CN110522747A - 银杏萜内酯在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用 - Google Patents
银杏萜内酯在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了银杏萜内酯在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化药物中的应用,属于医药领域。银杏萜内酯任选自白果内酯或银杏内酯B或银杏内酯A或银杏内酯C或银杏内酯M或银杏内酯J或银杏内酯K或银杏内酯L或银杏内酯N或银杏内酯P或银杏内酯Q中的一种或多种。本发明公开的银杏萜内酯药物是一种新的预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物选择。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及银杏萜内酯在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化药物中的用途。
背景技术
动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因。脂质代谢障碍为动脉粥样硬化的病变基础,其特点是受累动脉病变从内膜开始,一般先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成,进而纤维组织增生及钙质沉着,并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化,导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄。病变常累及大中肌性动脉,一旦发展到足以阻塞动脉腔,则该动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死。由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样,因此称为动脉粥样硬化。
AS是危害人类健康的主要疾病之一,其对心脑血管的损害可累及全身的各个器官,已成为多种中老年常见病的基础病变。AS最常累及心、脑、肾,且与糖尿病、高血压等疾病高度相关。AS是多种脑血管事件的病理基础,与颅内动脉瘤、慢性缺血性脑病的发生发展关系密切。脑部血管状况也一定程度的影响着颅脑手术的成功及术后恢复。
动脉粥样硬化发生机制有较多假说,如“脂质浸润学说”、“炎症学说”、“氧化应激学说”、“血小板聚集和血栓形成学说”等,这些学说相互联系,相互补充。其中,1993年Ross提出的损伤-反应假说已被多数学者接受。1999年Ross在损伤-反应学说基础上进一步提出“AS-慢性炎症学说”。随着分子生物学理论和技术深入应用,目前对AS发生机制的研究取得了许多新的发展,对AS治疗靶点的研究也从脂质代谢发展到炎症、免疫、代谢等多领域的受体、生物大分子及关键酶等。
综上所述,引起动脉粥样硬化的原因复杂,临床尚无有效、特异治疗药物。亟需开发用于治疗动脉粥样硬化的其他药物。
发明内容
为解决上述技术问题,本发明研究了银杏萜内酯对动脉粥样硬化的作用,并制备了药物。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案:
一方面,本发明提供了银杏萜内酯在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化药物中的应用。
进一步地,所述药物用于在人类动脉粥样硬化患者中调节体内炎症反应水平。
进一步地,所述银杏萜内酯任选自白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯M、银杏内酯J、银杏内酯K、银杏内酯L、银杏内酯N、银杏内酯P、银杏内酯Q中的一种或多种。
进一步地,所述动脉粥样硬化为主动脉粥样硬化、肾动脉粥样硬化、肠系膜动脉粥样硬化、下肢动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化、脑动脉粥样硬化。
在具体实施方式中,所述药物是由银杏萜内酯作为活性成分与药用辅料或辅助性成分按常规方法制成的药物组合物。
进一步地,所述药物组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、针剂、粉针剂。
本发明公开的银杏内酯药物是一种新的预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物选择。
附图说明
图1为:试验例1各组小鼠体重变化曲线,Dn代表造模第n天,n为自然数;
图2为:试验例1各组小鼠平均评分变化曲线,Dn代表造模第n天,n为自然数。
具体实施方式
如本发明所述,术语“预防”指预防疾病发生和/或预防疾病复发。
本发明所述动脉粥样硬化包括但不限于如下疾病亚型:主动脉粥样硬化、肾动脉粥样硬化、肠系膜动脉粥样硬化、下肢动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化、脑动脉粥样硬化。
本发明所述银杏萜内酯可以通过现有技术分离纯化制得,也可以由相应银杏萜内酯单体化合物组合而成。
当本发明所述的银杏萜内酯包含两种或两种以上的银杏萜内酯单体化合物时,可以通过将相应单体化合物组合而成。
本发明所述的银杏萜内酯单体化合物,均可以通过购买市售产品得到,或通过现有方法分离纯化制备。
本发明所述银杏萜内酯单体,具体地,可以是银杏内酯A、B、C、M、J、K、L、N、P、Q或白果内酯等银杏萜内酯单体化合物。其中,银杏内酯A、B、C、M、J、K、L、N、P、Q又可统称为银杏二萜内酯。
本发明所称的银杏二萜内酯,其结构中含有6个富氧五元环(包括一个螺[4.4]-壬烷、一个四氢呋喃环和三个内酯环)、10-12个立体中心以及特有的叔丁基。已分离出的银杏二萜内酯在结构上的差异仅在于羟基的数目和位置。本发明所称的白果内酯含有三个内酯环和一个叔丁基,仅有一个全碳环,属于倍半萜内酯。
试验例1银杏萜内酯对EAE小鼠外周血炎性介质的影响
1试验动物与试剂
C57BL小鼠50只,6-8周龄,雌性,购买于北京市通利华实验动物公司。动物饲养于中国中医科学院西苑医院SPF动物房,普通饲料喂养。
MOG35-55(MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK),上海吉尔生化公司合成,纯度98.4%。
百日咳毒素,来自百日咳博德特氏杆菌(Bordetella pertussis),P7208-50μg,CAS号:70323-44-30。
结核分枝杆菌DES.H 37RA,100mg,DIFCO。
完全弗氏佐剂,F5881-10ml,SIGMA。
银杏内酯,来自成都百裕制药股份有限公司,银杏内酯注射液,国药准字Z20110035。
激素,选用地塞米松。
2试验方法
2.1 EAE模型的建立
(1)实验动物:选用C57BL小鼠50只,6-8周龄,雌性。
(2)试剂准备:用MOG35-55按1ml比例溶于0.01M的PBS液中,完全弗氏佐剂加结核杆菌5mg/ml。将MOG35-55水溶液与同体积的佐剂混合(1:1),充分乳化。取50g PT,用0.01MPBS液溶解,浓度为2g/ml。
(3)造模:每只动物每次腹腔注射PT溶液0.1ml。第0天经小鼠背部皮下分3-4点注射0.2ml抗原配剂,注射点分布于小鼠四肢肩上。每只小鼠注射0.2ml的乳化剂,MOG35-55注射量为200g/只。第0、2天腹腔注射200ng/只百日咳毒素。
(4)动物评价
动物整体评价:自造模当天起,每天对小鼠进行称重,评分一次。
EAE模型评分标准:每天检查EAE的临床症状,并以0-5进行临床评分:0,无症状;0.5部分尾巴无力;1.0尾巴碳环;2丧失协调运动及后肢轻度瘫痪;2.5单侧后肢瘫痪;3.0双侧后肢瘫痪;3.5后肢瘫痪伴随前肢无力;4.0前肢瘫痪;5.0濒死(Stromnes IM,GovermanJM.Active induction of exper imental allergic eocephalomyel itis.NatProtoc.2006;1(4):1810-9.)。
评分人员要求:具备同类试验评分经验,且不知分组情况和给药情况。
采血:于造模前1天、造模2周(发病高峰期)后、造模4后周(发病后进入平稳期)用腆伏给尾部欲剪断部位消毒,采血后使用云南白药止血并包扎。
2.1分组及给药
将50只小鼠随机分成5组,每组10只。
空白对照组:不给予任何药物,与造模动物同时灌胃,给予等量的纯净水。
EAE组:造模第3天给予等量纯净水。
激素组:造模第3天给予7.8mg/kg×天。
银杏内酯I组:造模第3天按5mg/kg×天。
银杏内酯II组:造模第3天按10mg/kg×天。
银杏内酯两组均加入纤维素,蔗糖等辅料以助溶解,以上药物均用纯净水溶解。
3试验结果
3.1小鼠体重、评分变化
如图1所示,与激素组(地塞米松)相比,银杏内酯对EAE小鼠体重的影响不大,p>0.05。各组小鼠平均体重在造模时相近,仅空白组平均体重略高,但是差异<l g,差别无统计学意义。
如图2所示,与EAE组(模型组)相比,银杏内酯对EAE鼠临床评分变化有影响,并呈剂量相关性。试验小鼠在造模D11开始发病,银杏内酯II组平均评分曲线与EAE组比较,显示出了可以抑制EAE病情的趋势,银杏内酯I组与EAE组比较在发病高峰期也显示出对于EAE治疗优势;银杏内酯I组与银杏内酯II组比较,银杏内酯II组显示出了治疗优势,说明银杏内酯对于EAE抑制程度与剂量有关。
3.2小鼠外周血中炎症因子的变化
因试剂盒孔板数的限制,未能对空白组小鼠外周血清进行检测,用药组仅选用一组临床学评分较低的进行检测。银杏內酯II组在临床学评分上明显优于银杏内酯I组,所以检测样本选择银杏内酯II组小鼠的外周血。
如表1、表2检测结果所示,银杏内酯可抑制EAE鼠外周血促炎因子TNF-a、IFN-γ水平,与地塞米松相似。
如表3、表4检测结果所示,银杏内酯能显著提高发病高峰期EAE鼠抑炎因子IL-10、IL-12的水平。
EAE小鼠不同时期、不同类型IL-17(促炎症因子)检测结果表明:银杏内酯对EAE小鼠不同时期、不同类型IL-17的影响不同。而IL-17在GBS的发病过程中起重要作用。如表5检测结果所示,银杏内酯可抑制EAE鼠外周血促炎因子IL-17F水平。
表1 TNF-a在外周血中变化(pg/mL)
注:*P<0.05。
如表1所示,激素(地塞米松)、银杏内酯在发病高峰期和稳定期可以明显抑制外周血中TNF-a水平,差别具有统计学意义(p<0.05)。
表2 IFN-r在外周血中变化(pg/mL)
注:*P<0.05,**P<0.01。
如表2所示,激素、银杏内酯在发病高峰期可以明显抑制外周血中IFN-γ水平,差别具有统计学意义(p<0.05,P<0.01)。
表3 IL-10在外周血中变化(pg/mL)
注:*P<0.05,**P<0.01。
表4 IL-12p70在外周血中变化(pg/mL)
如表3、表4所示,银杏内酯能提高发病高峰期IL-10、IL-12p70的水平,与模型组相比,差别具有统计学意义(p<0.05)。
表5 IL-17F在外周血中变化(pg/mL)
注:*P<0.05。
如表5所示,银杏内酯组小鼠IL-17F水平明显低于同期EAE小鼠,差别具有统计学意义(p<0.05)。
如表1、表5所述,银杏内酯在发病高峰期对TNF-a和IL-17F水平抑制效果不明显,但是在稳定期阶段明显抑制TNF-a和IL-17F水平,低于同期EAE小鼠水平,差别具有统计学意义(p<0.05)。
3.3结论
综上所述,银杏内酯具有一定减轻EAE小鼠病情的作用,并且显示出一定量效关系。对EAE小鼠外周血炎性介质的检测表明,这一作用可能是通过抑制致炎细胞因子TNF-a、IFN-r、IL-17F,提高发病高峰期EAE鼠抑炎因子IL-10、IL-12的水平而发挥作用的。
上述试验结果表明,银杏萜内酯对EAE小鼠体内炎症水平具有一定调节作用。
试验例2银杏萜内酯对EAE小鼠的毒性作用
1动物、试剂与造模方法同试验例1。
2分组及给药
将50只小鼠随机分成5组,每组10只。
空白对照组:不给予任何药物,与造模动物同时灌胃,给予等量的纯净水。
EAE组:造模后第7天给予等量纯净水灌胃。
激素组:造模后第7天按7.8mg/kg*天灌胃给药。
银杏内酯组:造模后第7天按60mg/kg*天灌胃给药。
银杏內酯ABC组(GA+GB+GC):造模后第7天按31.2mg/kg*天灌胃给药。
银杏两组加入纤维素,蔗糖等辅料以助溶解,以上药物均用纯净水溶解。
3试验结果
银杏内酯组在本实验中显示出对C57BL小鼠EAE模型动物有较大的毒性作用;而银杏ABC组毒性明显低于银杏内酯组。
3.1小鼠死亡情况
表6
注:*疾病与药物毒性双重结果造成死亡;
#10小鼠因造模过程中麻醉死亡1只,故还有9只。
3.2发病小鼠体重变化
银杏内酯和银杏ABC组动物在体重上随着病情进展降低,低于空白组,没有显示出与EAE模型组动物明显差别。
实施例1银杏萜内酯滴丸
活性成分:白果内酯1000g(1份)银杏内酯B 1000g(1份)
制备方法:上述原料,加入单硬脂酸甘油脂1份,聚乙二醇1份、卡拉胶1份、阿拉伯胶1份、羟丙基甲基纤维素1份等混匀,加入带水溶装置的滴丸机中,均匀加热并适时搅拌,熔融后滴入与之不相混的冷凝液中,冷凝后,取出滴丸,擦去粘附在表面的冷凝液,低温干燥即得。
实施例2银杏萜内酯滴丸
活性成分:银杏内酯B 1000g(1份)
制备方法:上述原料,加入单硬脂酸甘油脂1份,聚乙二醇1份、卡拉胶1份、阿拉伯胶1份、羟丙基甲基纤维素1份等混匀,加入带水溶装置的滴丸机中,均匀加热并适时搅拌,熔融后滴入与之不相混的冷凝液中,冷凝后,取出滴丸,擦去粘附在表面的冷凝液,低温干燥即得。
实施例3银杏萜内酯滴丸
活性成分:银杏内酯B 500g(1份)银杏内酯A 250g(1份)
银杏内酯C 250g(1份)白果内酯1000g(1份)
制备方法:上述原料,加入单硬脂酸甘油脂1份,聚乙二醇1份、卡拉胶1份、阿拉伯胶1份、羟丙基甲基纤维素1份等混匀,加入带水溶装置的滴丸机中,均匀加热并适时搅拌,熔融后滴入与之不相混的冷凝液中,冷凝后,取出滴丸,擦去粘附在表面的冷凝液,低温干燥即得。
实施例4银杏萜内酯制剂对动脉粥样硬化临床观察例
患者1:
男,50岁,阵发性胸痛半年。6个月前无明显诱因出现胸痛症状,位于胸骨后长约8cm,呈刺痛,无放散,每次持续时间约30分钟,反复发作3次,发作时伴有出大汗头晕,无恶心呕吐,无眼前黑朦及意识丧失。
查体及化验和检查结果显示:该患者属于动脉粥样硬化症。给以实施例1的滴丸剂,5粒/次,一日3次,连续服药4个月。患者诉上述症状基本消失。
患者2:
女,61岁,突发胸骨后钝痛,程度副烈,向左背部放散,伴出汗,持续不止,阵发胸闷喘气,活动时加重,不伴咳嗽,咳痰,服止喘药物无好转。
查体及化验和检查结果显示:该患者属于动脉粥样硬化症。给以实施例2的滴丸剂,5粒/次,一日3次,连续服药6个月。患者诉上述症状得到缓解。
患者3:
男,患者,65岁,2年前已确认为血管内膜受损导致脑动脉粥样硬化,治疗前早晨醒来自觉头昏并发现右侧上、下肢不能自如活动,且病情不断加重,接受治疗时右侧上、下肢瘫痪。
查体及化验和检查结果显示:该患者属于脑动脉粥样硬化症。给以实施例3的滴丸剂,5粒/次,一日3次,连续服药6个月。患者诉头晕症状得到缓解,右侧上、下肢可简单活动。
综上所述,银杏萜内酯可用于预防和/或治疗动脉粥样硬化症状。
Claims (6)
1.银杏萜内酯在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述药物用于在人类动脉粥样硬化患者中调节体内炎症反应水平。
3.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,所述银杏萜内酯任选自白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯M、银杏内酯J、银杏内酯K、银杏内酯L、银杏内酯N、银杏内酯P、银杏内酯Q中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2任意一项所述的应用,其特征在于,所述动脉粥样硬化为主动脉粥样硬化、肾动脉粥样硬化、肠系膜动脉粥样硬化、下肢动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化、脑动脉粥样硬化。
5.根据权利要求1~4任意一项所述的应用,其特征在于,所述药物是由银杏萜内酯作为活性成分与药用辅料或辅助性成分按常规方法制成的药物组合物。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于所述药物组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、针剂、粉针剂。
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- 2018-05-24 CN CN201810505002.4A patent/CN110522747A/zh active Pending
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