CN106999455A - 改性牛磺酸以及含有改性牛磺酸的用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种改性牛磺酸,和用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物、或食品组合物,所述药物组合物或食品组合物含有作为活性成分的所述改性牛磺酸。更具体地,本发明所述的改性牛磺酸具有不同于现有牛磺酸的物理性质,并且其对预防和治疗代谢综合征具有显著作用,包括抗血栓作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种改性牛磺酸和用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物,所述药物组合物含有改性牛磺酸作为活性成分,更具体地,涉及一种预防或治疗代谢疾病的药物组合物,所述药物组合物含有改性牛磺酸,所述改性牛磺酸具有与传统牛磺酸不同的物理特性。
背景技术
肥胖是由于身体的能量摄入和支出之间的不平衡而导致的过量的体脂肪积累所引起的疾病。肥胖导致身体疾病,如心血管疾病、糖尿病、高血压、高脂血症、胆石病等,也会影响精神健康,因此迫切需要对付肥胖的对策(Kopelman PG.肥胖为医学问题.Nature404:635-643,2000)(Kopelman PG.Obesity as medical problem.Nature 404:635-643,2000)。特别地,虽然东方人的体重指数低于欧洲人,但东方人有严重的腹部肥胖,因此更易发生由动脉相关疾病(如高血压、糖尿病或高脂血症)导致的并发症,因而由于这些原因,东方人的肥胖管理更重要。
影响约30-40%的现代人的肥胖已知是可引起高血压、冠状动脉疾病、II型糖尿病和各种类型癌症的强烈的风险因素。在肥胖者中,患高血压的风险是正常人的4倍,患糖尿病的风险是正常人的10倍。因此,肥胖与特别是糖尿病的发展密切相关。
此外,血栓性疾病与肥胖和糖尿病一起都已知是严重的代谢疾病。因此,需要开发能够更有效地预防或治疗代谢疾病(如肥胖、糖尿病或血栓性疾病)的物质。
同时,牛磺酸(一种食品氨基酸)很少在植物中发现,但广泛分布于动物中。已知牛磺酸对脑的交感神经表现出抑制活性,有助于稳定血压和预防中风,并抑制可引起动脉硬化、心绞痛、心肌梗塞等疾病的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的产生。此外,已知牛磺酸对成人病(如各种血管疾病和痴呆、以及血管内血小板聚集)有效。
然而,难以将牛磺酸制成为对各种疾病具有治疗活性的有用的改性物或组合物,因此目前通常将牛磺酸用作氨基酸食品的原料,不做任何改性。
因此,本发明人做出了大量的努力,并因此开发出了含有改性牛磺酸的用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物。
发明内容
技术问题
为了解决现有技术中出现的上述问题,本发明做了大量的努力,并且本发明的目的在于提供一种改性牛磺酸及其制备方法。本发明的另一个目的在于提供一种用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物、或者食品组合物,所述药物组合物或食品组合物含有改性牛磺酸作为活性成分。
然而,本发明要实现的技术目的不限于上述技术目的,并且本领域技术人员从下文描述中可以清楚地理解上文未提及的其他目的。
技术方案
在下文中,将参照附图描述本文所述的各种实施方式。在下文中,为了深入理解本发明,阐述了许多具体细节,例如具体的配置、组成和过程等。然而,某些实施方式可以在没有一个或多个这些具体细节的情况下实施,或者与其他已知的方法和配置相组合。在其他情况下,已知的方法和制备技术没有被特别详细地描述,以便不会不必要地模糊本发明。在本说明书中提及“一个实施方式”或“一实施方式”意味着,结合该实施方式描述的特定特征、配置、组成或特性被包括在本发明的至少一个实施方式中。因此,贯穿本说明书各处出现的短语“一个实施方式”或“一实施方式”不一定指本发明的同一实施方式。另外,特定的特征、配置、组成或特性可以以任何合适的方式组合在一个或多个实施方式中。
除本说明书另有规定外,本说明书中使用的所有科学技术术语具有本发明所属技术领域的技术人员通常理解的相同的含义。
在本发明的一个实施方式中,“牛磺酸”是指在植物中很少发现但广泛分布于动物中的一种食品氨基酸。已知牛磺酸对脑的交感神经表现出抑制活性,有助于稳定血压和预防中风,并抑制引起动脉硬化、心绞痛、心肌梗塞等疾病的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的产生。此外,已知牛磺酸对成人病(如各种血管疾病和痴呆、以及血管内血小板聚集)有效。然而,难以将牛磺酸制成为对各种疾病具有治疗活性的有用的改性物或组合物,因此目前通常将牛磺酸用作氨基酸食品的原料,不做任何改性。
在本发明的一个实施方式中,“改性牛磺酸”是指由于其非典型的结构而具有与传统牛磺酸不同的物理性质的牛磺酸。此外,由于物理性质的这种差异,改性牛磺酸对代谢疾病具有显著的治疗作用。
在物理性质的数值方面,例如拉曼光谱、FT-IR光谱、TGA、熔点或水溶度,改性牛磺酸与牛磺酸不同。此外,改性牛磺酸用作食品或药物制剂的活性成分或用于合成药物制剂,并且可以通过将牛磺酸、水(H2O)和分子结构中具有甲基(-CH3)的极性物质混合以制备含有牛磺酸、水(H2O)和分子结构中具有甲基(-CH3)的极性物质的组合物,并从该组合物中除去水和极性物质,来制备所述改性牛磺酸。
在本发明的一个实施方式中,“极性”是指溶剂的极性,对于常规物质为9,乙醇为5.2,甲醇为5.1,丙酮为5.1,丙醇为4,丁醇为4。根据溶剂之间极性的差异,溶解在溶剂中的颗粒的溶解度和物理性质可能会发生变化。
在本发明的一个实施方式中,“肥胖”是指具有过量体脂的状况,将对应于男性体重的25%或更多的体脂或对应于女性体重的30%或更多的体脂定义为肥胖。当通过食物摄入的卡路里的量超过通过活动消耗的卡路里的量时,就会发生肥胖,因此,过度饮食和运动不足等生活方式是导致肥胖的原因。这种肥胖被称为单纯性肥胖。另一方面,肥胖也可能由内分泌系统疾病、下丘脑功能异常或能量代谢异常引起,而这种肥胖症被称为症状性肥胖。此外,肥胖的原因还包括遗传因素。可以通过高度和体重来测量肥胖,并且还可以通过使用卡尺测量皮肤皱纹的厚度来诊断肥胖。计算指示肥胖程度的肥胖指标的方法包括改良的Broca方法和体重指数(BMI)。改进的Broca方法是通过计算[身高(cm)-100]×0.9作为理想体重,来将当前体重用百分比进行表示的方法。即,改良的Broca方法中的肥胖等于(实际体重-理想体重)/理想体重×100%。体重指数(BMI)是通过将体重除以高度的平方而获得的值。当前体重超过理想体重的20%或BMI为30或以上时,被称为肥胖。
肥胖的人显然看起来很胖,并且可能会表现出气喘和关节痛。此外,它们还可能显示出如糖尿病、高血压等症状。
在本发明的一个实施方式中,“糖尿病”是指体内葡萄糖代谢与血糖调节激素之间的关系异常所引起的疾病。糖尿病分为胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病),非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)和营养不良相关性糖尿病(MRDM)。据报道,占韩国糖尿病患者90%或以上的2型糖尿病是一种以高血糖水平为特征的代谢疾病,其原因可能在于通过遗传、代谢或环境因素降低胰腺β细胞的胰岛素分泌或通过增加外周组织中的胰岛素抵抗。与此相关,已知由于肥胖引起的体脂增加导致胰岛素敏感性降低,特别是腹部脂肪积聚与葡萄糖不耐受有关。此外,已知患有2型糖尿病的患者的肥胖和胰岛素抵抗具有密切的相关性,因此随着肥胖变得更加严重,胰岛素抵抗也变得更加严重。因此开发了能够降低胰岛素抵抗的胰岛素抵抗改善剂例如噻唑烷二酮类药物和双胍类药物作为肥胖治疗剂。迄今已知的肥胖治疗剂包括XenicalTM(罗氏,瑞士),ReductilTM(雅培,USA),ExoliseTM(健康法码公司,法国)等。然而,由于这些药物通过食欲抑制和脂肪吸收而不是促进脂肪燃烧和分解来显示抗肥胖作用,这些药物不能从根本上解决胰岛素抵抗问题,并且不能很好地治愈糖尿病与肥胖,并且据报道会引起副作用,包括心脏病、呼吸系统疾病、神经系统疾病等。
在本发明的一个实施方式中,“代谢综合征”是指由慢性代谢紊乱引起的各种疾病,例如糖尿病、高血压、高脂血症、肥胖、冠心病或动脉硬化。它在1988年首次由Reaven(Reaven GM,Diabetes,1988,37:1595-1607)报道。代谢综合征的特征在于胰岛素抵抗、高血压或血脂异常,并且通常涉及超重或肥胖。也有报道,代谢综合征是心血管疾病的风险因素,并且与所有原因引起的死亡有关。据报道,2型糖尿病患者中代谢综合征的患病率高于1型糖尿病患者,已知当2型糖尿病患者出现代谢综合征时,其死亡率增加(Bonora E等,Diabet Med.,2004,21:52-8;Ford ES,Diabetes Care.,2005,28:1769-78;Alexander CM等,Diabetes,2003,52:1210-1214)(Bonora E,et al.Diabet Med.,2004,21:52-8;FordES,Diabetes Care.,2005,28:1769-78;Alexander CM,et al.Diabetes,2003,52:1210-1214)。另外,报道了2型糖尿病的大血管和微血管并发症与代谢综合征的成分(如高血压、血脂异常等)的相关性的研究(Mykkanen L等,Diabetologia.,1993,36:553-559;HaffnerSM等,糖尿病,1992,41:715-722)(Mykkanen L,et al.Diabetologia.,1993,36:553-559;Haffner SM,et al.Diabetes,1992,41:715-722)。代谢综合征的最严重的问题是慢性并发症的发展,如糖尿病视网膜病变、肾病、神经病、高脂血症或心血管疾病(中风、心绞痛、心肌梗塞、周围性血管疾病)(Wolf SP,Br Med Bull.,1993,49:642-652)。这些慢性并发症绝大部分在其发展后经历不可逆的进展过程,并且还不存在能够完全阻断该过程的方法。因此,当没有对代谢综合征进行合适的治疗时,会引起严重的症状,导致患者死亡。因此,为了有效控制或治疗具有组合症状的代谢综合征,理想的是具有治疗肾病、肝脏疾病、高脂血症或诸如此类疾病的作用并且具有维持正常血糖水平的降血糖作用。然而,具有这些作用的治疗剂尚未开发出来,并且当前降血糖剂、降血压剂、降胆固醇剂等是分开施用的。
韩国未审查的公开号为2008-0059575的专利申请公开了PPAR调节剂的盐和治疗代谢疾病的方法。然而,这种盐可能会引起副作用,因为它是一种化学合成产品。为了尽量减少这种副作用,韩国未审查的公开号为2009-0114093的专利申请公开了一种用于预防或治疗肥胖和代谢综合征或综合征X的组合物,其含有吴茱萸(Evodiae fructus)、茅根(Imperatae rhizome)和干橘皮(Citrus Unshiu Markovich)的混合提取物作为活性成分,以及韩国未审查的公开号为2010-0956278的专利申请公开了一种用于治疗或预防糖尿病和糖尿病并发症的组合物,其含有草药植物的混合提取物作为活性成分,所述草药植物包括苦瓜(Cordordica charantia)、冬虫夏草(Cordyceps sinensis)、地骨皮(LyciiRadicis cortex)、桑树(Morus alba)、卫矛(Euonymus alatus)、葛根(Pueraria lobata)、黄精(Polygonatum sibiricum)、白术(Atractylodes macrocephala)、阔叶土麦冬(Liriope platyphylla)、山茱萸(Corni fructus)和人参。
在本发明的一个实施方式中,“血液凝固”是指血液从血管渗漏后发生凝结。人体内的血液起着携带氧气、营养和废物的作用,并且具有各种重要功能,包括缓冲、维持体温、控制渗透压、维持离子平衡、维持恒定的含水量、控制体液、维持和控制血压、以及宿主防御。
如本领域所报道,在正常的血液循环中,体内的血液凝固系统和血栓溶解系统彼此互补地控制以促进血液循环。在这些系统中的血液凝固系统的机制中,血小板粘附于血管壁并聚集形成血小板血栓,然后凝血系统活化,血小板粘附在血管壁上,并聚集形成血小板血栓,随后激活血液凝固系统,并且相对于血小板聚集块形成了纤维蛋白血栓。在纤维蛋白血栓的生成中,通过许多凝血因子的多步反应激活参与纤维蛋白凝固的凝血酶,从而由纤维蛋白原产生纤维蛋白单体,并且所述纤维蛋白单体通过钙聚合以形成结合于血小板和内皮细胞的纤维蛋白聚合物,并且被XIII因子交联,从而产生永久性血栓。因此,可以将抑制凝血酶活性的物质用作针对由过度血液凝固异常引起的各种血栓性疾病的非常有用的预防和治疗剂。已知在内源性血栓形成途径中顺序激活XII因子、XI因子、IX因子和X因子,随后激活凝血素,最终激活凝血酶。因此,特异性的抑制凝血因子也成为用于开发治疗血栓性疾病的药剂的重要靶点。迄今为止,各种抗凝血剂、抗血小板剂或血栓溶解剂(包括肝素、香豆素、阿司匹林、尿激酶等)已经被用于预防和治疗血栓性疾病。然而,这些药剂非常昂贵,并且由于出血性副作用、肠胃失调和过敏症,其使用受限。
在本发明的一个实施方式中,“药物组合物”是指将用于特定目的而被施用的组合物。为了本发明的目的,本发明的所述药物组合物含有改性牛磺酸,并且用于预防或治疗代谢疾病,并且可以含有糖、蛋白质和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂,它们是其中涉及到的物质。所述“药学上可接受的”载体或赋形剂是指由联邦或州政府的管理机构批准的、或者在药典或其他普遍认可的药典中列出的用于脊椎动物、尤其是用于人类的物质。
含有改性牛磺酸的适合肠胃外给药的药物组合物可以是在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式,并且可以含有配制剂,比如悬浮剂、稳定剂、增溶剂和/或分散剂。这种剂型可以是无菌的,可以是流体。它在制造和储存条件下可以是稳定的,并且可以针对微生物(如细菌和真菌)的污染作用进行防腐处理。或者,含有改性牛磺酸的药物组合物可以是无菌粉末形式,用于在使用前与合适的载体重构。所述药物组合物可以以单元剂量形式、安瓿或其它单元剂量容器或多剂量容器呈现。或者,所述药物组合物可以存储于冷冻干燥(冻干)条件,仅需要在使用前立即加入无菌液体载体,例如注射用水。即时注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒或片剂制备。
适用于含有改性牛磺酸的药物组合物的赋形剂包括防腐剂、悬浮剂、稳定剂、染料、缓冲剂、抗菌剂、抗真菌剂和等渗剂,例如糖或氯化钠。如本文所用,术语“稳定剂”是指为了避免对亚硫酸盐的需要并增加储存寿命,任选地在本发明的药物组合物中使用的化合物。稳定剂的非限制性的例子包括抗氧化剂。
所述药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体。所述载体可以是溶剂或分散介质。药学上可接受的载体的非限制性的例子包括水、盐水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、油以及其合适的混合物。
肠胃外制剂可以是无菌的。灭菌技术的非限制性的例子包括通过细菌保留过滤器进行过滤、终端灭菌,引入灭菌剂、照射、加热、真空干燥和冷冻干燥。
此外,可以通过向改性牛磺酸或用于产生改性牛磺酸的“含有牛磺酸、水和分子结构中具有甲基(-CH3)的极性物质的组合物”中加入一种或多种选自糖、多酚和氨基酸的物质,从而制备本发明所述的药物组合物。在本文中,所述糖可以选自下组:单糖、二糖和多糖。在这种情况下,在改性牛磺酸或用于产生改性牛磺酸的“含有牛磺酸、水和分子结构中具有甲基(-CH3)的极性物质的组合物”中,牛磺酸与糖之间、牛磺酸与多酚之间、以及牛磺酸与氨基酸之间的摩尔比分别优选为0.1-3.5:0.01-3.5、0.1-3.5:0.001-3.5和0.1-3.5:0.01-3.5,但不限于此。
在本发明的一个实施方式中,“食品组合物”是指用于以各种方式缓解代谢疾病的食品组合物。含有本发明组合物作为活性成分的食品组合物可以制备成各种食品,例如饮料、口香糖、茶、维生素复合物、粉末、颗粒、片剂、胶囊、糕点糖果、蛋糕、面包等。本发明的食品组合物是基于传统食品组合物而获得的几乎没有或没有毒性和副作用的改进的食品组合物,因此可以没有焦虑的长期用于预防目的。当本发明的组合物包含在食品组合物中时,其可以以基于总重的0.1-100wt%的量加入。当所述食品组合物制备为饮料时,除了所述饮料含有指定百分比的食品组合物以外没有特别的限制。所述饮料可与传统饮料一样另外含有各种调味剂或天然碳水化合物。天然碳水化合物的例子包括单糖(如葡萄糖),二糖(如果糖),多糖(如蔗糖),传统糖(如糊精、环糊精等),以及糖醇(如木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇等)。调味剂的例子包括天然调味剂(奇异果甜蛋白(thaumatin)、甜叶菊提取物,如莱鲍迪甙(rebaudioside)A、甘草甜素等)和合成调味剂(糖精、阿斯巴甜等)。
此外,本发明的食品组合物可以含有各种营养素、维生素、矿物质(电解质)、调味剂(如合成调味剂和天然调味剂)、着色剂、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、碳酸饮料中使用的碳化剂等。这些组分可以单独使用或组合使用。尽管这些添加剂的百分比不是非常重要,但是相对于本发明组合物的100重量份,通常选择0.1至约20重量份的范围。
在本发明的一个实施方式中,“施用(给药)”是指用任何合适的方法将本发明的组合物引入患者体内。可以通过任何一般途径施用本发明的组合物,只要其可达到目标组织即可。具体地说,可以口服、腹腔内、静脉内、肌内、皮下、皮内、鼻内、肺内、肠内、腔内、或鞘内施用本发明的组合物。然而,用于预防或治疗代谢疾病的含有本发明的改性牛磺酸的药物组合物优选口服或静脉内施用,但不限于此。
根据本发明的治疗代谢疾病的方法可以包括施用药学上有效量的药物组合物。在本发明中,可以根据各种因素确定有效量,包括疾病的种类、疾病的严重程度、组合物中的活性成分和其他成分的种类和含量、制剂的种类、患者的年龄体重、一般健康状况、性别和饮食、施用时间、施用途径、组合物的分泌速度、治疗周期和其他同时使用的药物。
在本发明的一个实施方式中,提供了一种改性牛磺酸,通过以下方式制备:将牛磺酸加热溶解在第一极性溶剂中并向其中加入第二极性溶剂,其中所述第一溶剂和第二溶剂之间的极性差为5或更小,其中所述改性牛磺酸的拉曼光谱中847、891、1182、1256、1427和1458cm-1处的847/891、1182/1256和1427/1458吸收带比率均小于1。在该实施方式中,改性牛磺酸开始熔化的起始点为330℃至340℃的范围,改性牛磺酸的水溶度为75-79g/L。此外,改性牛磺酸的FT-IR光谱中的1650-2800cm-1处的吸收波长与牛磺酸的吸收波长不同。此外,所述第一极性溶剂是水,所述第二极性溶剂含有甲基(-CH3)。此外,所述第二极性溶剂可以是选自下组的任何一种或多种:甲醇、乙醇、丁醇、乙酸、丙酮、丙醇、氯仿和乙酸乙酯。
在一个实施方式中,提供了用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物,所述药物组合物含有作为活性成分的改性牛磺酸。在该实施方式中,所述代谢疾病是糖尿病、肥胖或血栓性疾病。血栓性疾病是选自下组的一种或多种疾病:心肌梗塞、缺血性中风、出血性中风、肺血栓形成、深静脉血栓形成、周围血管闭塞、门静脉血栓形成、肾静脉阻塞、脑静脉窦血栓形成、周围神经病变、周围性血管疾病、肾病、和视网膜中央血管阻塞。所述药物组合物可以进一步含有选自糖、多酚和氨基酸中的任何一种或多种。糖可以是选自下组的任何一种或多种:酮丙糖、丙醛糖、丁酮糖、丁醛糖、核酮糖、木糖、核糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、菊粉和纤维素。多酚可以是选自下组的任何一种或多种:黄烷醇、黄酮、异黄酮、黄酮醇、黄烷酮、花青素、橙酮、查耳酮、二氢查耳酮、及其衍生物。氨基酸可以是选自下组的任何一种或多种:甜菜碱、甘氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、二甲基甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、和甲硫氨酸。牛磺酸与糖的摩尔比为0.1-3.5:0.01-3.5,牛磺酸与多酚的摩尔比为0.1-3.5:0.001-3.5,牛磺酸与氨基酸的摩尔比为0.1-3.5:0.01-3.5。
在本发明的一个实施方式中,提供了一种制备改性牛磺酸的方法,包括以下步骤:将牛磺酸加热溶解在第一极性溶剂中;以及向其中加入第二极性溶剂以制备所述改性牛磺酸,其中所述第一溶剂和第二溶剂之间的极性差为5或更小,所述第一极性溶剂为水,所述第二极性溶剂含有甲基(-CH3)。在本实施方式中,所述第二极性溶剂可以是选自下组的任何一种或多种:甲醇、乙醇、丁醇、乙酸、丙酮、丙醇、氯仿、和乙酸乙酯。在该方法中,所述改性牛磺酸的拉曼光谱中847、891、1182、1256、1427和1458cm-1处的847/891、1182/1256和1427/1458吸收带比率均小于1。在本实施方式中,改性牛磺酸开始熔化的起始点为330℃-340℃的范围,改性牛磺酸的水溶度为75-79g/L。此外,改性牛磺酸的FT-IR光谱中的1650-2800cm-1处的吸收波长与牛磺酸的吸收波长不同。
在本发明的一个实施方式中,提供了一种用于改善或缓解代谢疾病的食品组合物,其含有改性牛磺酸。
在本发明的一个实施方式中,加热或加温可以是直接加热,或者可以使用能够加热水的任何方法例如微波炉来进行。也可使用任何方法,比如加热方法、分离方法等,除去“分子结构中具有甲基(-CH3)的极性物质”。当使用加热方法并且极性物质是醇时,通过将其加热到高于其沸点(乙醇约78.4℃,甲醇约64.7℃)来除去醇。当极性物质是乙醇时,当含乙醇的混合物的体积为100ml时,通过在约100℃加热约1-15分钟将其除去。
在本发明的一个实施例中,将牛磺酸(NH2CH2CH2SO3H)溶解在纯水中,然后向其中加入“分子结构中具有甲基(-CH3)的极性物质”,以确认是否可能产生“含有牛磺酸、水和在其分子结构中具有甲基(-CH3)的极性物质的组合物”,这种组合物是生产改性牛磺酸(与传统牛磺酸具有不同的物理性质,并从而可用作药物制剂的活性成分或可用于合成药物制剂)所需的。
在本发明的一个实施例中,加热水以增加牛磺酸的溶解度,从而使牛磺酸水溶液处于沸点,并且向牛磺酸水溶液中加入醇或丙酮(其为分子结构中具有甲基在(-CH3)的极性物质),从而制备“含有牛磺酸、水和在其分子结构中具有甲基(-CH3)的极性物质的组合物”,该组合物包含形成的白色半固体物质,其产生“改性牛磺酸”(见图1)。所述白色半固体物质由牛磺酸、水和醇(或丙酮)组成,当从其中除去醇(或丙酮)时,产生改性牛磺酸。也就是说,当从“含有牛磺酸、水和分子结构中具有甲基(-CH3)的极性物质的组合物”(其包含形成的白色半固体物质)中除去水和“分子结构中具有甲基(-CH3)的极性物质”时,产生具有与传统牛磺酸不同的物理性质的改性牛磺酸。
在本发明的一个实施方式中,“具有或含有甲基(-CH3)的极性物质或溶剂”包括“含有烷基(CnH2n+1)比如甲基(-CH3)的极性物质”,比如醇,并且应该具有合适的极性使得当它与牛磺酸水溶液混合时,可以形成白色半固体物质,该白色半固体物质产生“改性牛磺酸”。白色半固体物质是由牛磺酸、水和“分子结构中具有甲基(-CH3)的极性物质”所形成的物质。可在本发明中使用的“分子结构中具有甲基(-CH3)的极性物质”的例子为甲醇、乙醇、丁醇、丙酮等。然而,随着醇的碳数的增加,其极性急剧下降,因此形成的白色半固体物质的量减少。因此,应该考虑到这个事实。用来产生“改性牛磺酸”的“含有牛磺酸、水和在其分子结构中具有甲基(-CH3)的极性物质的组合物”通常可以通过在1atm向30ml纯水中加入0.1-17.1g的牛磺酸、加热至100℃使牛磺酸溶解、并向牛磺酸溶液中加入并混合1-1000ml的“分子结构中具有甲基(-CH3)的极性物质”来制备。如果加入的牛磺酸的量小于上述范围的下限,则可以降低其作为合成药物制剂的中间体的功能,即最终的药物组合物的预期的治疗效果,如果牛磺酸的添加量大于上述范围的上限,则会出现牛磺酸不能适当溶解的问题。此外,“分子结构中具有甲基(-CH3)的极性物质”的添加量小于上述范围的下限,则不能充分形成改性牛磺酸。“分子结构中具有甲基(-CH3)的极性物质”的添加量没有特别限制,只要能够充分地制备改性牛磺酸即可。然而,基于100重量份的牛磺酸水溶液,其分子结构中具有甲基(-CH3)的极性物质优选以10-3000重量份的量加入。
有益效果
本发明所述的改性牛磺酸和含有改性牛磺酸作为活性成分的用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物能够有效降低甘油三酯水平,并具有抗血栓的效果。因此,改性牛磺酸及其组合物将大大有助于预防和治疗代谢综合征。
附图说明
图1显示了“含有牛磺酸、水和在其分子结构中具有甲基(-CH3)的极性物质的组合物”的照片,所述组合物根据本发明一实施例通过混合牛磺酸、水和分子结构中具有甲基(-CH3)的极性物质而制备并包含所形成的白色半固体物质,该白色半固体物质产生改性牛磺酸(A:乙醇,B:甲醇,C:丙醇,D:丁醇,以及E:丙酮)。
图2显示了本发明实施例中所述的牛磺酸和改性牛磺酸的拉曼光谱.
图3显示了本发明实施例中所述的牛磺酸和改性牛磺酸的FT-IR分析结果(A:牛磺酸,和B:改性牛磺酸)。
图4显示了本发明实施例中所述的牛磺酸和改性牛磺酸的SEM分析结果。
图5显示了本发明实施例中所述的牛磺酸和改性牛磺酸的TGA图(A:TGA图,和B:一级差示TGA图)。
图6显示了本发明实施例中所述的牛磺酸和改性牛磺酸的熔点的测定结果(A:熔点图,B:分析报告照片)。
图7显示了本发明实施例中所述的牛磺酸和改性牛磺酸的水溶度的测定结果。
图8和图9显示了根据本发明实施例用本发明的药物组合物处理的小鼠的前凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间和凝血酶时间的测定结果。
图10-图15显示了根据本发明实施例用本发明药物组合物处理的小鼠的体重增加。
图16-图19显示了根据本发明实施例用本发明药物组合物处理的小鼠的GTT结果。
图20-图23显示了根据本发明实施例用本发明药物组合物处理的小鼠的肝脏、白色脂肪组织(WAT)、棕色脂肪组织(BAT)和肾组织的照片。
最佳实施方式
在本发明的一个实施方式中,提供了通过将牛磺酸加热溶解在第一极性溶剂中并加入第二极性溶剂而制备的改性牛磺酸,其中所述第一溶剂和第二溶剂之间的极性差为5或更小,并且其中改性牛磺酸的拉曼光谱中847、891、1182、1256、1427和1458cm-1处的847/891、1182/1256和1427/1458的吸收带比率都小于1。
在本发明的另一个实施方式中,提供了一种用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物,其含有作为活性成分的改性牛磺酸。
在本发明的另一个实施方式中,提供了一种制备改性牛磺酸的方法,包括以下步骤:将牛磺酸加热溶解在第一极性溶剂中;并向其中加入第二极性溶剂以制备改性牛磺酸,其中所述第一溶剂和第二溶剂之间的极性差为5或更小,第一极性溶剂为水,第二极性溶剂含有甲基(-CH3)。
在本发明的另一个实施方式中,提供了一种用于改善或减轻代谢疾病的食品组合物,其含有改性牛磺酸。
本发明的实施方式
以下对本发明进行更详细的说明。对于本领域技术人员显而易见的是,这些实施例仅用于说明目的,并不旨在限制本发明的范围。
组合物的设计
在实验之前,设计了每个实验中使用的实施例和对比例的组分和组分比例。设计结果如下表1所示。实施例1和2以及对比例1和2中描述了各组分和组合物的具体制备方法。
表1
*TauAlc 8.6指8.6g的改性牛磺酸。
**Tau为传统牛磺酸。
在上表中,Tau:牛磺酸,TauAlc:改性牛磺酸,Ara:阿拉伯糖,Xyl:木糖,Rib:核糖,Glu:葡萄糖,Mann:甘露糖,Fruc:果糖,Cat:儿茶酸,Bet:甜菜碱,EGCG:表没食子儿茶素没食子酸酯。
实施例1:制备改性牛磺酸
1-1:含有改性牛磺酸的组合物的制备
向30ml纯水中加入牛磺酸(8.6g),并在微波炉中加热约60秒以溶解,然后立即用棒搅拌溶液,同时向其中加入60ml醇(乙醇(以下使用乙醇)、甲醇、丙醇或丁醇)或丙酮,从而制备组合物(图1),所述组合物为包含白色半固体物质的混合物。
1-2:改性牛磺酸晶体的制备
(1)向6ml纯水中加入牛磺酸(1.72g),或(2)向15ml纯水中加入牛磺酸(4.3g),或(3)向28ml纯水中加入牛磺酸(8.6g)。在微波炉中加热20-60秒以溶解所加入的牛磺酸,然后立即用棒搅拌牛磺酸溶液,同时室温加入12ml乙醇(对于上述(1)),30ml乙醇(对于上述(2))或60ml乙醇(对于上述(3)),由此制备包含形成的半固体物质的混合物。
接下来,向每个制备的混合物中加入加热至约100℃的40ml纯水或32ml纯水(对于上述(3)),然后在微波炉中加热约3-5分钟直到除去醇,从而制备组合物。
根据上述(3)的情况制备固体牛磺酸晶体,然后在热空气干燥器中干燥。(各组合物的具体组分比例见表1)。
实施例2:制备用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物
2-1:制备1,改性牛磺酸+戊糖组合物
将预定量(2.5g或3.5g)的戊糖(木糖或阿拉伯糖)加入到32ml纯水中,并在微波炉中加热30秒以完全溶解。同时,将牛磺酸(8.6g)加入到28ml纯水中,并在微波炉中加热60秒溶解,然后立即用棒搅拌牛磺酸溶液,同时加入60ml乙醇,从而制备含有形成的白色半固体物质的混合物。接下来,将上述制备的每种戊糖水溶液加入到混合物中,然后在微波炉中加热约5分钟,直到完全除去醇,从而制备组合物。(各组合物的具体组分比例见表1)。
2-2-1:制备2,改性牛磺酸+戊糖组合物
将预定量(1.04g,2.6g,5.2g,6.5g或7.8g)的戊糖(木糖、阿拉伯糖或核糖)加入到40ml纯水中,并在微波炉中加热约30-50秒以完全溶解。同时,将(1)牛磺酸(4.3g)加入到15ml纯水中,或(2)将牛磺酸(8.6g)加入到30ml纯水中,在微波炉中加热40-60秒溶解所述加入的牛磺酸,然后立即用棒搅拌牛磺酸溶液,同时向其中加入30ml(对于上述(1))或60ml(对于上述(2))的乙醇,由此制备包含形成的白色半固体物质的混合物。接下来,将如上所述制备的戊糖溶液加入到混合物中,然后在微波炉中加热约3-5分钟,直到完全除去醇。在实验中使用之前,向混合物中加入纯水至总体积为100ml。(各组合物的具体组分比例见表1)。
2-2-2:制备3,改性牛磺酸+戊糖组合物
在微波炉中加热40ml纯水约30秒以煮沸。然后,将牛磺酸(8.6g)加入到30ml纯水中,并在微波炉中加热约60秒以溶解,然后立即用棒搅拌牛磺酸溶液,同时向其中加入60ml乙醇,从而制备包含形成的白色半固体物质的混合物。接下来,将40ml如上所述制备的煮沸的纯水加入到混合物中,然后在微波炉中在100℃下加热约5分钟直到完全除去醇,从而制备组合物。
此外,将预定量(1.04g,5.2g或7.8g)的戊糖(木糖或阿拉伯糖)加入到40ml纯水中,并在微波炉中加热约30秒完全溶解。向该溶液中加入如上所述制备的组合物,将混合物在微波炉中加热约30秒,在实验中使用之前,向混合物中加入纯水至总体积为100ml。(各组合物的具体组分比例见表1)。
2-3:改性牛磺酸+己糖组合物的制备
将预定量(3.1g或7.75g)己糖(甘露糖、葡萄糖或果糖)加入到40ml纯水中,并在微波炉中加热约50秒而完全溶解。同时,将牛磺酸(4.3g)加入到15ml纯水中,并在微波炉中加热溶解约40秒,然后立即将用棒搅拌牛磺酸溶液,同时向其中加入30ml乙醇,从而制备包含形成的白色半固体物质的混合物。接下来,将如上所述制备的己糖水溶液加入到混合物中,然后在微波炉中加热约3分30秒直到完全除去醇,之后在实验中使用之前,将纯水加入到混合物中至总体积为100ml。(各组合物的具体组分比例见表1)。
2-4-1:制备1,改性牛磺酸+多酚+氨基酸组合物
将牛磺酸(8.6g)加入到30ml纯水中并在微波炉中加热约1分20秒完全溶解,然后立即用棒搅拌牛磺酸溶液,同时向其中加入60ml乙醇,从而制备包含形成的白色半固体物质的混合物。接下来,在微波炉中将40ml纯水加热1分钟至约100℃,向其中加入儿茶酸(3g)和甜菜碱(4g)并溶解,然后将所述溶液加入到混合物中,然后在微波炉中加热5分钟以除去乙醇。(各组合物的具体组分比例见表1)。
2-4-2:制备2,改性牛磺酸+多酚+氨基酸组合物
将牛磺酸(8.6g)加入到30ml纯水中并在微波炉中加热约1分20秒完全溶解,然后立即用棒搅拌牛磺酸溶液,同时向其中加入60ml乙醇,从而制备包含形成的白色半固体物质的混合物。同时,将40ml纯水在微波炉中加热1分钟至约100℃,向其中加入EGCG(1.5g)和甜菜碱(4g)并溶解,然后将所述溶液加入到混合物中,然后在微波炉中加热5分钟以除去乙醇。(各组合物的具体组分比例见表1)。
2-5:制备改性牛磺酸+多酚+氨基酸组合物+戊糖组合物
将牛磺酸(8.6g)加入到30ml纯水中并在微波炉中加热约1分20秒完全溶解,然后立即用棒搅拌牛磺酸溶液,同时向其中加入60ml乙醇,从而制备包含形成的白色半固体物质的混合物。同时,在微波炉中将40ml纯水加热1分钟至约100℃,向其中加入EGCG(1.5g)、甜菜碱(4g)和木糖(3.5g)并溶解,然后将所述溶液加入到混合物中,然后在微波炉中加热5分钟以除去乙醇。(各组合物的具体组分比例见表1)。
比较例1:牛磺酸水溶液的制备
1-1:制备1,牛磺酸水溶液
将60ml纯水在微波炉中加热约1分钟,加入牛磺酸(8.6g)并溶解,然后在微波炉中加热3分钟。
1-2:制备2,牛磺酸水溶液
将40ml纯水在微波炉中加热煮沸约30秒。同时,将牛磺酸(1.72g,4.3g或8.6g)加入到30ml纯水中,并在微波炉中加热1分钟至100℃溶解。将牛磺酸溶液加入到如上所述制备的40ml煮沸的纯水中,并在微波炉中加热煮沸约2分钟,然后在实验使用前将纯水加入到混合物中直至总体积为100ml。(各组合物的具体组分比例见表1)。
比较例2:用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物的制备
2-1:戊糖组合物的制备
将预定量(1.04g,5.2g,7.8g或10.4g)的戊糖(木糖,阿拉伯糖或核糖)加入到40ml纯水中,并在微波炉中加热30秒完全溶解,然后将30ml的在微波炉中煮沸约30秒的新鲜纯水加入其中。将戊糖溶液在微波炉中加热约3-4分钟至沸腾,然后在实验使用前向其中加入纯水直至总体积为100ml。(各组合物的具体组分比例见表1)。
2-2:己糖组合物的制备
将预定量(3.1g,6.2g或12.4g)的己糖(甘露糖,葡萄糖或果糖)加入40ml纯水中,并在微波炉中加热约50秒而完全溶解,然后将30ml的在微波炉中煮沸约30秒的新鲜纯水加入其中。将己糖溶液在微波炉中加热约2-3分钟至沸腾,然后在实验使用前向其中加入纯水直至总体积为100ml。(各组合物的具体组分比例见表1)。
2-3-1:制备1,牛磺酸+戊糖组合物
将预定量(3.1g,6.2g或12.4g)的戊糖(木糖,阿拉伯糖或核糖)加入40ml纯水中,并在微波炉中加热约30-50秒而完全溶解,同时,将(1)牛磺酸(4.3g)加入到15ml纯水中,或(2)将牛磺酸(8.6g)加入到30ml纯水中,在微波炉中加热溶解加入的牛磺酸40-60秒,之后加入如上所述制备的戊糖溶液。将混合物在微波炉中加热约2-4分钟至沸腾,然后在实验使用前向其中加入纯水直至总体积为100ml。(各组合物的具体组分比例见表1)。
2-3-2:制备2,牛磺酸+戊糖组合物
将60ml纯水在微波炉中加热1分钟至约100℃,向其中加入牛磺酸(8.6g)和每个阿拉伯糖(2.5g)和木糖(3.5g),并且至完全溶解,然后在微波炉中加热3分钟。(各组合物的具体组分比例见表1)。
2-4:牛磺酸+己糖组合物的制备
将预定量(3.1g或7.75g)的己糖(甘露糖,葡萄糖或果糖)加入到40ml纯水中,并在微波炉中加热约50秒而完全溶解。同时,将牛磺酸(4.3g)加入到15ml纯水中,并在微波炉中加热溶解40秒,然后向其中加入如上所述制备的己糖溶液。将混合物在微波炉中加热约2分钟至沸腾,然后在实验使用前向其中加入纯水直至总体积为100ml。(各组合物的具体的组分比例见表1)。
2-5-1:制备1,牛磺酸+多酚+氨基酸组合物
将牛磺酸(8.6g)加入到30ml纯水中,并在微波炉中加热1分钟20秒而完全溶解,从而制备牛磺酸水溶液。同时,将40ml纯水在微波炉中加热1分钟至约100℃,向其中加入儿茶酸(3g)和甜菜碱(4g)并溶解,然后将溶液加入到牛磺酸水溶液,并在微波炉中加热约4分钟。(各组合物的具体组分比例见表1)。
2-5-2:制备2,牛磺酸+多酚+氨基酸组合物
将牛磺酸(8.6g)加入到30ml纯水中,并在微波炉中加热1分20秒完全溶解,从而制备牛磺酸水溶液。同时,将40ml纯水在微波炉中加热1分钟至约100℃,向其中加入EGCG(1.5g)和甜菜碱(4g)并溶解,然后将溶液加入到牛磺酸水溶液,并在微波炉中加热约4分钟。(各组合物的具体组分比例见表1)。
2-6:牛磺酸+多酚+氨基酸+戊糖的制备
将牛磺酸(8.6g)加入到30ml纯水中,并在微波炉中加热1分20秒完全溶解,从而制备牛磺酸水溶液。同时,在微波炉中将40ml纯水加热1分钟至约100℃,向其中加入EGCG(1.5g)、甜菜碱(4g)和木糖(3.5g)并溶解,然后将溶液加入到牛磺酸水溶液中并在微波炉中加热约4分钟。(各组合物的具体组分比例见表1)。
实施例3:改性牛磺酸的性质分析
实验实施例1:拉曼光谱分析
为了测定牛磺酸与改性牛磺酸的结构差异,由韩国聚合物检测研究所有限公司进行了拉曼光谱分析,分析结果如图2所示。
在分析中使用的“改性牛磺酸”晶体是实施例1-2(3)所制备的固态晶体。
作为参考,分析仪器和分析条件如下。
(1)分析仪器:Nanofinder FLEX G(Lambda Ray)
(2)来源:532nm
(3)范围:200-3600cm-1
(4)曝光时间,累积:3秒/20次
(5)空间分辨率:约0.5um
(6)峰分辨率:1cm-1。
如图2所示,“改性牛磺酸”与传统牛磺酸相比,的确在红点所示位置的条带的吸收强度中有些不同。与参考Journal of Raman Spectroscopy,Vol.27,507-512(1996)报道的拉曼数据检测的结果进行比较,可以看出,所指示的位置是847、891、1182、1256、1427和1458cm-1,它们都是与牛磺酸分子的-CH2-和-C2H4的振动模式相关的吸收带。因此,当形成改性牛磺酸晶体时,改性牛磺酸分子中-CH2-和-C2H4的振动受到影响,因此在拉曼吸收带上显示了改性牛磺酸的差异。也就是说,拉曼吸收带的差异表明,牛磺酸和改性牛磺酸在分子物理性质上彼此不同。
实验实施例2:FT-IR(傅里叶变换红外光谱)分析
为了测定牛磺酸与改性牛磺酸的结构差异,由韩国聚合物检测研究所有限公司进行FT-IR光谱分析,结果如图3所示。
作为参考,分析仪器和分析条件如下。
(1)分析仪器:JASCO FT-IR 4100
(2)测量模式:ATR模式
(3)范围:600-4000cm-1
(4)扫描号码:32
(5)峰分辨率:4cm-1。
如图3所示,改性牛磺酸在FT-IR光谱中1650-2800cm-1处的吸收波长与牛磺酸不同。
参考“Journal of Raman Spectroscopy,Vo.27,507-512(1996)所报道的数据和G.Sucrates,“红外和拉曼特征组频率”,John Wiley&Sons,2001,第220页,该差异似乎是当牛磺酸的SO3H被外部水分子(H2O)水合成SO3 -H3O+时出现的特征。此外,NH3的振动模式在波长1173,1508,1614,3044和3211cm-1处显示红外吸收,SO3的振动模式在波长1037,1204和1303cm-1处显示IR吸收,氢键在1527和3523cm-1处的IR吸收没有出现。因此,可以看出,牛磺酸和改性牛磺酸具有相同的离子化结构(H3N+CH2CH2SO3 -),但两者之间在晶体中SO3与相邻的NH3的结合强度方面存在轻微的差异。这表明离子化牛磺酸和离子化“改性牛磺酸”晶体中分子之间的结合强度存在差异。
实验实施例3:扫描电子显微镜(SEM)分析
为了观察牛磺酸和“改性牛磺酸”各自的表面和形态,对其进行SEM分析,结果如图4所示。
作为参考,分析仪器和分析条件如下。
(1)分析仪器:HITACHI(S-2700),日本
(2)电子枪:钨丝型
(3)分辨率:4.0nm
(4)加速电压:15.0kV。
从图4可以看出,扫描电子显微镜的观察结果表明,牛磺酸具有如晶体柱状的薄片结构,并且在放大视图中可以看到平滑的表面形态,但是与牛磺酸相比,“改性牛磺酸”具有小的粒径、圆粒径和非常宽的粒度分布,并且还含有牛磺酸晶体。从改性牛磺酸的放大照片可以看出,改性牛磺酸粘附在牛磺酸的表面。该形态表明,在制备过程中,水和“分子结构中具有甲基(-CH3)的极性物质”形成了小的球形粒子。由于这种颗粒形状,改性牛磺酸的表面积大于具有相同质量的牛磺酸,因此认为改性牛磺酸将更容易通过从空气中吸附水分而水合。这里,牛磺酸的平均粒径为222.06μm,中值粒径为192.92μm,而改性牛磺酸的平均粒径为190.84μm,中值粒径为122.47μm。因此,可以看出,改性牛磺酸的粒径与牛磺酸的粒径显著不同。
实验实施例4:热重量分析(TGA)
为了测定牛磺酸与改性牛磺酸的差异,进行热重量分析,结果如图5所示。
作为参考,分析仪器和分析条件如下所示。
(1)分析仪器:TGA 7(珀金埃尔默)
(2)气氛:N2气体
(3)加热速度:20℃/min
(4)范围:50-600℃。
如图5所示,TGA随温度升高显示出样品重量的降低。改性牛磺酸的重量在150℃或更高时显示出微小的降低,这被认为是由于水分子从晶体表面上的水合SO3中解吸,或者由于非常小的如SEM照片所示的“改性牛磺酸”颗粒表面上的热分解反应进行的略快。改性牛磺酸的小颗粒具有增加的暴露到热度的面积,因此其热反应比牛磺酸快。如TGA的一级差示所示,改性牛磺酸的第一分解温度为359℃,最终分解温度为396℃,牛磺酸在362℃和394℃分解。这是因为改性牛磺酸的粒径较小,因此其初始热分解发生在较低温度,但其最终分解温度较高。
实验实施例5:熔点分析
为了测定牛磺酸与改性牛磺酸的差异,进行了熔点分析,结果如图6所示。
作为参考,分析仪器和分析条件如下所示。
(1)分析仪器:MPA100(SRS;斯坦福研究系统)
(2)起始温度:200℃
(3)加热速度:10℃/min。
如图6所示,改性牛磺酸的熔点(基于起始点)比牛磺酸的熔点高约10℃(三个实验结果分别为335.7℃,336.6℃和337℃)。这是因为改性牛磺酸晶体中电离分子(H3N+CH2CH2SO3 -)之间的结合强度与牛磺酸中不同,正如拉曼或FT-IR光谱中的吸收强度或吸收波长所示。
实验实施例6:水溶度分析
为了测定牛磺酸与改性牛磺酸的差异,韩国聚合物检测研究所有限公司进行了水溶度分析(OECD检测指南105),分析结果如图7所示。
如图7所示,牛磺酸的水溶度为74g/L,而改性牛磺酸的水溶度为77g/L,这表明两者的水溶度存在差异。
如上所述,改性牛磺酸显示了不同于牛磺酸的物理性质值。
实施例4:对代谢疾病治疗效果的测定
抗凝血活性的评估
根据先前报道的方法评估抗血栓形成(抗凝血)活性。将thromborel S、肌动蛋白和凝血酶(它们是用于Sysmex CA-1500的分析PT、aPTT和TT的试剂)各自安装在作为自动血液凝固测试装置的Sysmex CA-1500(西门子医疗保健,德国)中。根据试验装置的自动化程序,测定凝固时间(秒)(前凝血酶时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(aPTT)和凝血酶时间(TT))。对于三个分析中的每一个,足量的样品是约400uL的80:20的质粒和测试物质的混合物。
从健康的韩国成年男性中,使用真空采血管(vacutainer)(3.2%柠檬酸钠)抽取23-25ml的血液用于血液凝固试验,然后立即在4℃和2500rpm下离心10分钟以分离血浆。在5-6小时内将分离的血浆以新鲜状态用于实验。
在本实验中,对于测试组之间测得的凝血时间(秒)(PT、aPTT和TT)的相对比较,对相对于作为正常对照试验样品的三重蒸馏水(纯水)的凝血时间延长(%),进行了统计分析。对于统计学分析,使用SPSS IBM版本21.0,通过单因素方差,p<0.05,比较分析了测试材料的体内抗凝活性,并采用邓肯试验进行组间的显著性比较。
作为对照材料,将37.5mg的阿司匹林完全溶解于1ml的乙醇中,向其加入4ml的纯水至阿司匹林浓度为7.5mg/ml。立即在室温下以遮光状态使用阿司匹林溶液或将其冷藏。
将实施例1和2制备的20μL的每个样品加入到80μl血浆中,并测定血浆的前凝血酶时间、活化的部分凝血活酶时间和凝血酶时间。测定结果如图9和下表2-4所示。将阿司匹林用作对照,将三重蒸馏水(纯水)代替样品用作载体对照。
表2
如上表2所示,当单独使用改性牛磺酸(TauAlc)或将其与糖一起使用时,与牛磺酸(Tau)相比,PT延长显示出增加。在将改性牛磺酸(TauAlc)与糖一起使用的情况下,含有5.2-7.8g戊糖(木糖(Xyl)或阿拉伯糖(Ara))的组合物显示出PT延长和TT延长,其等于或大于阿司匹林(Asp)7.5mg/dL所显示的。
表3
*数值中排除了显示极端值的一个样本。
如表3所示,当单独使用改性牛磺酸(TauAlc)或将其与糖一起使用时,与牛磺酸(Tau)相比,TT延长显示出增加。在将改性牛磺酸(TauAlc)与糖一起使用的情况下,含有2.6-7.75g糖(核糖(Rib)或葡萄糖(Gluc))的组合物显示出TT延长等于或大于阿司匹林(Asp)7.5mg/dL所显示的。
表4
*数值中排除了显示极端值的一个样本。
如上表4所示,当单独使用改性牛磺酸(TauAlc)或将其与糖一起使用时,与牛磺酸(Tau)相比,TT延长显示出增加。在将改性牛磺酸(TauAlc)与糖一起使用的情况下,含有7.75g糖(甘露糖(Mann)或果糖(Fruc))的组合物显示出TT延长等于或大于阿司匹林(Asp)7.5mg/dL所显示的。
抗糖尿病和抗肥胖效果的实验
实验方法
使用8周龄的雄性小鼠(C57BL/6)(购自CoreTech),使用诊断糖尿病的典型方法GTT(葡萄糖耐量试验)来评估抗糖尿病候选物质。
将小鼠放置于22±2℃的温度和55-60%的相对湿度下,12小时光/12小时暗循环。每组分配5只动物,来自同一母亲的小鼠分为一组,因为雄性小鼠往往会互相打架。
作为饲料,高脂肪饮食(60%的热量来自脂肪;Research Diet Inc.,NewBrunswick,NJ)和水随意进食10周。此处,饲喂的水含有实施例1-2(3)、2-1、2-4-1、2-4-2和2-5中制备的样品。将二甲双胍(M-072,Sigma)(250mg/kg)用作阳性对照,将比较例1-1、2-3-2、2-5-1、2-5-2和2-6制备的样品用作对照。
作为参考,将实施例2-4-1、2-2-2和2-5中制备的每个样品设定为成年人(60kg)摄取3天的量,并将该量转化为小鼠剂量(12倍/kg,参见美国NIH指导),从而制备动物饲料。也就是说,成人(60kg)摄取3天的量为180天剂量/kg,对应于小鼠的15天剂量/kg。因此,该量对应于750天剂量/小鼠(20g),因为小鼠的平均体重约为20g。因此,每天允许一只小鼠摄取1/750的制备的样品。
此外,将实施例1-2(3)和2-1中制备的每个样品设定为成年人(60kg)摄取2天的量,并将其转化为小鼠剂量(12倍/kg,参见美国NIH指导),从而制备动物饲料。也就是说,成年人(60kg)服用2天的量为120天剂量/kg,对应于小鼠的10天剂量/kg。因此,该量对应于500天剂量/小鼠(20g),因为小鼠的平均体重约为20g。因此,每天允许一只小鼠摄取1/500的制备的样品。
每周测量饮食摄入量和体重增加量,持续8周。在第一次给药前立即测量体重和饮食摄入量,然后每隔一周测量。
在高脂肪饮食喂养8周时,进行葡萄糖耐量试验(GTT)。试验前小鼠禁食8小时。然后,从尾静脉采血,用血糖仪(AUTO-CHEK,Diatech Korea)测定初始血糖值。然后,以1g/kg的浓度向小鼠腹腔内给药葡萄糖,30分钟,60分钟,90分钟和120分钟后,从小鼠采血,然后测量血糖水平(每组包括五只动物)。
在血液生物化学中,使用酶法测定试剂盒分析胰岛素(AKRIN-011T,Shibayagi,日本)、葡萄糖(AM202,Asan Pharmaceutical Co.,Ltd.)、甘油三酯(AM157,AsanPharmaceutical Co.,Ltd.)、总胆固醇(AM202,Asan Pharmaceutical Co.,Ltd.)、AST和ALT(Asan Pharmaceutical Co.,Ltd.)。
在高脂肪饮食喂养10周时,用颈脱位法处死小鼠以获得血清。对于组织学检查,用福尔马林(50-00-0,Junsei,日本)固定肝脏、白色脂肪组织(WAT)、棕色脂肪组织(BAT)和肾脏,其余器官储存在-70℃。将从心脏抽取的血液凝结,从而得到血清,然后将其储存在-70℃。
对于组织学检查,将主要器官和脂肪固定在4%的中性缓冲福尔马林中并包埋于石蜡块中,将石蜡块切片为5μm,并用苏木精(MHS-16,Sigma-Aldrich,USA)和曙红(HT110116,Sigma-Aldrich)染色。将制备的组织样品固定在甘油凝胶封固剂(SP15-100,Fisher Scientific,USA)中,用玻片覆盖,并用显微镜(IX71,OLYMPUS,USA)观察。用显微镜中配备的相机对组织进行成像。
同时,实验分析结果表示为平均值±S.E.M.,并且使用Student T-TEST对测试组之间的显著性进行统计学处理,然后在*P<0.05处验证其显著性。
测定结果
(1)体重增加量的测定结果
体重、体重增加量和体重T-TEST结果如图10-15和下表5-22所示。
表5
表6
表7
组 | 1周 | 2周 | 3周 | 4周 | 5周 | 6周 | 7周 | 8周 |
HFD vs DT15 | 0.7736 | 0.8052 | 0.6050 | 0.9579 | 0.2443 | 0.1925 | 0.0656 | 0.0000 |
HFD vs DT19 | 0.3663 | 0.8499 | 0.6119 | 0.2908 | 0.1971 | 0.0016 | 0.0013 | 0.0000 |
DT15vs DT19 | 0.1145 | 0.9645 | 0.3648 | 0.3044 | 0.8198 | 0.0801 | 0.1116 | 0.1623 |
从上表5-7可以看出,高脂饮食(HFD)喂养后8周,与单独施用高脂饮食(HFD)的组相比,施用改性牛磺酸(TauAlc)的DT15组和施用牛磺酸(Tau)的DT19组显示出体重增加的显著降低。
表8
表9
表10
组 | 1周 | 2周 | 3周 | 4周 | 5周 | 6周 | 7周 | 8周 |
HFD vs DT16 | 0.4351 | 0.8839 | 0.4636 | 0.3673 | 0.0722 | 0.0036 | 0.0008 | 0.0002 |
HFD vs DT18 | 0.4222 | 0.3970 | 0.4895 | 0.4556 | 0.1827 | 0.1121 | 0.2258 | 0.0582 |
DT16vs DT18 | 0.6482 | 0.5201 | 0.9100 | 0.9753 | 0.9974 | 0.7355 | 0.4307 | 0.7065 |
从上述表8-10可以看出,在高脂饮食(HFD)喂养后8周,与单独施用高脂肪饮食(HFD)组相比,施用改性牛磺酸(TauAlc)和阿拉伯糖(Ara)的DT16组显示出体重增加的显著降低,而施用牛磺酸(Tau)和阿拉伯糖(Ara)的DT18组的体重增加没有显著降低。
尽管DT16组与DT18组之间在抑制体重增加方面没有统计学显著差异,但鉴于与HFD的差异,DT16的体重控制效果大于DT18。
表11
表12
表13
组 | 1周 | 2周 | 3周 | 4周 | 5周 | 6周 | 7周 | 8周 |
HFD vs DT20 | 0.7082 | 0.7623 | 1.0000 | 0.7485 | 0.5373 | 0.0498 | 0.0774 | 0.0118 |
HFD vs DT21 | 0.2521 | 0.6032 | 0.3923 | 0.8377 | 0.0330 | 0.0072 | 0.0042 | 0.0012 |
DT20 vs DT21 | 0.0154 | 0.8733 | 0.3409 | 0.8829 | 0.2028 | 0.9263 | 0.7659 | 0.6847 |
从上表11-13可以看出,在高脂肪饮食(HFD)喂养后8周,与单独施用高脂肪饮食(HFD)的组相比,施用改性牛磺酸(TauAlc)和木糖(Ara)的DT20组、和施用牛磺酸(Tau)和木糖(Ara)的DT21组显示出体重增加量的显著降低。
表14
表15
表16
组 | 1周 | 2周 | 3周 | 4周 | 5周 | 6周 | 7周 | 8周 |
HFD vs DT7 | 0.1444 | 0.0090 | 0.0045 | 0.0128 | 0.0434 | 0.0799 | 0.0715 | 0.0112 |
HFD vs DT11 | 0.0433 | 0.2672 | 0.1320 | 0.2253 | 0.0320 | 0.0077 | 0.0865 | 0.3197 |
DT7 vs DT11 | 0.0067 | 0.0059 | 0.0035 | 0.0097 | 0.0006 | 0.0008 | 0.0006 | 0.0005 |
从上表14-16可以看出,高脂肪饮食(HFD)喂养后8周,与单独施用高脂饮食(HFD)的组相比,施用改性牛磺酸(TauAlc)、儿茶酸(Cat)和甜菜碱(Bet)的DT7组显示体重增加量的显著降低,而施用牛磺酸(Tau)、儿茶酸(Cat)和甜菜碱(Bet)的DT11组没有显示体重增加量的显著降低。此外,认为DT7的体重控制效果明显高于DT11。
表17
表18
表19
组 | 1周 | 2周 | 3周 | 4周 | 5周 | 6周 | 7周 | 8周 |
HFD vs DT10 | 0.0416 | 0.6033 | 0.0536 | 0.0254 | 0.4134 | 0.7471 | 0.0879 | 0.0126 |
HFD vs DT14 | 0.1029 | 0.3012 | 0.4338 | 0.5024 | 0.3467 | 0.2079 | 0.7296 | 0.8451 |
DT10 vs DT14 | 0.8592 | 0.1013 | 0.0526 | 0.0369 | 0.1299 | 0.1673 | 0.1564 | 0.0295 |
从上表17-19可以看出,高脂肪饮食(HFD)喂养后8周,与单独施用高脂饮食(HFD)的组相比,施用改性牛磺酸(TauAlc)、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和甜菜碱(Bet)的DT10组显示体重脂肪显著降低,而施用牛磺酸(Tau)、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和甜菜碱(Bet)的DT14没有显示体重增加量的显著降低。此外,认为DT10的体重控制效果明显高于DT14。
表20
表21
表22
组 | 1周 | 2周 | 3周 | 4周 | 5周 | 6周 | 7周 | 8周 |
HFD vs DT4 | 0.1538 | 0.8033 | 0.0109 | 0.0007 | 0.0072 | 0.0097 | 0.0034 | 0.0003 |
HFD vs DT6 | 0.4161 | 0.3485 | 0.8751 | 0.2135 | 0.5580 | 0.6992 | 0.6156 | 0.9462 |
DT4 vs DT6 | 0.0924 | 0.3030 | 0.1682 | 0.4324 | 0.0138 | 0.0090 | 0.0203 | 0.0029 |
从上表20-22可以看出,在高脂肪饮食(HFD)喂养后8周,与单独施用高脂肪饮食(HFD)的组相比,施用改性牛磺酸(TauAlc)、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、甜菜碱(Bet)和木糖(Xyl)的DT4组显示体重增加量显著降低,而施用牛磺酸(Tau)、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、甜菜碱(Bet)和木糖(Xyl)的DT6组没有显示体重增加量的显著降低。此外,认为DT4的体重控制效果明显高于DT6。
(2)葡萄糖耐量试验(GTT)
GTT结果和GTT结果的T检验结果如图16-19和下表23-30所示。
表23
表24
组 | 施用前 | 30min后 | 60min后 | 90min后 | 120min后 |
HFD vs DT15 | 0.0023 | 0.0062 | 0.0224 | 0.0004 | 0.0182 |
HFD vs DT19 | 0.0006 | 0.0010 | 0.0119 | 0.0001 | 0.0065 |
DT15 vs DT19 | 0.4936 | 0.2625 | 0.9822 | 0.7904 | 0.3569 |
从上表23和24可以看出,施用改性牛磺酸(TauAlc)的DT15组和施用牛磺酸(Tau)的DT19组的空腹血糖水平都低于施用高脂肪饮食(HFD)的小鼠,与正常小鼠的血糖水平相似。
GTT的结果表明,施用DT15和DT19的小鼠组的血糖控制能力均显著高于单独施用HFD的组,DT15和DT19的血糖控制能力相似。
表25
表26
组 | 施用前 | 30min后 | 60min后 | 90min后 | 120min后 |
HFD vs DT16 | 0.0005 | 0.0005 | 0.0219 | 0.0003 | 0.0084 |
HFD vs DT18 | 0.3740 | 0.0549 | 0.1488 | 0.0060 | 0.1848 |
DT16 vs DT18 | 0.0029 | 0.0626 | 0.4990 | 0.4502 | 0.1322 |
从上表25和26可以看出,施用改性牛磺酸(TauAlc)和阿拉伯糖(Ara)的DT16组的空腹血糖水平显著低于单独施用高脂肪饮食(HFD)的小鼠,与正常小鼠相当。
GTT的结果表明,施用DT16的小鼠的血糖控制能力显著高于单独施用HFD的组,因此使用DT16的小鼠的血糖水平与正常小鼠相当。此外可以看出,DT18的血糖控制效果优于DT16,DT18的空腹血糖水平显著低于DT16。
表27
表28
组 | 施用前 | 30min后 | 60min后 | 90min后 | 120min后 |
HFD vs DT20 | 0.0005 | 0.0019 | 0.0513 | 0.0012 | 0.0233 |
HFD vs DT21 | 0.0089 | 0.0065 | 0.0483 | 0.0014 | 0.0440 |
DT20 vs DT21 | 0.2306 | 0.4486 | 0.9831 | 1.0000 | 0.6314 |
从上表27和28可以看出,施用改性牛磺酸(TauAlc)和木糖(Ara)的DT20组和施用牛磺酸(Tau)和木糖(Ara)的DT21组的空腹血糖水平都低于单独施用高脂肪饮食(HFD)的小鼠,与正常小鼠的血糖水平相似。
GTT的结果表明,DT20的小鼠组和DT21的小鼠组的血糖控制能力显著高于单独施用HFD的组。此外可以看出,尽管DT20与DT21没有显著性差异,但DT20组显示出比DT21更好的效果。
表29
表30
从上表29和30可以看出,施用改性牛磺酸(TauAlc)、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、甜菜碱(Bet)和木糖(Xyl)的DT4组的空腹血糖水平显著低于单独施用高脂肪饮食(HFD)的小鼠,并与正常小鼠的血糖水平相似。
GTT的结果表明,DT4小鼠组的血糖控制能力显著高于单独施用HFD的组,但DT6组的血糖控制能力低于DT4组。
(3)血液生化结果
甘油三酯、AST和ALT水平的测定结果以及所述测定结果的T检验结果如表31-表40所示。
表31
表32
组 | 甘油三酯 | AST | ALT |
HFD vs DT15 | 0.0383 | 0.0118 | 0.0890 |
HFD vs DT19 | 0.3805 | 0.4408 | 0.9372 |
DT15 vs DT19 | 0.0066 | 0.2211 | 0.3034 |
从表31和表32可以看出,DT15(改性牛磺酸)显示出与正常小鼠相似或更低的甘油三酯、AST和ALT水平。此外,DT15的甘油三酯水平显著低于DT19(牛磺酸),其AST和ALT水平也低于DT19。
表33
表34
组 | 甘油三酯 | AST | ALT |
HFD vs DT16 | 0.0402 | 0.0042 | 0.0407 |
HFD vs DT18 | 0.1208 | 0.0076 | 0.0492 |
DT16 vs DT18 | 0.5202 | 0.7015 | 0.6546 |
如上表33和34所示,DT16(改性牛磺酸+阿拉伯糖)和DT18(牛磺酸+阿拉伯糖)显示出与正常饮食(RD)相似的AST和ALT水平,并且其显著低于高脂肪饮食(HFD)。此外,DT16显示了甘油三酯水平低于标准饮食(RD)。
表35
表36
组 | 甘油三酯 | AST | ALT |
HFD vs DT20 | 0.0609 | 0.0261 | 0.0105 |
HFD vs DT21 | 0.0120 | 0.0003 | 0.0015 |
DT20 vs DT21 | 0.4732 | 0.1363 | 0.5582 |
如上表35和36所示,DT20(改性牛磺酸+木糖)和DT18(牛磺酸+木糖)显示了AST和ALT水平与标准饮食(RD)相似,并且其显著低于高脂肪饮食(HFD)。此外,DT20和DT21显示了甘油三酯水平低于标准饮食(RD)。
表37
表38
组 | 甘油三酯 | AST | ALT |
HFD vs DT7 | 0.451 | 0.071 | 0.176 |
如上表37和38所示,DT7(改性牛磺酸+儿茶酸+甜菜碱)显示了AST和ALT水平与标准饮食(RD)相似,并且其显著低于高脂肪饮食(HFD)的AST和ALT水平。此外,DT7显示了甘油三酯水平低于标准饮食(RD)。
表39
表40
组 | 甘油三酯 | AST | ALT |
HFD vs DT4 | 0.003 | 0.0465 | 0.0565 |
HFD vs DT6 | 0.0386 | 0.0940 | 0.6119 |
DT4 vs DT6 | 0.2458 | 0.9284 | 0.0695 |
从表39和表40可以看出,DT4(改性+EGCG+甜菜碱+木糖)显示了AST和ALT水平与标准饮食(RD)相似,并且其显著低于高脂肪饮食(HFD)的AST和ALT水平。此外,DT4显示了甘油三酯水平低于标准饮食(RD)。
(4)组织学检查结果
测试小鼠的肝脏、白色脂肪组织(WAT)、棕色脂肪组织(BAT)和肾组织的检查结果如图20到23所示。
从图20可以看出,在高脂肪饮食(HFD)的情况下,脂肪细胞的大小增加,棕色脂肪组织中脂肪的积累增加,并出现严重的脂肪肝。然而,在DT15(改性牛磺酸)的情况下,脂肪细胞的大小与二甲双胍(MET)情况下的脂肪细胞大小相似,棕色脂肪组织中脂肪的积累减少,脂肪肝的发生减少,并且没有出现肾毒性。
从图21可以看出,在高脂饮食(HFD)的情况下,脂肪细胞的大小增加,棕色脂肪组织中脂肪的积累增加,出现严重的脂肪肝。然而,在DT16(改性牛磺酸+阿拉伯糖)的情况下,棕色脂肪组织中脂肪的积累减少,脂肪肝的发生减少,并且也没有出现肾毒性。
从图22可以看出,在高脂肪饮食(HFD)的情况下,脂肪细胞的大小增加,棕色脂肪组织中脂肪的积累大大增加,肾小球的大小增加,出现严重的脂肪肝。然而,在DT7(改性牛磺酸+儿茶酸+甜菜碱)的情况下,脂肪细胞的大小减少,棕色脂肪组织中脂肪的积累减少,肾小球大小的增加受到抑制,脂肪肝的发生减少,也没有出现肾毒性。
从图23可以看出,在高脂肪饮食(HFD)的情况下,脂肪细胞的大小和脂肪细胞之间的巨噬细胞的积累增加,棕色脂肪组织中脂肪的积累增加,肾小球的大小增加,出现严重的脂肪肝。然而,在DT4(改性牛磺酸+EGCG+甜菜碱+木糖)的情况下,脂肪细胞的大小略有增加,但没有出现巨噬细胞的积累,棕色脂肪组织中脂肪的积累减少,肾小球大小的增加受到抑制,脂肪肝的发生减少,也没有出现肾毒性。
尽管已经参考具体特征详细描述了本公开内容,但是对于本领域技术人员显而易见的是,该描述仅仅是其优选实施方式,并不限制本发明的范围。因此,本发明的实质范围将由所附权利要求及其等同形式来限定。
【工业实用性】
如上所述,本发明的改性牛磺酸和含有所述的改性牛磺酸的用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物具有降低甘油三酯的效果和抗血栓形成的效果,因此将大大有助于预防和治疗代谢综合征。
Claims (23)
1.一种通过将牛磺酸加热溶解在第一极性溶剂中并向其中加入第二极性溶剂而制备的改性牛磺酸,其特征在于,
所述第一极性溶剂和所述第二极性溶剂之间的极性差为5或更小,并且其中所述改性牛磺酸的拉曼光谱中847、891、1182、1256、1427和1458cm-1处的847/891、1182/1256和1427/1458吸收带比率均小于1。
2.如权利要求1所述的改性牛磺酸,其特征在于,所述改性牛磺酸开始熔化的起始点为330℃-340℃的范围。
3.如权利要求1所述的改性牛磺酸,其特征在于,所述改性牛磺酸的水溶度为75-79g/L。
4.如权利要求1所述的改性牛磺酸,其特征在于,所述改性牛磺酸的FT-IR光谱中1650-2800cm-1处的吸收波长与牛磺酸不同。
5.如权利要求1所述的改性牛磺酸,其特征在于,所述第一极性溶剂为水,所述第二极性溶剂含有甲基(-CH3)。
6.如权利要求5所述的改性牛磺酸,其特征在于,所述第二极性溶剂选自下组的任何一种或多种:甲醇、乙醇、丁醇、乙酸、丙酮、丙醇、氯仿、和乙酸乙酯。
7.一种用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物含有作为活性成分的权利要求1-6任一所述的改性牛磺酸。
8.如权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,所述代谢疾病为糖尿病、肥胖或血栓性疾病。
9.如权利要求8所述的药物组合物,其特征在于,所述血栓性疾病为选自下组的任何一种或多种:心肌梗塞、缺血性中风、出血性中风、肺血栓形成、深静脉血栓形成、周围血管闭塞、门静脉血栓形成、肾静脉阻塞、脑静脉窦血栓形成、周围神经病变、周围性血管疾病、肾病、和视网膜中央血管阻塞。
10.如权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,还包括选自下组的任何一种或多种:糖、多酚和氨基酸。
11.如权利要求10所述的药物组合物,其特征在于,所述糖选自下组的任何一种或多种:酮丙糖、丙醛糖、丁酮糖、丁醛糖、核酮糖、木糖、核糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、菊粉、和纤维素。
12.如权利要求10所述的药物组合物,其特征在于,所述多酚选自下组的任何一种或多种:黄烷醇、黄酮、异黄酮、黄酮醇、黄烷酮、花青素、橙酮、查耳酮、二氢查耳酮、及其衍生物。
13.如权利要求10所述的药物组合物,其特征在于,所述氨基酸选自下组的任何一种或多种:甜菜碱、甘氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、二甲基甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、和甲硫氨酸。
14.如权利要求10所述的药物组合物,其特征在于,所述牛磺酸和糖之间的摩尔比为0.1-3.5:0.01-3.5。
15.如权利要求10所述的药物组合物,其特征在于,所述牛磺酸和多酚之间的摩尔比为0.1-3.5:0.001-3.5。
16.如权利要求10所述的药物组合物,其特征在于,所述牛磺酸和氨基酸之间的摩尔比为0.1-3.5:0.01-3.5。
17.一种制备改性牛磺酸的方法,其特征在于,包括以下步骤:将牛磺酸加热溶解在第一极性溶剂中;并且向其中加入第二极性溶剂以制备所述改性牛磺酸,
其中,所述第一极性溶剂和第二极性溶剂之间的极性差为5或更小,并且其中所述第一极性溶剂为水,所述第二极性溶剂含有甲基(-CH3)。
18.如权利要求17所述的方法,其特征在于,所述第二极性溶剂选自下组的任何一种或多种:甲醇、乙醇、丁醇、乙酸、丙酮、丙醇、氯仿、和乙酸乙酯。
19.如权利要求17所述的方法,其特征在于,所述改性牛磺酸的拉曼光谱中847、891、1182、1256、1427和1458cm-1处的847/891、1182/1256和1427/1458吸收带比率均小于1。
20.如权利要求17所述的方法,其特征在于,所述改性牛磺酸开始熔化的起始点为330℃-340℃的范围。
21.如权利要求17所述的方法,其特征在于,所述改性牛磺酸的水溶度为75-79g/L。
22.如权利要求17所述的方法,其特征在于,所述改性牛磺酸的FT-IR光谱中1650-2800cm-1处的吸收波长与牛磺酸不同。
23.一种用于改善或缓解代谢疾病的食品组合物,其特征在于,所述食品组合物含有权利要求1-6任一所述的改性牛磺酸。
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