は２０～７００ＭＰａの範囲、とりわけ３０～１００ＭＰａであることが好ましい。なお、本明細書で言及する「ヤング率」は、後に詳述するＳＩＥＢＩＭＭ（Strain-Induced Elastic Buckling Instability for Mechanical Measurements）法により測定された値を意味する。
　本発明の高分子フィルムの貼り付け対象である生体組織への付着性は、後に詳述するような、市販の皮膚モデルを用いた付着性試験により測定された値を指標とすることができる。付着強度（剥離強度）は、高すぎると組織を圧迫して炎症を誘発する一方、低すぎるとフィルムが貼付対象から剥離して位置ずれをおこし、出血や癒着の原因となってしまう可能性がある。そのような観点から、本発明の高分子フィルムの付着強度は、０．１５Ｎ／ｃｍ以上、特に０．２Ｎ／ｃｍ以上であって、０．７５Ｎ／ｃｍ以下、特に０．３５Ｎ／ｃｍ以下、具体的には０．１５～０．７５Ｎ／ｃｍの範囲、特に０．２～０．３５Ｎ／ｃｍの範囲であることが好ましい。本発明において、好ましい付着力を有する高分子フィルムは、親水性が高く、例えば後退水接触角が６０°未満、特に５０°未満、とりわけ４０°未満であることが好ましい。
　本発明の高分子フィルムは、取扱い性を向上する目的で、その少なくとも片面に水溶性の薄膜層が積層されていてもよい。その水溶性の層の材料としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、アルギン酸、ヒアルロン酸、アセチルヒアルロン酸、プルラン、キチン、キトサンなどの水溶性ポリマーが挙げられる。水溶性の薄膜層は、フィルム、シート、織物、編物、不織布など、どのような構造のものであってもよい。そのような水溶性の薄膜層が積層された高分子フィルムは、創傷被覆材、癒着防止材、止血材、封止材、絆創膏、ライン／チューブなどの固定材、薬剤を組織経由で吸収させるための貼付担体などの医療用途に特に有用である。
　本発明の高分子フィルムは、例えば、スピンコーティング、グラビアコーティング、ダイレクトリップコーティング、スロットコーティング、コンマコーティング、インクジェット及びシルクスクリーン印刷などの公知の技術を用いて製造することができる。製造工程において高分子フィルムを支持する基材としては、例えばガラス基材、金属基材及びプラスチック基材などを用いることができ、経済性及び表面平滑性の観点からプラスチックフィルムなどのプラスチック基材が好ましい。基材は、原料ポリマーの塗布前に、接着促進処理、例えば、空気中、窒素ガス中、窒素／炭酸ガスの混合ガス、その他の雰囲気下でのコロナ放電処理、減圧下でのプラズマ処理、火炎処理、紫外線処理などを施すとより好ましい。さらに、基材は、ウレタン樹脂、エポキシ樹脂、ポリエチレンイミン等のアンカー処理剤を用いてアンカー処理を施してもよい。
　プラスチック基材として、ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル、又はポリプロピレンなどのポリオレフィンからなる二軸延伸フィルムを用いる場合、二軸延伸フィルム製膜工程後に原料ポリマーをコートするオフラインコート、あるいは二軸延伸フィルム製膜工程内で原料ポリマーをコートするインラインコートのいずれの方法で製造してもよい。
　インラインコートにより製造する場合、高分子フィルムが熱固定される前にコーティングを行うことが好ましい。従って、未延伸フィルム、長手方向又は横手方向への一軸延伸直後のフィルム、あるいは二軸延伸直後のフィルムにコーティングすることが好ましい。ここで、熱固定とは、延伸されたフィルムを延伸温度より高く、かつフィルムの融点よりも低い温度で保持する熱処理によってフィルムを結晶化させる工程を意味する。
　オフラインコートにより製造する場合、原料ポリマーを溶媒に分散させて得られた溶液を、グラビアコート、リバースコート、スプレーコート、キッスコート、コンマコート、ダイコート、ナイフコート、エアーナイフコート又はメタリングバーコートなどの方法により塗布することによりフィルムを形成することができる。オフラインコートによれば、比較的高速にフィルムの形成が可能である。
　原料ポリマーの塗膜の乾燥は、熱ロール接触法、熱媒（空気又はオイルなど）接触法、赤外線加熱法、マイクロ波加熱法などにより行うことができる。乾燥温度は、インラインコートの場合は８０～１８０℃の範囲内、オフラインコートの場合は６０～１１０℃の範囲内で行うことが好ましい。乾燥時間は、好ましくは１～６０秒、より好ましくは３～３０秒である。
　本発明の高分子フィルム及びそれを利用して得られる積層フィルムは、平面から高曲率面まで、あるいは凹凸を有する面など、様々な面に貼付可能な柔軟性を有し、生体内の、あるいは生体外であっても水分が存在する環境にある任意の組織に貼り付けることができる。そのため、外科手術で切開した皮膚や臓器の創傷に由来する癒着を防ぐ癒着防止材として、またそれら創傷を閉鎖するための創傷閉鎖材もしくは止血材として、特に有用である。また、ラインやチューブなどを患者の皮膚に固定するための固定材、あるいは薬剤を経皮又は経粘膜投与するための貼付担体などとしても利用することができ、さらに、非医療的なスキンケア用途にも応用することができる。
１．原料ポリマーの調製
（実施例１）
　窒素気流下において、フラスコにＬ－ラクチド（ピュラック・バイオ・ケム社製）７５ｇと、脱水済みのＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＰＴＥ－１０Ｔ（４分岐型ポリエチレングリコール誘導体（ペンタエリトリトールポリエチレングリコール）、日油社製）２５ｇを混合し、１４０℃に加熱して溶融させ、さらに混合した。次いで、混合物を１８０℃に加熱し、ジオクタン酸スズ（和光純薬工業社製）８．１ｍｇを添加して反応させて、ブロック共重合体を得た。得られたポリマーをクロロホルムに溶解し、希塩酸で洗浄した後に大過剰のメタノール中へ滴下した。沈殿物として、ＧＰＣ法による平均分子量が８５０００であるポリ乳酸－ポリエチレングリコールブロック共重合体を得た。全質量に対するポリエチレングリコールブロックの質量比率は２５％であり、ポリ乳酸ブロックの平均分子量を分岐鎖数である４で除した値は１５９３８であった。製膜時の溶媒にはジクロロメタンを用いた。
（実施例２）
　ＤＬ－ラクチド８５ｇと、脱水済みのＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＰＴＥ－１０Ｔを１７ｇ混合した以外は実施例１と同様にし、ＧＰＣ法による平均分子量が１３１０００であるポリ乳酸－ポリエチレングリコールブロック共重合体を得た。全質量に対するポリエチレングリコールブロックの質量比率は１７％であり、ポリ乳酸ブロックの平均分子量を分岐鎖数である４で除した値は２７１８３であった。製膜時の溶媒にはジクロロメタンを用いた。
（実施例３）
　ＤＬ－ラクチドを８５ｇと、脱水済みのＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＨＧＥＯ－５０Ｈ（８分岐型ポリエチレングリコール誘導体、日油社製）１５ｇを混合した以外は実施例１と同様にし、ＧＰＣ法による平均分子量が１１１０００であるポリ乳酸－ポリエチレングリコールブロック共重合体を得た。全質量に対するポリエチレングリコールブロックの質量比率は１３％であり、ポリ乳酸ブロックの平均分子量を分岐鎖数である８で除した値は１２０７１であった。製膜時の溶媒にはジクロロメタンを用いた。
（比較例１）
　ポリＤＬ乳酸（ＰＵＲＡＣ社製，ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）ＰＤＬ２０、標準ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）換算の重量平均分子量５６５０００）を原料ポリマーとして用いた。全質量に対するポリエチレングリコールブロックの質量比率は０％である。製膜時の溶媒には酢酸エチルを用いた。
（比較例２）
　ＤＬ－ラクチド７５ｇと、脱水済みのＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＨＧＥＯ－１０Ｔ（８分岐型ポリエチレングリコール誘導体、日油社製）１７ｇを混合した以外は実施例１と同様にし、ＧＰＣ法による平均分子量が８８４００であるポリ乳酸－ポリエチレングリコールブロック共重合体を得た。全質量に対するポリエチレングリコールブロックの質量比率は２５％であり、ポリ乳酸ブロックの平均分子量を分岐鎖数である８で除した値は８２８８であった。製膜時の溶媒にはジクロロメタンを用いた。
（比較例３）
　Ｌ－ラクチド５０ｇと、脱水済みのＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＭＥＨ－２０Ｔ（非分岐ポリエチレングリコール誘導体（メトキシポリエチレングリコール）、日油社製）５０ｇを混合した以外は実施例１と同様にし、ＧＰＣ法による平均分子量が８３０００であるポリ乳酸－ポリエチレングリコールブロック共重合体を得た。全質量に対するポリエチレングリコールブロックの質量比率は５０％であり、ポリ乳酸ブロックの平均分子量を分岐鎖数である１で除した値は４１５００であった。製膜時の溶媒にはジクロロメタンを用いた。
（比較例４）
　Ｌ－ラクチド４５ｇと、脱水済みのＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＭＥＨ－２０Ｔ（非分岐ポリエチレングリコール誘導体（メトキシポリエチレングリコール）、日油社製）５０ｇ、さらにグリコリド（ピュラック・バイオ・ケム社製）１５ｇを混合した以外は実施例１と同様にし、ＧＰＣ法による平均分子量が８４５００であるポリ（乳酸／グリコール酸）－ポリエチレングリコールブロック共重合体を得た。全質量に対するポリエチレングリコールブロックの質量比率は５０％であり、ポリ乳酸ブロックの平均分子量を分岐鎖数である１で除した値は４２２５０であった。製膜時の溶媒にはジクロロメタンを用いた。
（比較例５）
　Ｌ－ラクチド４５ｇと、脱水済みのＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＤＫＨ－２０Ｔ（ポリエチレングリコール、日油社製）、さらにグリコリド２０ｇを混合した以外は実施例１と同様にし、ＧＰＣ法による平均分子量が１８７２００であるポリ（乳酸／グリコール酸）－ポリエチレングリコール－ポリ（乳酸／グリコール酸）ブロック共重合体を得た。全質量に対するポリエチレングリコールブロックの質量比率は３３％であり、ポリ（乳酸／グリコール酸）ブロックの平均分子量を分岐鎖数である２で除した値は６２７１２であった。製膜時の溶媒にはジクロロメタンを用いた。
２．製膜法
（１）スピンコーティング法
（ｉ）基材
　ＫＳＴ　Ｗｏｒｌｄ社製のＰ型シリコンウェーハ（直径１００±０．５ｍｍ、厚さ５２５±２５μｍ、酸化膜２００ｎｍ、結晶の面指数：１００）を、４０ｍｍ×４０ｍｍのサイズにカットして使用した。使用の前に、硫酸と過酸化水素水を体積比３：１で混合した溶液にシリコン基板を１０分間浸漬した後、脱イオン水（抵抗率１８Ωｃｍ）にて洗浄した。
（ｉｉ）製膜
　まず、シリコン基板上に２重量％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液を用いてスピンコート（４０００ｒｐｍ、２０秒、Ｏｐｔｉｃｏａｔ（登録商標）ＭＳ－Ａ１５０、ミカサ社製）を行い、水溶性フィルムを形成した。次に、その上に実施例及び比較例に示したポリマーを溶解させた溶液を用いてスピンコート（４０００ｒｐｍ、２０秒）を行って所望の厚さの高分子フィルムを形成し、シリコン基板上に水溶性フィルムと高分子フィルムとが積層された積層フィルムを得た。
　積層フィルムをシリコン基板ごと水中に浸漬させて水溶性フィルムを溶解させて、高分子フィルムを剥離させ、高分子フィルムの自己支持性を評価した。水中で剥離した高分子フィルムは、ワイヤーループを用いて掬い取った後、ポリスチレンディッシュ上でキャスト法により作製したプルランフィルム（膜厚１０μｍ程度）にエタノールを介して貼り合わせて乾燥させた。得られたプルランフィルムに支持された高分子フィルムを癒着防止能評価に用いた。
（２）グラビアコーティング法
　マイクログラビア印刷装置（康井精機社製、ミニラボ装置）を用い、１２ｃｍ幅のポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム（Ｌｕｍｉｒｒｏｒ（登録商標）タイプＴ６０、東レ社製、厚み２５μｍ）の片面に、２重量％のＰＶＡ水溶液を用いて水溶性フィルムを形成した。その上に、実施例及び比較例に示したポリマーを溶解させた溶液を用いて所望の厚さの高分子フィルムを形成し、ＰＥＴフィルム上に水溶性フィルムと高分子フィルムが積層された積層フィルムを得た。ミニラボ装置の条件は、グラビアロールの回転速度３０ｒｐｍ、ライン速度１．３ｍ／分とし、乾燥温度は、酢酸エチル溶媒の場合は８０℃、ジクロロメタン溶媒の場合は室温とした。積層フィルムを水中に浸漬させて水溶性フィルムを溶解させ、ＰＥＴフィルムから高分子フィルムを剥離した。得られた高分子フィルムを、ヤング率、接触角、及び付着性の測定に用いた。
３．フィルム特性の評価
（１）ブロック共重合体の平均分子量
　フィルム原料であるブロック共重合体の平均分子量は、以下の条件でゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を行うことにより測定した。
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ（登録商標）　ＨＦＩＰ－Ｇ（１本）、ＨＦＩＰ－６０６Ｍ（２本）（いずれもＳｈｏｄｅｘ社製）
溶媒：ヘキサフルオロイソプロパノール（５ｍＭ　トリフルオロ酢酸ナトリウム添加）
流速：０．２ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
試料調製：試料約１ｍｇに溶媒２ｍＬを加え、室温で緩やかに攪拌した後（試料濃度約０．０５ｗ／ｖ％）、０．４５μｍフィルターを用いて濾過を行った。
注入量：０．０２０ｍＬ
標準試料：単分散ポリメチルメタクリレート
検出器：示差屈折率検出器ＲＩ（ＲＩ－１０４型、昭和電工社製、感度３２）
（２）ポリアルキレングリコールブロック及びポリヒドロキシアルカン酸ブロックの質量比率及び平均分子量
　ブロック共重合体を構成するポリアルキレングリコールブロック及びポリヒドロキシアルカン酸ブロックの質量比率及び平均分子量は、ブロック共重合体の１Ｈ－ＮＭＲ測定を行い、本明細書に記載した方法に従って算出した。
（３）自己支持性
　実施例１～３及び比較例１～５の原料ポリマーを用いてスピンコーティング法で作製したフィルムの自己支持性の評価を行った。その結果を表１に示す。ここでフィルムの「自己支持性」とは、フィルムが形状を維持するのに支持体を必要としない性質を意味するものとする。より具体的には、高分子フィルムを水に浮遊させ、気液界面において３時間経過させた際に、膜厚の減少率が１０％以下の場合は自己支持性あり、高分子フィルムが膨張し、膜厚の減少率が１０％超の場合は自己支持性なしとして評価した。
　比較例３及び４の原料ポリマーを用いて得られた高分子フィルムは、水中で膜としての存在を確認できなかった。比較例２及び比較例５の原料ポリマーを用いて得られた高分子フィルムは、３時間経過後において製膜時より膜面積が大きくなり、かつ膜厚が大幅に減少しており、膜安定性に劣っていた。その他の実施例１、２及び３並びに比較例１の原料ポリマーを用いて得られた高分子フィルムは、膜面積及び膜厚の変化はほとんど観察されず、３時間経過後も気液界面において安定に存在していた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
（４）フィルム膜厚の測定
　実施例１、２及び３並びに比較例１の原料ポリマーを用いてグラビアコーティング法により作製したフィルムの膜厚を測定した。測定は、原子間力顕微鏡（ナノスケールハイブリッド顕微鏡ＶＮ－８０００、キーエンス社製、タッピングモード）にて、高分子フィルムの一領域（１００μｍ×２５μｍ）を観察することにより行った。
（５）ヤング率
　実施例１、２及び３並びに比較例１の原料ポリマーを用いてグラビアコーティング法により作製した高分子フィルムのヤング率を測定した。ヤング率はＳＩＥＢＩＭＭ（Strain-Induced Elastic Buckling Instability for Mechanical Measurements）法を用いて、以下のようにして測定した。
　３ｃｍ角のポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）（Ｓｙｌｇａｒｄ１８４（登録商標）、東レダウ・コーニング社製）を３．６ｃｍ角のテフロン（登録商標）基板上で一方向を３．６ｃｍに引き延ばし、その上に測定対象の高分子フィルムを貼り付けた。ＰＤＭＳ基材が貼付された高分子フィルムごと元の形に戻る際の力を利用して高分子フィルムにしわを形成させて、しわの間隔を測定し、下記の式３に従ってヤング率を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000010
 Ｅｓ：測定サンプルのヤング率
Ｅｆ：ＰＤＭＳ基材のヤング率（１．８ＭＰａ）
ｖｓ：測定サンプルのポアソン比（０．３３）
ｖｆ：ＰＤＭＳ基材のポアソン比（０．５）
λ　：しわの波長
ｈ　：測定サンプルの膜厚
　フィルム膜厚及びヤング率の測定結果を表２にまとめた。ポリエチレングリコールブロックの質量比率が２５％である実施例１のポリマーからなる高分子フィルムは、ポリエチレングリコールブロックを有しない比較例１のポリマーからなる高分子フィルムと比較して小さなヤング率を示した。なお、実施例２及び３のポリマーからなる高分子フィルムは、今回採用した手法ではヤング率が算出できなかったものの、高分子フィルムに生じたしわが速やかに消失していく様子が観察されたことから、それらと同程度である３１２ｎｍの膜厚を有する実施例１のポリマーからなる高分子フィルムのヤング率６４ＭＰａよりも低い値を有し、また、高分子フィルムが十分な取扱い性を有していたことから、２０ＭＰａ以上であると推察された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
（６）接触角
　シリコン基板に本発明の高分子フィルムを掬い取り、室温にて終夜乾燥させた。その高分子フィルム表面に水滴（４μｌ）を滴下し、デジタルマイクロスコープ（朝日光学社製、ＭＳ－２００）で真横から接触角を観察した。水滴滴下３０秒後の接触角を静的接触角、水滴の水の蒸発に伴って液滴の界面が後退するときの接触角を後退接触角と定義して、それぞれ測定した。
　グラビアコーティング法により作製した実施例１、２及び３、並びに比較例１のポリマーからなる高分子フィルムの測定結果を表３にまとめた。静的接触角はいずれの高分子フィルムにおいてもほぼ同様の値であったが、後退接触角については、ポリエチレングリコールブロックを含有する実施例１、２及び３のポリマーからなる高分子フィルムでは、ポリエチレングリコールブロックを有しない比較例１のポリマーからなる高分子フィルムよりも小さく、濡れ性が向上していることがわかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
（７）付着性試験
　腕模型「バイオスキン」（肌模型Ｎｏ．４７、ビューラックス社製）の表面に、１×１ｃｍ２のサイズの高分子フィルムを貼り付けた。６時間経過後に、その上から市販の様々な接着テープを貼り付けた後、約６０°の角度で剥離した。高分子フィルムが剥離しなかった場合は高分子フィルムの被着体への付着強度が高い、接着テープと一体となって高分子フィルムが剥離した場合は高分子フィルムの被着体への付着強度が低いと判断した。試験結果は、高分子フィルムの剥離割合が６５％以上のものを「５」、３５～６５％のものを「４」。１５～３５％のものを「３」、５～１５％のものを「２」、５％以下のものを「１」、剥離がみられないものを「０」として評価した。粘着テープの粘着力は、日本工業規格ＪＩＳ Ｚ ０２３７に記載の９０°引き剥がし試験によって算出された値を用いた。
　実施例１、２及び３並びに比較例１の原料ポリマーを用いて得られた高分子フィルムの付着性試験の結果を表２に示す。ヤング率が１００ＭＰａ以下であった実施例１、２及び３のポリマーからなる高分子フィルムは、ヤング率が１００ＭＰａ超であった比較例１のポリマーからなる高分子フィルムと比較して高い付着性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
（８）漿膜剥離モデルマウスを用いた癒着防止能評価
　週齢１１－１２週の雌性マウス（Ｃ５７ＢＬ６系統、体重２２～２５ｇ、日本クレア社製）をエーテル麻酔下にて開腹した。側腹部の腹壁をピンセットにて持ち上げ、鋏でΦ１ｍｍの円形に腹膜を欠損させた。水溶性フィルム（プルランフィルム）と高分子フィルムが積層された積層フィルムを創傷部に配置し、生理食塩水にて水溶性フィルムを溶解させて、高分子フィルムを創傷部に貼付けた。溶解操作は、ウエスにより水分を除去しながら行った。比較群として、市販の癒着防止フィルムであるセプラフィルム（登録商標、科研製薬社製）貼付群（陽性対照）及び被覆材未貼付群（陰性対照）を用いた。
　術後１週間後に再度開腹し、創部と他臓器間の癒着程度を、下記の１から５の５段階の癒着スコアを用いて評価した。評価結果を図１のグラフにまとめた。
　　スコア１：癒着が無い
　　スコア２：癒着はあるが重力等で容易に剥離ができる
　　スコア３：鈍的剥離が必要
　　スコア４：鋭的剥離が必要
　　スコア５：剥離の際に組織が欠損する
　本明細書中で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。

Claims (10)

  1. 　分岐型ポリアルキレングリコールとポリヒドロキシアルカン酸とが結合した構造を有するブロック共重合体を含み、
    　前記分岐型ポリアルキレングリコールは、一分子当たり３個以上の末端ヒドロキシル基を有し、
    　前記ブロック共重合体の全質量に対する前記分岐型ポリアルキレングリコールの質量比率が１～３０％であり、
    　前記ブロック共重合体中に含まれるポリヒドロキシアルカン酸の平均分子量を前記分岐型ポリアルキレングリコールの一分子当たりに存在する末端ヒドロキシル基の数Ｘで除した値が１００００～３００００であり、
    　膜厚が１０～１０００ｎｍの範囲である、高分子フィルム。
  2. 　前記分岐型ポリアルキレングリコールは、多価アルコールに直鎖ポリエチレングリコールが結合した構造を有する、請求項１記載の高分子フィルム。
  3. 　前記分岐型ポリアルキレングリコールが有する末端ヒドロキシル基の数が３～８である、請求項１又は２記載の高分子フィルム。
  4. 　前記分岐型ポリアルキレングリコールの平均分子量が５０００～３００００の範囲である、請求項１～３のいずれか一項記載の高分子フィルム。
  5. 　前記ブロック共重合体の平均分子量が４００００～２０００００の範囲である、請求項１～４のいずれか一項記載の高分子フィルム。
  6. 　前記ブロック共重合体は、式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、ｍは、０～４の整数であり、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは、それぞれ独立して３６～１２６の整数であり、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ及びｚは、それぞれ独立して９１～３７６の整数である］
    又は、式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、sは８１～１２６の整数、tは２２０～３７７の整数である］
    で表される、請求項１～５のいずれか一項記載の高分子フィルム。
  7. 　ヤング率が２０ＭＰａ以上７００ＭＰａ以下である、請求項１～６のいずれか一項記載の高分子フィルム。
  8. 　後退接触角が６０°未満である、請求項１～７のいずれか一項記載の高分子フィルム。
  9. 　請求項１～８のいずれか一項記載の高分子フィルムの少なくとも片面に水溶性ポリマーからなる水溶性フィルムが積層されている、積層フィルム。
  10. 　請求項１～８のいずれか一項記載の高分子フィルム又は請求項９記載の積層フィルムからなる、癒着防止材。
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