CN106924197B - 一种银杏内酯滴丸及其制备方法 - Google Patents

一种银杏内酯滴丸及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106924197B
CN106924197B CN201511024917.6A CN201511024917A CN106924197B CN 106924197 B CN106924197 B CN 106924197B CN 201511024917 A CN201511024917 A CN 201511024917A CN 106924197 B CN106924197 B CN 106924197B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ginkgolide
parts
dripping
pill
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201511024917.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106924197A (zh
Inventor
杨勇
陈彦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201511024917.6A priority Critical patent/CN106924197B/zh
Publication of CN106924197A publication Critical patent/CN106924197A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106924197B publication Critical patent/CN106924197B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种银杏内酯滴丸，它是包含下述重量配比的原辅料制备而成：银杏内酯10份、基质20～40份、崩解剂2～6份。本发明还提供了所述滴丸的制备方法。加速实验结果表明，本发明制剂处方加入崩解剂CMC‑Na后，制得的滴丸经过6个月后，体外溶出度、溶散时限均未出现明显变化，表明本发明银杏内酯滴丸稳定性佳、能有效地避免老化问题。

Description

一种银杏内酯滴丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种银杏内酯滴丸及其制备方法，涉及医药领域。
背景技术
银杏内酯属于萜类化合物，主要包括银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯M、银杏内酯J及白果内酯等，其化学结构具体如下式所示。
Figure BDA0000896288360000011
科学研究表明，银杏内酯是天然的血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂，具有扩张冠状血管、改善脑循环、抑制血小板聚集、防止动脉粥样硬化、拮抗血管通透性增加、缓解支气管收缩等药理作用，对心、脑缺血损伤，中枢神经系统具有保护作用，可抗衰老、抗休克、抗过敏、抗菌抗炎、抗肿瘤、抗器官移植中的排斥作用，对肝、肾损伤也有一定疗效，具有很好的临床应用前景。
现有的银杏内酯制剂中，以注射制剂和口服片剂居多，近年来也出现了银杏内酯滴丸剂。例如，CN 101422456A公开了一种主要包含银杏内酯A、B、K的银杏内酯组合物滴丸及其制备方法和质量检测方法；CN 1813715A提供了一种活性成分为银杏内酯B的滴丸及其制备方法。由于银杏内酯为水难溶性药物，将其分散于基质中制成滴丸，可提高其溶解度、溶出速度及生物利用度，同时具有药物稳定性高、不易水解氧化、使用携带方便等优点。然而，滴丸制剂存在的主要缺陷之一是老化现象，即长时间贮存后，出现硬度变大、析出结晶或结晶粗化、主药溶出度降低等情况。因此，如何调整制剂处方、优化制备工艺，以解决银杏内酯滴丸的老化问题，成为了一个亟待解决的难题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种银杏内酯滴丸及其制备方法，以解决现有技术中银杏内酯滴丸的老化问题。
本发明提供了一种银杏内酯滴丸，它是包含下述重量配比的原辅料制备而成：银杏内酯10份、基质20～40份、崩解剂2～6份。
所述的银杏内酯滴丸还包含表面活性剂0～2份。
进一步的，所述基质选自聚乙二醇3350(PEG3350)、聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇6000(PEG6000)、聚乙二醇8000(PEG8000)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、氢化植物油、虫蜡、单硬脂酸甘油酯或明胶中的一种或几种；所述表面活性剂选自聚山梨酯-80、卵磷脂或卡波姆中的一种或几种；所述崩解剂为羧甲基纤维素钠(CMC-Na)。
优选的，所述基质为聚乙二醇4000与聚乙二醇6000重量比为1:1的混合物。
进一步优选的，所述的银杏内酯滴丸是由下述重量配比的原辅料制备而成：银杏内酯10份、聚乙二醇4000与聚乙二醇6000重量比为1:1的混合物35份、羧甲基纤维素钠5份、聚山梨酯-801份。
其中，所述银杏内酯包含银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C和白果内酯，其总量占银杏内酯质量百分比为80％-99％。
所述银杏内酯还包含质量百分比小于2％的银杏内酯J、质量百分比小于1％的银杏酸。
进一步的，所述银杏内酯中银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯J和白果内酯的总量大于50％w/w。
进一步的，所述银杏内酯中银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯J和白果内酯的总量大于65％w/w。
进一步的，所述银杏内酯中银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯J和白果内酯的总量大于98％w/w。
优选的，所述银杏内酯中银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C的总量与白果内酯的重量配比为1:1，其中，银杏内酯A 20～25份、银杏内酯B 10～25份、银杏内酯C 5～20份。
进一步优选的，所述银杏内酯包含下述质量百分比的组分：银杏内酯A20.0％～45.0％、银杏内酯B10.0％～30.0％、银杏内酯C5.0％～15.0％、白果内酯25％-50％、银杏内酯J 0～2％。
本发明提供了一种所述银杏内酯滴丸的制备方法，包括如下步骤：
a、将银杏内酯粉碎，过100-200目筛网，得银杏内酯细粉，备用；
b、将基质、表面活性剂、崩解剂混合，加热至熔融，在80-100℃保温状态下加入银杏内酯细粉，搅拌使其混悬，再将该混悬药料经滴头滴入到10-15℃的冷凝液中冷却，成型即得。
进一步的，所述的冷凝液为液态石蜡和/或植物油。
本发明提供了一种银杏内酯滴丸及其制备方法。加速实验结果表明，本发明制剂处方加入崩解剂CMC-Na后，制得的滴丸经过6个月后，体外溶出度、溶散时限均未出现明显变化，表明本发明银杏内酯滴丸稳定性佳、能有效地避免老化问题。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
以下使用的银杏内酯，按干燥品重量百分比计算，含白果内酯(C15H18O8)32.0％～50.0％、银杏内酯A(C20H24O9)20.0％～35.0％、银杏内酯B(C20H24O10)12.0％～28.0％、含银杏内酯C(C20H24O11)5.0％～15.0％、银杏内酯J(C20H24O11)小于10.0％，且含萜类内酯以白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C的总量计，不得少于90.0％。
实施例1本发明银杏内酯滴丸的制备
处方：
Figure BDA0000896288360000031
制备工艺：取银杏内酯1kg，将银杏内酯粉碎过100目筛网，得银杏内酯细粉，备用；取3.0kg的PEG4000，加入0.2kg的聚山梨酯-80，再加入0.2kg的CMC-Na，加热至熔融，在80℃保温状态下加入银杏内酯细粉，搅拌使其混悬，再将药料经滴头滴入到10℃的液态石蜡中冷却，成型，得10万粒滴丸，每丸44mg。
实施例2本发明银杏内酯滴丸的制备
处方：
Figure BDA0000896288360000041
制备工艺：取银杏内酯1kg，将银杏内酯粉碎过150目筛网，得银杏内酯细粉，备用；取4kg的PEG6000，加入0.6kg的CMC-Na，加热至熔融，在100℃保温状态下加入银杏内酯细粉，搅拌使其混悬再将药料经滴头滴入到15℃的植物油中冷却，成型，得10万粒滴丸，每丸56mg。
实施例3本发明银杏内酯滴丸的制备
处方：
Figure BDA0000896288360000042
制备工艺：取银杏内酯1kg，将银杏内酯粉碎过200目筛网，得银杏内酯细粉，备用；取1.5kg的PEG4000和1.5kg的PEG6000组合而成的混合物，加入0.2kg的卡波姆，再加入0.5kg的CMC-Na，加热至熔融，在95℃保温状态下加入银杏内酯细粉，搅拌使其混悬，再将药料经滴头滴入到15℃的液态石蜡中冷却，成型，得10万粒滴丸，每丸46mg。
实施例4本发明银杏内酯滴丸的制备
处方：
Figure BDA0000896288360000043
Figure BDA0000896288360000051
制备工艺：取银杏内酯1kg，将银杏内酯粉碎过200目筛网，得银杏内酯细粉，备用；取3.5kg的PEG4000与PEG6000按1:1的比例组成的混合物，加入0.1kg的聚山梨酯-80，再加入0.5kg的CMC-Na，加热至熔融，在95℃保温状态下加入银杏内酯细粉，搅拌使其混悬，再将药料经滴头滴入到15℃的液态石蜡中冷却，成型，得10万粒滴丸，每丸51mg。
实施例5本发明银杏内酯滴丸的制备
处方：
Figure BDA0000896288360000052
制备工艺：取银杏内酯1kg，将银杏内酯粉碎过100-200目筛网，得银杏内酯细粉，备用；取2kg的硬脂酸，加入0.2kg的卵磷脂，再加入0.5kg的CMC-Na，加热至熔融，在95℃保温状态下加入银杏内酯细粉，搅拌使其混悬，再将药料经滴头滴入到15℃的植物油中冷却，成型，得10万粒滴丸，每丸36mg。
实施例6本发明银杏内酯滴丸的制备
处方：
Figure BDA0000896288360000053
制备工艺：取银杏内酯1kg，将银杏内酯粉碎过100-200目筛网，得银杏内酯细粉，备用；取3.0kg硬脂酸，加入0.2kg的卵磷脂，再加入0.5kg的CMC-Na，加热至熔融，在95℃保温状态下加入银杏内酯细粉，搅拌使其混悬，再将药料经滴头滴入到15℃的植物油中冷却，成型，得10万粒滴丸，每丸重46mg。
以下通过对比例及加速试验证明本发明的有益效果。
对比例1未加崩解剂制备银杏内酯滴丸
处方：
Figure BDA0000896288360000061
制备工艺：取银杏内酯1kg，将银杏内酯粉碎过200目筛网，得银杏内酯细粉，备用；取3.5kg的PEG4000与PEG6000按1:1的比例组成的混合物，加入0.1kg的聚山梨酯-80，加热至熔融，在95℃保温状态下加入银杏内酯细粉，搅拌使其混悬，再将药料经滴头滴入到15℃的液态石蜡中冷却，成型，得10万粒滴丸，每丸50mg。
对比例2采用其他崩解剂制备银杏内酯滴丸
处方：
Figure BDA0000896288360000062
制备工艺：取银杏内酯1.0kg，将银杏内酯粉碎过100目筛网，得银杏内酯细粉，备用；取2.5kg的PEG4000，加入0.3kg的聚山梨酯-80，再加入0.2kg的CMS-Na，加热至熔融，在80℃保温状态下加入银杏内酯细粉，搅拌使其混悬，再将药料经滴头滴入到10℃的液态石蜡中冷却，成型，得10万粒滴丸，每丸重40mg。
实验例1滴丸质量评价
参照中国药典2015年版附录滴丸制剂项下的要求，对各样品进行检查，检查项分别为外观(淡黄色至棕褐色半透明小丸)，硬度(KN，千牛)，滴丸圆整度(从0至10评分，10为最圆整，0为最不圆整)，滴丸拖尾情况(从0至10评分，10为最优，0为最差)，溶散时限(min),体外溶出度15min(X﹥75.0％)指标进行检测。实验结果见表1。
表1：滴丸质量评价结果
Figure BDA0000896288360000071
实验结果：对比例1未加崩解剂，制备的银杏内酯滴丸与添加崩解剂CMC-Na的实施例1～6相比，溶散时限延长、15min体外溶出度降低，崩解明显偏慢。对比例2采用其他崩解剂如CMS-Na制备银杏内酯滴丸，加热溶融后CMS-Na不易分散，滴制速度变慢。而根据本发明实施例1～6制备的银杏内酯滴丸，溶散时限在9min以内，15min体外溶出度均能达到90％以上，尤其是根据实施例4制备的滴丸，15min体外溶出度达96％，为最优制剂处方。
实验例2加速试验
将本发明制得的银杏内酯滴丸与未加崩解剂制得的银杏内酯滴丸进行加速试验(40℃±2℃，相对湿度75％±5％)，分别检测第0、1、2、3、6个月滴丸外观(淡黄色至棕褐色半透明小丸)，硬度(KN)，滴丸圆整度(从0至10评分，10为最圆整，0为最不圆整)，滴丸拖尾情况(从0至10评分，10为最优，0为最差)，崩解时限(min),体外溶出度15min(X﹥75.0％)。测得的数据如下：
表1：0月滴丸质量情况
Figure BDA0000896288360000081
表2：放置1个月滴丸质量情况
Figure BDA0000896288360000082
Figure BDA0000896288360000091
表3：放置2个月滴丸质量情况
Figure BDA0000896288360000092
表4：放置3个月滴丸质量情况
Figure BDA0000896288360000093
Figure BDA0000896288360000101
表5：放置6个月滴丸质量情况
Figure BDA0000896288360000102
实验结果：对比例1制剂处方中未加入崩解剂，其制得的银杏内酯滴丸经加速实验6个月后，15min体外溶出度由72％降低至62％，溶出度降低明显，表明该滴丸出现了明显的老化现象。对比例2采用其他崩解剂如CMS-Na，经加速实验6个月后，15min体外溶出度由92％降低至80％，滴丸同样出现了老化现象。而根据本发明实施例1～6制剂处方加入崩解剂CMC-Na后，制得的滴丸在同样条件下经过加速实验，体外溶出度、溶散时限均未出现明显变化，表明本发明银杏内酯滴丸稳定性佳、能有效地避免老化问题。
其中，尤其是根据实施例4制备的银杏内酯滴丸，经加速实验2个月后，15min体外溶出度稳定在96％，未出现老化现象；经加速实验3个月后，15min体外溶出度为94％，未出现明显的下降，稳定性佳；即使延长加速实验时间至6个月，15min体外溶出度仍能保持在88％，表明该滴丸制剂稳定性良好。

Claims (3)

1.一种银杏内酯滴丸，其特征是：它是由下述重量配比的原辅料制备而成：银杏内酯10份、聚乙二醇4000与聚乙二醇6000重量比为1:1的混合物35份、羧甲基纤维素钠5份、聚山梨酯-80 1份。
2.一种权利要求1所述银杏内酯滴丸的制备方法，其特征是：包括如下步骤：
a、将银杏内酯粉碎，过100-200目筛网，得银杏内酯细粉，备用；
b、将聚乙二醇4000与聚乙二醇6000、羧甲基纤维素钠、聚山梨酯-80混合，加热至熔融，在80-100℃保温状态下加入银杏内酯细粉，搅拌使其混悬，再将该混悬药料经滴头滴入到10-15℃的冷凝液中冷却，成型即得。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是：所述的冷凝液为液态石蜡和/或植物油。
CN201511024917.6A 2015-12-30 2015-12-30 一种银杏内酯滴丸及其制备方法 Active CN106924197B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201511024917.6A CN106924197B (zh) 2015-12-30 2015-12-30 一种银杏内酯滴丸及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201511024917.6A CN106924197B (zh) 2015-12-30 2015-12-30 一种银杏内酯滴丸及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106924197A CN106924197A (zh) 2017-07-07
CN106924197B true CN106924197B (zh) 2020-05-08

Family

ID=59442163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201511024917.6A Active CN106924197B (zh) 2015-12-30 2015-12-30 一种银杏内酯滴丸及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106924197B (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110339191B (zh) * 2018-04-08 2022-08-02 成都百裕制药股份有限公司 银杏萜内酯在制备预防和/或治疗真性红细胞增多症的药物中的用途
CN110522747A (zh) * 2018-05-24 2019-12-03 成都百裕制药股份有限公司 银杏萜内酯在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用
CN113599361B (zh) 2018-10-08 2022-11-04 成都百裕制药股份有限公司 一种银杏萜内酯滴丸及其制备方法
CN110339174B (zh) * 2019-07-09 2020-12-11 江苏康缘药业股份有限公司 一种银杏内酯滴丸及其制备方法
CN112823790B (zh) * 2019-11-21 2022-07-05 成都百裕制药股份有限公司 一种银杏萜内酯滴丸及其制备方法
CN113133976B (zh) * 2020-01-19 2022-03-04 成都百裕制药股份有限公司 一种有效成分包含银杏萜内酯的滴丸
CN113491672B (zh) * 2020-04-07 2022-11-29 成都百裕制药股份有限公司 一种有效成分包含银杏内酯的滴丸及其制备方法
CN113081985B (zh) * 2021-04-21 2022-10-14 天津中医药大学 一种3d打印银杏酮酯片剂及其制备方法
CN113730368A (zh) * 2021-09-30 2021-12-03 山东仁和制药有限公司 一种银杏二萜内酯滴丸及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101422456A (zh) * 2007-11-02 2009-05-06 江苏康缘药业股份有限公司 一种药物组合物滴丸及其制备方法和质量检测方法
CN101756945A (zh) * 2008-12-24 2010-06-30 鲁南制药集团股份有限公司 一种枸橼酸莫沙必利滴丸

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2505290C2 (ru) * 2011-10-31 2014-01-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик" Фармацевтическая композиция, обладающая свойством снижения эндотелиальной дисфункции при заболеваниях сердечно-сосудистой системы

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101422456A (zh) * 2007-11-02 2009-05-06 江苏康缘药业股份有限公司 一种药物组合物滴丸及其制备方法和质量检测方法
CN101756945A (zh) * 2008-12-24 2010-06-30 鲁南制药集团股份有限公司 一种枸橼酸莫沙必利滴丸

Also Published As

Publication number Publication date
CN106924197A (zh) 2017-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106924197B (zh) 一种银杏内酯滴丸及其制备方法
EP1786403B1 (de) Gegen missbrauch gesicherte, orale darreichungsform enthaltend (1r, 2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
CN102665694A (zh) 抗滥用制剂
MX2010011295A (es) Composiciones farmaceuticas orales en una dispersion solida que comprenden preferiblemente posaconazol y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.
AU2019226239A1 (en) Tablet formulation for CGRP-active compounds
JP2019500344A (ja) デコキネート固体分散体、その調製方法及び使用
CN104825407B (zh) 一种依折麦布片剂
Luo et al. Rivaroxaban-loaded SLNs with treatment potential of deep vein thrombosis: in-vitro, in-vivo, and toxicity evaluation
CN103070825A (zh) 一种肌内或皮下注射用姜黄素微粒混悬液及其制备方法和用途
Singh et al. Pharmaceutical characterization of Cassia tora of seed mucilage in tablet formulations
CN104906067B (zh) 一种稳定的叶酸包合物的亚铁组合物及其制备方法与制剂
CN102886047A (zh) 黄芩素组合物及其制备方法
CN107126417A (zh) 一种莪术醇固体分散体及其口服固体制剂
CN113057944B (zh) 一种改善性能的片剂的制备方法
CN109700773B (zh) 一种替格瑞洛制剂组合物及其制备方法
EP3943071A1 (de) Zusammensetzung, enthaltend natürliche lipophile verbindungen, verwendung der zusammensetzung und verfahren zur herstellung der zusammensetzung
CN112870167A (zh) 一种谷维素固体分散体及其制备方法与应用
CN106619646A (zh) 一种替吉奥组合物的制备方法
CN107854448A (zh) 一种烟酸片及其制备方法
CN107661296A (zh) 一种瑞戈非尼固体分散体及其制备方法
CN106880598A (zh) 一种依折麦布片剂
CN102784116A (zh) 一种高溶出度非诺贝特分散片及其制备方法
Uzondu et al. Application of Brachystegia eurycoma gum-egg albumen mixture in the formulation of modified release metronidazole tablets
CN103599092A (zh) 一种艾地苯醌药用预混料及其制备方法和含其药物制剂
CN104288127A (zh) 一种别嘌醇缓释胶囊及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Ginkgolide dropping pills and preparation method thereof

Effective date of registration: 20220316

Granted publication date: 20200508

Pledgee: Bank of Guiyang Limited by Share Ltd. Chengdu branch

Pledgor: CHENGDU BAIYU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2022980002594