RO111415B1

RO111415B1 - Medicament cu actiune modulatoare a tonusului organelor cu muschi netezi si procedeu de preparare

Info

Publication number: RO111415B1
Application number: RO93-00410A
Authority: RO
Inventors: N Okpanyi Samuel
Original assignee: Steigerwald Arzneimittelwerk
Priority date: 1991-07-29
Filing date: 1992-04-03
Publication date: 1996-10-31
Also published as: FI931281A0; PT100738B; ATE186839T1; EP0550703B1; CN1058394C; NO308935B1; SI9200157A; KR930701197A; DK0550703T3; EE9400241A; NO931012L; HUT63574A; PL298551A1; AU666645B2; CA2092821C; US5618537A; DE4125024A1; ZA924469B; SI9200157B; IE922016A1

Description

Prezenta invenție se referă la un medicament cu acțiune modulatoare a tonusului organelor cu mușchi netezi, precum și la un procedeu de obținere al acestuia; medicament care este folosit în medicina umană ca agent terapeutic de bază în tratamentul bolilor produse de faptul că mușchi netezi au activitate atonică, respectiv un tonus micșorat sau un tonus mărit.

In diagnosticul bolilor gastroenterologice, cum ar fi dispepsia, indispozițiile gastrointestinale funcționale, stomac, iritat intestin iritat cu simptome diferite și intensitate diferită, cauza principală este reglarea defectuoasă condiționată de tonusul motorității, respectiv a motilității tractului stomac-intestine.

In această situație, apar convulsii (spasme) cât și o constipație hipotonă (atonie) cu o golire micșorată a stomacului și intestinelor care este întovărășită cu tulburări cum ar fi presiunea și durerea în abdomen, dureri gastrice-cordiale, râgâieli, arsuri la stomac, senzație de plin, esofagită precum și gastrită până la apariția de ulcere în stomac sau intestine.

In terapia uzuală, se cunoaște utilizarea de medicamente chimice care acționează, fie având rol de anticolinergic spasmolitic, fie ca agenți procinetici sau dopamin-antigonici cu efecte secundare chimice. Se cunoaște și un medicament care conține substanțe de origină vegetală și care este constituit dintr-un amestec de extracte alcoolice obținute din plante proaspete de Iberis amara totalis, împreună cu extracte de droguri în alcool din Angelicae radix, Cardui mariae fructus, Carvi Fructus, Chelidonii herba, Liquiritae radix, Matricariae flos, Malissae folium, Menthae piperita folium. Este cunoscut, de asemenea, și un medicament destinat tratamentului unor afecțiuni gastrice-enterale cronice, ce este constituit din extracte alcoolice obținute din părțile aeriene ale plantelor Potentilla anserinee, Flores Matricariae chamomillae, Folium Menthae piperita, Semen Foeniculum vulgarae și Semen Carum Carvi.

Scopul prezentei invenții constă în punerea la dispoziție a unui medicament pe bază de plante, cu un număr limitat de substanțe active (mai ales extracte] care să acționeze în principiu prin ridicarea tonusului musculaturii netede care este slăbită, și mai ales a intestinului.

Medicamentul, conform invenției, conține 15 ... 40% principiu activ din planta Iberis amara sau substanța extrase din conținutul acesteia, împreună cu una sau mai multe componente din plantele Folium Menthae piperitae în raport de 10 ... 30%, Fructus Carvi în raport de 10 ... 30% Flos Matricaria în raport de 20 ... 40%, Folium Melissaeîn raport de 10 ... 30%, Padix Liquirițiaem raport de 10 ... 30% și de preferință extracte din plante, iar procentele sunt exprimate în volume. De preferat este medicamentul care conține, sub formă de extract de plantă, circa 15% Iberis amara totalis, 10% Folium Menthae piperitae, 30% Flos Matricariae, 20% Fructus Carvi, 15% Folium Melissae și 10% Radix Liguirițiae, procentele fiind exprimate tot în volum. Procedeul de obținere al medicamentului constă în aceea că se prepară un extract de plante, având un raport de plante macerate sau percolate față de extract de3 ... 7 părți, de preferință de 6 la 10 părți extract, iar ca agent de extracție este utilizat alcoolul etilic la o concentrație finală de 30 ... 40%, restul fiind apă.

- Extractul de plante se obține din plantele culese proaspăt. In locul extractului de plante se poate obține un extract de droguri, în care raportul dintre droguri și extract este de circa 1,5 ... 5, de preferință 3,5 la 10 părți extract.

Avantajul medicamentului, în conformitate cu prezenta invenție, este acela că medicamentul este bine tolerat de organism.

S-a dovedit, în mod surprinzător, că substanțele active din planta Iberis amara, chiar fără alt adjuvant sau alte substanțe active, este suficientă ca acțiune, atât în tratamentul profilactic, cât și terapeutic în vederea măririi tonusului și motilității a organelor cu mușchi

RO 111415 Bl netezi hipotone, cum ar fi tractul stomac-intenstine, vezica biliară,vezica urinară, vene și uter. Prin aceasta se poate renunța la substanțele vegetale suplimentare care sunt considerate ca fiind necesare (până acum) pentru atingerea acestui scop, și în acest fel se ajunge la o solicitare mult mai redusă la administrarea medicamentelor cunoscute.

Mai departe, la elaborarea invenției, s-a mai găsit în mod surprinzător că se poate obține un medicament pe bază vegetală cu acțiune modulatoare a tonsului asupra organelor cu mușchi netezi cu tonusul scăzut sau ridicat și care mai conține pe lângă Iberis amara, de preferință Iberis amara totalis (flori, semințe, frunze, tulpini și rădăcini) și extracte de plante și anume una sau mai multe componente din grupă constând din Folium Menthae piperitae, Flos Matricariae, Fructus Carvi, Folium Melissae,Radix Liguiritiae. Medicamentul, în conformitate cu prezenta invenție, se remarcă față de medicamentele cunoscute pe bază vegetală, prin aceea că față de acestea conține un număr redus de substanțe vegetale. In acest fel se poate renunța la un număr de substanțe care pot fi dăunătoare la tratamentul pacienților. Totuși, medicamentul, conform invenției, este complet eficient din punct de vedere profilactic și terapeutic pentru modularea tonusului și a motilității, respectiv pentru reglarea acestora la îmbolnăvirile organelor cu mușchi netezi cum ar fi tractul stomac-intestine, vezica biliară, vezica urinară, vene și uter; îmbolnăviri care prezintă drept cauză sau efect tulburări de tonus și motilitate de geneză diferită. Plantele care sunt folosite împreună cu planta Iberis amara totalis în compoziția medicamentului, conform invenției, respectiv substanțele active ale acestor plante acționează mai ales spasmolitic și aduc, în combinație cu Iberis amara, efectul dorit în mod complet de modulare a tonusului asupra organelor cu mușchi netezi care au un tonus micșorat sau mărit. Medicamentul, conform invenției, poate fi folosit ca agent primar (cauzal] sau secundar, mai ales la tratarea tulburărilor tractului stomac-intestine cu tulburările menționate ale tonusului și motilitățile atât în stările hipotonice cât și în stările hipertonice și cinetice.

In cadrul invenției, se mai prevede că extractul de plante, mai ales cel de Iberis amara, este un extract obținut din planta proaspătă. Prin aceasta există avantajul că în medicament sunt substanțe active, care la obținerea unui extract din droguri nu ar fi existat în totalitate, și ca urmare nu ar mai putea fi active. Și în situația plantelor prezente în medicamentul, conform invenției, care sunt într-un număr mai mic față de stadiul cunoscut, se pot obține extracte din planta proaspătă, chiar dacă de regulă din aceste plante se pun la dispoziție extracte de droguri.

Conform invenției, la extractul de plantă proaspătă, raportul dintre planta macerată sau percolată față de extract este de circa 3 până la 7, de preferință 6 grame, de Iberis amara la un total de 10 grame. La extracția de droguri, conform invenției, este un raport de droguri față de extract de circa 1,5 până la 10, de preferință 3,5 grame, la un total de 10 grame. Conform invenției, se utilizează de preferință ca agent de extracție alcoolul etilic într-o concentrație finală de 30 până la 40% în volume, restul fiind apă.

In cadrul invenției se prevede utilizarea medicamentului, ca agent terapeutic de bază. In rezumat se poate afirma, că s-a găsit în mod surprinzător că medicamentul conform invenției, este la fel de eficient; și dintr-un anumit punct de vedere este chiar mai eficient decât medicamentul care se află acum pentru tratarea de astfel de boli (STW 5), care mai conține în mod suplimentar Herba Chelidonii, Fructus Cadui mariae și Radix Angelicae.

In tulburările funcționale stomacintestine este vorba despre un fenomen multifacto'rial, la care medicamentul conform invenției acționează multifocal și corespunzător.

r

RO 111415 Bl

Se dă, în continuare, un exemplu de realizare a invenției, în legătură cu fig. 1 ... 7, care reprezintă:

- fig. 1, influența medicamentului, conform invenției, asupra tonusului Neonului izolat de cobai;

- fig.2, reprezentarea grafică a tabelului 2;

- fig.3, reprezentarea grafică a tabelului 3;

- fig.4...7, influența medicamentului, conform invenției, față de medicamentul cunoscut pe bază de plante (STW 5), asupra contracției (spasmelor) induse cu histamină a ileonului de cobai, în concentrații diferite.

Pentru obținerea medicamentului, conform invenției, se asociază următoarele extracte de plante (raportul procentual fiind exprimat în volume): 15 ... 40% Iberis amara, 10... 30% Menthae piperitae, 20 ... 40% Matricariae, 10... 30% Fructus Carvi, 10 ... 30% Folium Melissae și 10 ... 30% Radix Liguirițiae.

Un exemplu deosebit de preferat de realizare a invenției, se remarcă prin aceea că extractele de plante pot fi asociate în următoarele rapoarturi: 15% Iberis amara totalis, 10% Folium Menthae piperitae, 30% Flos Matricariae, 20% Fructus Carvi, 15% Folium Melissae și 10% Radix Liguirițiae.

Influența extractului de plantă proaspătă obținută din Iberis amara (denumit în cele ce urmează STW 6) asupra tonusului intestinului a fost examinată pe modelul clasic farmacologic de ileon de cobai; atât asupra unei bucăți de ileon în repaos cât și asupra unei bucăți stimulată cu acetilcolină într-o baie de organe și termostatată la temperatura de 37°C cu o soluție de bază KrebsHenseleit și sub gazare cu carbogen. Produsul STW 6, a produs la ileonul de cobai aflat în repaos (atonic) o mărire a tonusului de bază (fig.1) și în mod suplimentar la o contracție spontană complet reversibilă (2,5 ... 160 pg/), STW 6 are ca efect, de asemenea, o mărire a tonusului în funcție de doză. La doze mai ridicate de acetilcolină (peste 160 ... 640 pg/l), la care tonusul și contrac ția există în deajuns și mai înainte, STW 6 nu mai acționează prin ridicarea tonusului. S-au efectuat apoi cercetări asupra influenței extractului de plantă proaspătă de Iberis amara, asupra motilității tractului stomac-intestine la purceii mici de Alaska-Hoke (cu o greutate corporală de circa 20 ... 25 kg). Animalelor li s-a administrat, prin endoscopie și sub narcoză, Nembutal și apoi substanțele de testare care au fost aplicare pe mucoasa stomacului și sub observație endoscopică. Modalitatea a fost determinată cu ajutorul sondei și a dispozitivului de temporizare. Rezultatul acestor cercetări (tabelul 1] arată că extractele din planta Iberis amara, ridică în mod semnificativ din punct de vedere statistic motilitatea atât a stomacului cât și a intestinului. In afară de aceasta se poate recunoaște o acțiune citoprotectoare, prin inhibarea semnificativă din punct de vedere statistic a punerii în libertate a histaminei din țesuturi provocată cu acid acetilsalicilic și a proliferării celulelor rectului.

Acțiunea regulatoare a tonusului și motilității dată de medicamentul, conform invenției, denumit și SIW 5-II, cu un număr mic de substanțe active și utilizate ca purtătoare a eficienței față de produsul cunoscut (STW 5), pe bază vegetală s-a cercetat, după cum urmează:

Cu modelul clasic farmacologic al ileonului de cobai, după care s-a verificat acțiunea de ridicare a tonusului a medicamentului obținut în conformitate cu prezenta invenție, față de STW 5. In tabelele 2 și 3, și respectiv în fig. 2 și 3 care le reprezintă grafic, sunt reprezentate rezultatele în comparație cu contracția indusă de acetilcolină în concentrație de 40 pg/l.

Medicamentul, conform invenției, STW 5-II are o acțiune vădit mai puternică și ridicată asupra tonusului de bază la fragmentul de intestin hipoton, decât produsul cunoscut STW 5.

Acțiunea spasmolitică a medicamentului, conform invenției, a fost cercetată pe o contracție indusă de histamină

RO 111415 Bl (spasme] ale ileonului de cobai și s-a comparat cu cea a produsului vechi asupra acelorași fragmente de ileon.

Curbele de acțiune a dozelor care sunt reprezentate în fig.4 până la fig.7, 5 arată că medicamentul conform invenției, este eficient în funcție de doză și semnificativ din punct de vedere statistic ca spasmolitic (înlătură crampele) față de contracția indusă de histamină a ileo- 10 nului de cobai. Această eficiență este comparabilă, în toate dozele, cu cele ale produsului vechi, dar la un număr totuși micșorat de substanțe conținute.

Acțiunea medicamentului, con- 15 form invenției, asupra motilității tractului stomac-intestine a fost cercetată după modelele descrise mai înainte pe purceluși mici de Alaska-Hoke. Pe lângă determinarea motilității stomacului și a intes- 20 tinului, s-au măsurat pH-ul, aciditatea, histaminele din țesut, celulele rectului și prostaglandina (PGE₂) înainte și după administrarea preparatului. Din rezultatele din tabelul 4 se poate vedea, că 25 combinația de medicament, conform prezentei invenții, mărește în mod semnificativ, din punct de vedere statistic, motilitatea stomacului și a intestinului hipoton. In același mod, punerea în liber- 30 tate a histaminei provocată de acidul acetilsalicilic și proliferarea celulelor rectului se inhibă în mod semnificativ, din punct de vedere statistic, ceea ce înseamnă o acțiune de inhibare a infla- 35 mării și citoprotectoare.

□ comparație a acestui efect cu cel a produsului cunoscut (STW 5], care este redată în tabelul 5, arată că eficacitatea medicamentului, conform prezen- 40 tei invenții, este în mod semnificativ mai puternică decât a medicamentului cunoscut. Atât prostaglandinele (mai ales PGE_a), produsele ciclooxigenazei din acidul arahidenic, cât și leocotrienele (LTBJ 45 ale metaboliților lipoxigenazei, se numără printre mediatorii humorali de inflamare, a căror inhibare ar fi foarte de dorit la îmbolnăvirile ulceroase dispeptice ale stomacului și intestinelor. 50

Influența medicamentului, conform invenției, asupra produselor 5-lipoxigenazei (LTBJ, s-a măsurat cu ajutorul HPLC pe granulocite neutrofile activate cu nucleu polimorf al șobolanului în vitro, după o stimulare cu Calciu lonophor A 23167.

Dacă se introduce o anumită cantitate, pentru încercarea de control egală cu 100%, s-au obținut următoarele valori (în % X ± SD pentru substanțele cercetate):

Substanțe cercetate	Inhibare
STW : 89 ± 19	11%
STW : 96 ± 7	4%
STW 5-II : 75 ± 8	25%

Eficiența medicamentului, în conformitate cu prezenta invenție, la inhibarea produselor 5-lipoxigenazei este, de asemenea, mai puternică decât cea a produsului vechi.

Modelul edemului Carrageenan al șobolanului prezintă o metodă farmacologică recunoscută pe plan internațional pentru descoperirea inhibitorilor clinici relevanți ai inflamațiilor. Substanțele de testare s-au administrat cu o jumătate de oră înainte de inducerea edemului. Animalelor de control, li s-a administrat solventul, care este alcool etilic 30%. Volumul labelor a fost măsurat înainte de inducerea edemului (valoarea □], precum și la 1, 2, 3, 4 și 6 h după inducerea edemului. Calculul acțiunii inhibitoare a inflamării provocate de substanțele testate, s-a calculat cu formula:

1/ % inhibare =100- -.100 ,

K în care:

V = valoarea medie a diferențelor față de valoarea □; grupa de testare

K = valoarea medie a diferențelor față de valoarea O; grupa de control.

S-au obținut următoarele rezultate:

RO 111415 Bl

Substanțe folosite	1	2	3	4	6 h
- după instalarea edemului -
STW 5 5 ml/kg corp	24,0	20,6	25^	37,5	38,7
STW 5-11 5 ml/kg corp	4,0	14,7	27,5^X	35^	38,7^X
Indometacin 4 mg/kg corp	24,0	23,5	35,0*	47,5^X	61,3^X

X = P < 0,05

Rezultatele arată că medicamentul io din prezenta invenție are o acțiune inhibitoare asupra inflamațiilor, semnificativă statistic, în faza de inflamație critică ( 3 până la 6 h după inducție), și că această acțiune se află în ordinea de 15 mărime, ca și cea a produsului vechi și se poate compara cu substanța chimică indometacin.

Medicamentul, conform invenției, posedă pe lângă eficacitatea dublă de re- 20 glare a tonusului/motilității, un potențial vădit inhibitor al inflamațiilor, prin inhibarea produselor ciclo și lipoxigenazei, care apar în tulburările dispeptice, respectiv funcționale, prin deterioararea mucoase- 25 lor (gastrită, colită, ulcere și altele). Medicamentul pe bază de plante, în conformitate cu prezenta invenție, unește ca modulator de tonus avantajele unui spasmolitic și unui spasmodic(prochinetic) cu 30 proprietățile unui inhibitor al inflamațiilor.

Tabelul 1

Iberis amara (STW 6) n = 6

	înainte	După
pH	1,8±0,1	1,6+0,2
Aciditate	24±4	26±3
Histamina țesutului	33±4	36±4
Provocare	34+4	24±2”
Celulele rectului	—	62±6
Provocare	59±3	45+4“
PGEg	14+3	13±4
Provocare	10±2	10+3
Motilitate stomac	5+3	8±2^X
Motilitate intestine	10+4	14±3*

X = P < 0,05

XX = P < 0,005

In continuare, în tabelul 2 se va putea urmări ridicarea tonusului de bază.

Tabelul 2

Substanța de testare STW 5-11

Concentrația (ml/l)	Test
1	2	3	4	5	6
1,25	0,0	0,0	0,0	0,5	0,0	0,0
2,5	2,0	0,1	0,4	0,6	0,1	0,0
5,0	1.0	0,2	1,1	1,2	0,0	0,7
10,0	2,0	0,3	2,1	3,4	0,2	1.5
20,0	3,0	0,4	3,4	6.0	0.4	2,3
40,0	3,0	0,6	5,1	6,0	0.3	1.9
Acetilcolină 40 pg/l	10,1	14,6	11,7	14,0	12,7	8,6

RO 111415 Bl

12

Continuare tabelul 2

Concentrația [ml/l]	Test
1	2	3	4	5	6
Valori medii
Concentrația (ml/l)	Valoarea medie	SEM	Numărul
1,25	0,08	0,08	6
2,5	0,53	0,28	6
5,0	0,70	0,19	6
10,0	1,58	0,45	6
20,0	2,82	0,89	6
40,0	2,82	0,87	6
Acetilcolină 40 pg/l	11	95	0,86	6

Tabelul 3

Substanța de testare STW 5

Concentrația (ml/l)	Test
1	2	3	4	5	6
1,25	0,3	0,0	1.8	0,1	0,3	0,3
2,5	0,3	0,0	2,6	0,0	0,8	0,7
5,0	0,3	0.2	2,4	0,1	0,8	0,5
10,0	0,2	0,1	3,2	0,1	1.7	1.1
20,0	0,2	0.2	2,6	0,3	0,9	1,2
40,0	0,1	0,0	0,8	0,1	0,1	0,0
Acetilcolină 40 pg/l	11,8	6,3	12,1	9.9	12,2	5,9
Valori medii
Concentrația (ml/l)	Valoarea medie	SEM	Numărul
1,25	0,47	0,25	6
2,5	0,73	0,36	6
5,0	0,72	0,32	6
10,0	1,07	0,46	6
20,0	0,87	0,36	6
40,0	0,18	0,11	6
Acetilcolină 40 pg/l	9,70	1,09	6

RO 111415 Bl

Tabelul 4

Combinația STW 5 - II n = 6

Folium Melissae

Fructus Carvi

Fior Chamomillae

Iberis amara

Folium Menthae piperitae

	înainte	După
pH	1,4 ± 0,2	2.2 ±0,4
Aciditate	22 ±4	29 ± 5
Histamina țesutului	32 + 5	37 + 6
Provocare	36 ± 6	30 ± 7“
Celule de rect	64 ± 6	61 ± 3
Provocare	69 ± 7	54 + 6“
pge₂	10 ± 4	17 ± 3“
Provocare	13 ± 4	12 + 4
Motilitate stomac	5 ± 2	11+3“
Motilitate intestine	10 ± 2	11 ± 3“

Tabelul 5

Produs cunoscut (STW 5)

	înainte	După
pH	1,4 ± 0,3	1,9 + 0,4
Aciditate	26 ± 5	29 ±4
Histamina țesutului	37 ± 5	32 ±4
Provocare	34 ± 5	24 + 6“
Celule de rect	61+4	58 ± 5
Provocare	58 ± 5	44 ± 5“
pge₂	12 ± 3	15 ±4
Provocare	14 ± 2	12 ± 3
Motilitate stomac	6 ±4	9 + 4
Motilitate intestine	9 ±4	14 + 5

r

Claims

Revendicări

1. Medicament cu acțiune modulatoare a tonusului organelor cu mușchi netezi, ce conține substanțe active din 5 plantele Folium Menthae piperitae, Fructus Carvi Flos Matricariae, Folium Melissae, Radix Liquiriține, caracterizat prin aceea că este constituit din 15 ... 40% ingredient activ din planta Iberis amara io sau substanțe din conținutul acesteia, împreună cu una sau mai mult componente din plantele Folium Menthae piperitae în raport de 10 ... 30%, Fructus Carviîn raport de 10 ... 30%, Flos 15 Matricariae în raport de 20 ... 40%, Folium Melissaeîn raport de 10 ... 30%, Radix Liquiritiaeîn raport de 10 ... 30%, și de preferința extracte din plante, iar procentele sunt exprimate în volum. 20
2. Memdicament, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, conține sub formă de extract de plante circa 15% Iberis amara totalis, 10% Folium Menthae piperitae, 30% Flos 25

Matricariae, 20% Fructus Carvi, 15% Folium Melissae și 10% Radix Liquiritiae, procentele fiind exprimate în volum.
3. Procedeu de preparare a medicamentului din revendicările 1 și 2, caracterizat prin aceea că se prepară un extract de plante, având un raport de plante macerate sau percolate față de extract de 3 ... 7 părți, de preferință, 6 la 10 părți extract, iar ca agent de extracție este folosit alcoolul etilic la o concentrație finală de 30 ... 40%, restul fiind apă.
4. Procedeu, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că extractul de plante se obține din plantele culese proaspăt.
5. Procedeu, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că în locul extractului de plante se obține un extract de droguri, în care raportul dintre droguri și extract este de circa 1,5 ... 5, de preferință, 3,5 la 10 părți extract.