CN1069656A

CN1069656A - 提高和调节平滑肌器官张力的基于植物的药物

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Publication number: CN1069656A
Application number: CN92108850A
Authority: CN
Inventors: S·N·奥克彭尼伊
Original assignee: Steigerwald Arzneimittelwerk GmbH
Current assignee: Steigerwald Arzneimittelwerk GmbH
Priority date: 1991-07-29
Filing date: 1992-07-29
Publication date: 1993-03-10
Anticipated expiration: 2007-07-29
Also published as: HUT63574A; ATE186839T1; EP0550703B1; SK20493A3; SI9200157A; GR3032693T3; ZA924469B; DE4125024A1; IL102205A; RU2121847C1; MX9204427A; NO931012D0; EE9400241A; UA27783C2; FI931281A0; JPH06501953A; YU73292A; AU1465192A; PT100738A; KR930701197A

Abstract

对于张力缺乏或张力减低的平滑肌器官具有增强张力作用的以植物为基础的药物。本药含有 Ibcris amara，优选Iberis amara全草(花、种子、叶、茎和根)，特别是以植物提取物成它的内含物质，作为唯一的活性载体。

Description

本发明涉及以植物为基础的药物，此药物对于张力缺乏和张力减低的平滑肌器官具有增强张力的作用。本发明还涉及这样一种药物，该药物对于张力减低和张力升高的上述器官具有调节作用。本发明还涉及上述药物组合物的生产方法。最后，本发明涉及此种药物作为基础治疗剂的应用。

在胃肠诊断如具有多种多样的症状的消化不良、功能性胃肠不适、胃过敏和肠过敏的诊断中，由张力引起的胃肠运动机能或能动性的不适当调节居于突出地位。不仅可以出现痉挛，还可以出现伴随有胃肠排空减少的无力性便秘，同时伴随着如上腹部压迫和疼痛、胃心疼痛、反胃、胃灼热、过饱感觉、食道炎和胃炎以及甚至胃肠道溃疡。

在治疗中人们主要知道这样一些化学药物，这些药物或者具有解痉抗胆碱能作用，或者是有副作用的化学促动剂（Prokinetika）和多巴胺拮抗剂。以植物为基础的药物人们也是熟知的。它所含的植物成分必须是Iberis amara全草的新鲜植物乙醇提取物与白芷（Angelicae radix）、Cardui mariae fructus、carvi fructus、白屈菜（Chelidonii herba）、甘草（Liquiritiae radix）、Matricariae flos、Melissae folium和menthae piperitae folium的乙醇药物提取物的混合物。所以其中有相当多数目的活性物质强迫病人服用。

本发明的目的是提供一种以植物为基础的药物，其中含有有限数目的有效/内含物质，特别是提取物，这种药物原则上在松弛的平滑肌，特别是肠道，可以增强张力。

此目的通过本发明已达到，即这种药物含有Iberis amara，优选是Iberis amara全草（花、种子、叶、茎和根），特别是以植物提取物，作为唯一的活性载体。现已惊奇地发现，这种植物的有效物质在没有任何其它帮助和有效物质情况下不仅在预防方面而且在治疗上对用于提高张力低下的平滑肌器官如胃肠道、胆囊、膀胱、静脉和子宫的张力和能动性都是够用的。因此先前为达到此作用所要求保留的附加植物有效物质是非必需的，所以较之服用已知药物明显地减轻了病人的负担。

本发明还进一步惊奇地发现，除了含有（特别是以植物提取物形式）Iberis amara，优选是Iberis amara全草（花、种子、叶、茎和根）外，如果还含有（特别是以植物提取物形式）一种或多种由Menthae piperitae folium、Matricariae flos、Carvi fructus、Melissae folium和甘草组成的一组物质中的其它成分，作为唯一的活性载体，则提供了一种以植物为基础的、对于张力减低或张力升高的平滑肌器官具有张力调节作用的药物。本发明的这种药物与前面提到过的已知的以植物为基础的药物相比较，显然它们含有较少数目的植物原料。与已知药物相比较，不存在白屈菜、Cardui maria fructus和白芷。因此，在一定情况下，在治疗病人时可以放弃许多增加负担的物质。虽然如此，本发明药物在预防和治疗方面用于在平滑肌器官如胃肠道、胆囊、膀胱、静脉和子宫疾病中调节张力和能动性时还是完全有效的，这些疾病都起因于，或者是各种原因引起的张力和能动性失调的结果。除Iberis amara全草之外，本发明药物所采用的植物或其有效物质首先具有解痉作用并且与Iberis amara协作充分地产生所希望的对张力降低或张力升高的平滑肌器官的张力的调节作用。本发明药物可以作为一种原发的（原因的）或者继发的治疗剂，特别是用于伴有上述张力和能动性障碍（不论是在张力和动力过低还是过高的状态）的胃肠道不适。

按照本发明，它还包括以植物提取物的形式制备这种药物，主要是由下述成分组成：

15-40%（体积）Iberis amara，

10-30%（体积）Menthae piperitae，

20-40%（体积）Matricariae，

10-30%（体积）Carvi fructus，

10-30%（体积）Melissae folium，和

10-30%（体积）甘草。

本发明的一个特别优选的实例，其特征在于植物提取物组成如下：

15%（体积）Iberis amara全草，

10%（体积）Menthae piperitae folium，

30%（体积）Matricariae flos，

20%（体积）Carvi fructus，

15%（体积）Melissae folium，和

10%（体积）甘草。

在本发明范围内还包括植物提取物，尤其是Iberis amara，是一种新鲜植物提取物的情况。由此，可以提供给此药物许多有效物质，这些有效物质在制备药物提取物时在某些情况下可能不再完全存在并且因此也不再有效。对按本发明的方法以比先有技术少的数目存在的其它植物，也可以制备新鲜植物提取物，尽管通常都是从这些植物制备药物提取物。

按照本发明，在新鲜植物提取物的情况下，浸渍或渗滤的植物与提取物之比约为3至7，优选6克Iberis amara∶10克。在药物提取物的情况下，按照本发明，药物与提取物之比约为1.5至10，优选3.5克：10克。按照本发明，对于提取物来说，优选使用的提取剂是最终浓度为30-40%（体积）的乙醇，其余为水。

在本发明的范围内，还包括生产药物的方法，其特征在于提供上述本发明的药物组合物，具体如上所述。

最后，在本发明范围内还包括本发明的药物作为基础治疗剂的应用。

总之，可以确定，令人惊奇地发现，本发明权利要求1以及权利要求2至4的药物与迄今在市场上可得到的药物（STW5）具有相同的活性甚至较之活性更高，而与本发明权利要求2至4的药物相比，STW5尚含有白屈菜、Cardui mariae fructus和白芷。

功能性胃肠不适是由多种因素引起的，本发明药物对这种疾病在多部位起作用并与此相应，已进行了下面试验。

本发明进一步的细节、特征和优点可以从下面的描述、权利要求书以及附图得知。其中：

图1说明本发明权利要求1的药物对静止的离体豚鼠回肠张力的影响;

图2是表2的图解说明;

图3是表3的图解说明;

图4至7说明在所给出的不同浓度下，本发明权利要求2的药物对组胺诱导的豚鼠回肠收缩（痉挛）的影响以及本发明权利要求2的药物与已知以植物为基础的药物（STW5）的作用比较。

张力提高

权利要求1的Iberis amara新鲜植物提取物（以下称为STW6）对肠张力的影响是用典型的药理学豚鼠回肠模型按照Magnus，R.所述的方法（Versuche am überlebenden Dünndarm von S ugetieren，Ist communication，Pflügers Archiv Ges.Physiol.102，123-151，1904）在其中有Krebs-Henseleit基础溶液的37℃恒温器官浴中在通入95%O₂/5%CO₂气的条件下进行试验的，对静止的和用乙酰胆碱刺激的回肠段都进行了试验。

STW6在静止的/松弛的（张力缺乏）的豚鼠回肠情况下引起一个依赖于剂量的基础张力升高（图1），并且还引起一个完全可逆的自发的收缩。

STW6在仅用低浓度乙酰胆碱（2.5-160微克/升）刺激的肠（低张）情况下同样引起一个依赖于剂量的张力升高。在较高的乙酰胆碱剂量（＞160-640微克/升），在这种情况具有足够的张力和收缩，STW 6不再起张力升高作用。

胃肠道能动性（新鲜植物提取物）

进一步用得自Alaska-Hoke的小猪（Minipigs）（体重20-25千克）进行了Iberis amara新鲜植物提取物对胃肠道能动性影响的研究。在戊巴比妥钠麻醉下对动物进行内窥镜检查并且在内窥镜观察下将欲测试的物质涂在胃粘膜上。

能动性借助探子和计时器来测定。此外，还测定了下列参数：

酸度，根据Lanza，F.C.;Aspinall，R.L.;Swabb，E.A.等所发表的：采用双盲法，有安慰剂对照的条件下，用内窥镜观察比较misoprostol和甲腈咪胺在甲苯酰吡酸所诱导的胃粘膜损伤中的细胞保护作用，misoprostol的临床进展：消化性溃疡和NSAID导致的胃病，芝加哥，1987年5月和Davenport（1964）;组织组胺，根据Lorenz，W.;Reimann，H.J.等发表的：一种测定人全血和血浆中组胺的灵敏和特殊的方法，Hoppe-Seyler′s Z.Physiol.Chem.353，911-920（1972）;肥大细胞，根据Mohri，K.;Reimann，H.J.等发表的：人的胃和十二指肠粘膜中组胺含量和肥大细胞，Agent and Actions 8（4），372（1978）;以及前列腺素（PGE₂），根据Moncada，S.;Herman，A.G.等发表的：通过动脉壁溶解而差异形成前列环素（PGX或PGI₂），血管内皮抗血栓形成性质的说明，Thrombosis Research 11，323-344（1977）。

这项研究结果（表1）说明，Iberis amara不论是对于胃还是肠的能动性均有统计学显著性的提高。此外，由于本药对由乙酰水杨酸激发的组织组胺释放和肥大细胞增殖有统计学上显著性的抑制作用，所以它们具有细胞保护作用。

本发明权利要求2至9的药物（也称为STW 5-Ⅱ）与已知的以植物为基础的药物（STW 5）相比较具有减低数目的适于作为活性载体的成分，对于STW 5-Ⅱ的调节张力和能动性作用进行了如下研究：

基础张力提高

按照Magnus的方法，采用典型的豚鼠回肠的药理模型，证实STW 5-Ⅱ与STW 5相比较的基础张力提高作用。在表2和表3以及附图2和附图3（附图2和3分别是表2和表3的图示说明）中表示出与用乙酰胆碱40微克/升诱发的收缩相比较的结果。

本发明药物STW 5-Ⅱ在低张力肠段有明显的提高张力作用，并且其作用较已知的药物（STW 5）强。

解痉作用

研究了药物STW 5-Ⅱ对组胺诱导的豚鼠回肠收缩（痉挛）的解痉作用并且与已知的老药物在同一回肠段进行了对比。

图4至7所示的剂量一响应曲线表明，STW 5-Ⅱ对于组胺诱导的豚鼠回肠收缩具有依赖于剂量的和统计学上显著的解痉作用。这种作用在所有剂量均可与老的药物相对比，虽然其内含物质明显减少。

胃肠道能动性（STW 5-Ⅱ）

本发明权利要求2至9的药物对于胃肠道能动性的影响是按照前面叙述的方法在得自Alaska-Hoke的小猪上进行了研究。在给制剂之前和之后，除了测量胃和肠的能动性之外，还测定了pH，酸度，组织组胺，肥大细胞和前列腺素（PGE₂）。

从表4的结果得知，权利要求2至9的药物组合物以统计学上显著的方式提高低张力的胃和肠的能动性。本药也以统计学上显著的方式抑制乙酸水杨酸激发的组胺释放和肥大细胞增殖，这可作为一个抗炎作用和细胞保护作用的标志。

此作用与已知的药物（STW 5）的作用相比较（表5）可以明显看出，权利要求1至9的药物之效力明显地较强。

对于5-脂氧合酶产物（LTB₄）的影响

不论是从花生四烯酸级联产生的环氧化酶产物前列腺素（特别是PGE₂），还是脂氧合酶代谢产物白三烯（LTB₄），都视为体液炎症介质，对于以上物质的抑制作用在溃疡性胃肠消化不良疾病中是非常期望的。

本发明权利要求2至9的药物对5-脂氧合酶产物（LTB₄）的作用是在用钙离子载体A23187刺激后通过在体外对激活的大鼠的多形核嗜中性粘细胞进行高压液相色谱（HPLC）而测定的。

如果将对照组产生的量作为100%，则对试验物质组得到如下数值，以%平均数±标准差（% ×±SD）来表示：

STW5 : 89±19 11%

STW6 : 96±7 4%

STW5-II : 75±8 25%

本发明权利要求2至9的药物对5-脂氧合酶产物的抑制作用也比先有的产品强。

抗炎作用

大鼠角叉菜胶水肿模型是国际上公认的为发现临床上重要的抗炎剂的药理学方法。试验物质在诱导水肿前1/2小时给予，对照动物接受溶剂（30%乙醇）。在诱导水肿前（0值）以及诱导水肿之后1、2、3、4和6小时用体积描记器测量爪体积。

试验物质的抗炎作用通过下式计算

%抑制＝100-（ (V)/(K) ·100）

V＝与0值之差的平均值;试验组

K＝与0值之差的平均值;对照组

得到了下面结果（%抑制）：

1 2 3 4 6小时

-诱导水肿后-

STW5

5毫升/千克体重: 24.0 20.6 25.0^*37.5 38.7

STW5-II

5毫升/千克体重: 4.0 14.7 27.5^*35.0^*38.7^*

消炎痛

4毫克/千克体重: 24.0 23.5 35.0^*47.5^*61.3^*

^*P≤0.05

结果表明，本发明权利要求1或2的药物在严重的炎症期（诱导后3至6小时）具有统计学上显著的抗炎作用，这种活性与老产品的作用处于相同的数量级并且可以与化学物质消炎痛的作用相对比。

除了具有调节张力/能动性的双重作用外，本发明药物由于抑制环氧化酶和脂氧合酶产物，因而还具有显著的抗炎能力，所述产物存在在因粘膜损伤（胃炎，结肠炎，溃疡病等等）而引起的消化不良或功能性和与能动性有关的胃肠疾病（胃炎、结肠炎、溃疡病等）中。

作为张力调节剂，权利要求1至9的以植物为基础的药物兼具解痉剂和致痉物（促动剂）的优点并具有抗炎剂的特性。

表1

Iberis Amara (STW6) n=6

前后

pH 1.8±0.1 1.6±0.2

酸度 24±4 26±3

组织组胺 33±4 36±4

激发 34±4 24±2^**

肥大细胞 --- 62±6

激发 59±3 45±4^**

PGE₂14±3 13±4

激发 10±2 10±3

胃能动性 5±3 8±2^*

肠能动性 10±4 14±3^*

^*=p<0.05

^**=p<0.005

表2

基础张力升高

试验物质 STW 5-II

浓度试验试验试验试验试验试验

(毫升/升) 1 2 3 4 5 6

1.25 0.0 0.0 0.0 0.5 0.0 0.0

2.5 2.0 0.1 0.4 0.6 0.1 0.0

5.0 1.0 0.2 1.1 1.2 0.0 0.7

10.0 2.0 0.3 2.1 3.4 0.2 1.5

20.0 3.0 0.4 5.4 6.0 0.4 2.3

40.0 3.0 0.6 5.1 6.0 0.3 1.9

乙酰胆碱

40微克/升 10.1 14.6 11.7 14.0 12.7 8.6

平均值

浓度平均值均值标准误差数目

(毫升/升) (SEM)

1.25 0.08 0.08 6

2.5 0.53 0.28 6

5.0 0.70 0.19 6

10.0 1.58 0.45 6

20.0 2.92 0.89 6

40.0 2.82 0.87 6

乙酰胆碱

40微克/升 11.95 0.86 6

表3

试验物质 STW 5

浓度试验试验试验试验试验试验

(毫升/升) 1 2 3 4 5 6

1.25 0.3 0.0 1.8 0.1 0.3 0.3

2.5 0.3 0.0 2.6 0.0 0.8 0.7

5.0 0.3 0.2 2.4 0.1 0.8 0.5

10.0 0.2 0.1 3.2 0.1 1.7 1.1

20.0 0.2 0.0 2.6 0.3 0.9 1.2

40.0 0.1 0.0 0.8 0.1 0.1 0.0

乙酰胆碱

40微克/升 11.8 6.3 12.1 9.9 12.2 5.9

平均值均值标准误差

浓度平均值 (SEM) 数目

(毫升/升)

1.25 0.47 0.25 6

2.5 0.73 0.36 6

5.0 0.72 0.32 6

10.0 1.07 0.46 6

20.0 0.87 0.36 6

40.0 0.18 0.11 6

乙酰胆碱

40微克/升 9.70 1.09 6

表4

Fol. Melissae 组合物 STW 5-II n=6

Fruct. Carvi

Flor. Chamomillae

Iberis amara

Fol. Menthae pip.

前后

pH 1.4±0.2 2.2±0.4

酸度 22±4 29±5

组织组胺 32±5 37±6

激发 36±6 30±7^*

肥大细胞 64±6 61±3

激发 68±7 54±6^*

前列腺素(PGE₂) 10±4 17±3^**

激发 13±4 12±4

胃能动性 5±2 11±3^**

肠能动性 10±2 11±3^**

表5

已知产物 (STW5)

前后

pH 1.4±0.3 1.9±0.4

酸度 26±5 29±4

组织组胺 37±5 32±4

激发 34±5 24±6^**

肥大细胞 61±4 58±5

激发 58±5 44±5^**

前列腺素(PGE₂) 12±3 15±4

激发 14±2 12±3

胃能动性 6±4 9±4

肠能动性 9±4 14±5

Claims

1、对于张力缺乏或张力减低的平滑肌器官具有增强张力作用的以植物为基础的药物的生产方法，其特征在于，它提供了一种组合物，其中含有Iberis amara，优选Iberis amara全草(花、种子、叶、茎和根)，特别是以植物提取物或它的内含物质，作为唯一的活性载体。

2、对于张力减低和张力升高的平滑肌器官具有调节张力作用的以植物为基础的药物的生产方法，其特征在于，它提供了一种组合物，其中含有Iberis amara，优选Iberis amara全草（花、种子、叶、茎和根），特别是作为植物提取物，或它的内含物质，和下列一组物质中的一种或多种其它成分，优选是以植物提取物形式，作为唯一的活性载体，所述一组物质由下列物质组成：

Menthae piperitae folium，

Matricariae flos，

Carvi fructus，

Melissae folium，和

甘草。

3、按照权利要求1或2的方法，其特征在于，以植物提取物的形式提供了一种组合物，其中约含

15-40%（体积）Iberis amara，

10-30%（体积）Menthae piperitae，

20-40%（体积）Matricariae，

10-30%（体积）Carvi fructus，

10-30%（体积）Melissae folium，和

10-30%（体积）甘草。

4、按照权利要求3的方法，其特征在于，以植物提取物的形式提供了一种组合物，其中约含

15%（体积）Iberis amara全草，

10%（体积）Menthae piperitae folium，

30%（体积）Matricariae flos，

20%（体积）Carvi fructus，

15%（体积）Melissae folium，和

10%（体积）甘草。

5、按照权利要求1至4的方法，其特征在于，作为植物提取物，使用一种新鲜的植物提取物，特别是Iberis amara。

6、按照权利要求1至5的方法，其特征在于，在新鲜的植物提取物的情况下，使用大约3至7，优选6克：10克的浸渍或渗滤的植物与提取物的比例。

7、按照权利要求1至6的方法，其特征在于，在药物提取物的情况下，使用大约1.5至5，优选3.5克：10克的药物与提取物的比例。

8、按照权利要求1至7的方法，其特征在于，用一种最终浓度为30-40%（体积）、其余为水的乙醇作为提取剂。

9、通过权利要求1至8中至少一项的方法得到的药物作为基础治疗剂的应用。