WO2021175311A1 - 含有银杏内酯和大麻素类化合物的药物组合物及其在医药上的应用 - Google Patents

含有银杏内酯和大麻素类化合物的药物组合物及其在医药上的应用 Download PDF

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Abstract

一种含银杏内酯类化合物和大麻素类化合物的组合物及其在医药上的应用。

Description

含有银杏内酯和大麻素类化合物的药物组合物及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一种含有银杏内酯类化合物和大麻素类化合物(包括四氢大麻酚和大麻二酚)的药物组合物，以及其在制备药物的用途。
背景技术
银杏是我国重要的中药，银杏叶入药始于明代，银杏的医用价值已引起国内外的广泛关注，国内外学者对银杏叶的化学、药理、制剂等进行了广泛的研究，并在此基础上开发了一系列药物。进口注射用银杏叶提取物，商品名为金纳多，主要用于各种脑部、周边等血液循环障碍，主治急慢性脑机能不全及其后遗症、耳部血流及神经障碍、眼部血流及神经障碍、末梢循环障碍等。国产金阁莱(银杏叶提取物注射液)，主要用于活血化瘀，通经活络，用于瘀血阻络所致的缺血性中风病中经络等。银杏内酯为银杏叶经提取加工制成的萜类内酯提取物。银杏内酯也是银杏叶的主要有效成分，包括银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯D、银杏内酯J、银杏内酯M、银杏内酯K、银杏内酯L、银杏内酯N、银杏内酯P、银杏内酯Q、白果内酯等。药理和临床研究表明，银杏内酯是血小板活化因子(PAF)受体特异高效的强抑制剂，可以选择性的拮抗由PAF诱导的血小板聚集，可有效的防止血小板聚集和血栓的形成。银杏内酯对中枢神经系统作用主要表现为能降低脑血管阻力，增加脑血流量，促进脑血循环；能阻止脑缺血后引起的损伤，明显改善脑缺血状态，显著抑制缺血引起的脑水肿、电解质紊乱、炎性细胞浸润。银杏内酯对血液循环系统的作用主要表现为可以抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善缺血病人的微循环，减少血栓形成。
大麻(Cannabis sativa L.)为桑科大麻属一年生草本植物，起源于中亚和东亚，广泛分布于美国、印度、巴西等地。大麻的药用历史悠久，但成瘾性和精神致幻作用，使其临床应用受到极大限制。大麻含有数百种不同的化学物质，大约有70多种成分被称为大麻素，主要包括大麻二酚(cannabidiol，CBD)、大麻酚(cannabinol，CBN)、四氢大麻酚(Tetrahydrocannabinol，THC)及其同系物等。THC和CBD具有广泛的治疗特征，对神经疾病具有明显的改善作用，另外在抗肿瘤、抗炎、肝肝保护、疼痛、抗焦虑、抗失眠、抗惊厥、抗呕吐、抗痉挛、抗氧化、神经保护的治疗上，也表现出很好应用前景。
目前，人们对银杏内酯、大麻素(包括四氢大麻酚和大麻二酚)都是采用其各自的药效，将银杏内酯与四氢大麻酚或者银杏内酯与四氢大麻酚和大麻二酚配伍制备成组合物的技术尚未见报道。
发明内容
为了满足临床需要，本发明提供一种银杏内酯与大麻素(包括四氢大麻酚和大麻二酚) 的药物组合物，以及其在制备药物的用途。本申请人惊奇地发现，本发明制备的组合物具有意料不到的效果，本发明的组合物具有如下优点：
(1)首次提供银杏内酯与大麻素(包括四氢大麻酚和大麻二酚)的药物组合物，可以用于制备心血管疾病、神经系统疾病、疼痛等疾病领域用途，其具有协同增效的作用，优于单独用药。
(2)本发明药物组合物，制备工艺简便适应于工业化大生产，有效成分明确，制剂质量较高，稳定性好，安全性更高，可以保证临床用药安全。
本发明的一个实施方案，所涉及的药物组合物，其特征在于，包括(1)银杏内酯,(2)四氢大麻酚，其中，所述银杏内酯为银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯D、银杏内酯J、银杏内酯M、银杏内酯K、银杏内酯L、银杏内酯N、银杏内酯P、银杏内酯Q、白果内酯的一种或任意两种及以上以任意比例的组合；所述的银杏内酯或四氢大麻酚包括其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶。
本发明的一个实施方案，所涉及的药物组合物，其特征在于，包括(1)银杏内酯,(2)四氢大麻酚，其中，所述的银杏内酯为银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯K、银杏内酯J、白果内酯的一种或任意两种及以上以任意比例的组合；所述的银杏内酯或四氢大麻酚包括其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶。
本发明的一个实施方案，所涉及的药物组合物，其特征在于，所述的组合物进一步含有大麻二酚。
本发明的一个实施方案，所涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物进一步包含药用辅料。
本发明的一个实施方案，所涉及的药物组合物，其特征在于，所述的银杏内酯或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶在所述药物组合物中的质量百分比为0.1-99％。
本发明的一个实施方案，所涉及的药物组合物，其特征在于，所述的四氢大麻酚或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶在所述药物组合物中的质量百分比为0.1-75％。
本发明的一个实施方案，所涉及的药物组合物，其特征在于，所述的大麻二酚或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶在所述药物组合物中的质量百分比为0.1-99％。
本发明的一个实施方案，所涉及的药物组合物，其特征在于，其中所述的银杏内酯或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶含量为1mg-1500mg。
本发明的一个实施方案，所涉及的药物组合物，其特征在于，其中所述的银杏内酯或 其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶含量为2mg-1500mg。
本发明的一个实施方案，所涉及的药物组合物，其特征在于，其中所述的银杏内酯或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶含量为2.0mg、2.2mg、2.4mg、4.8mg、5.0mg、5.2mg、5.4mg、5.6mg、5.8mg、6.0mg、6.2mg、6.4mg、6.6mg、6.8mg、7.0mg、7.2mg、7.4mg、7.6mg、7.8mg、8.0mg、8.2mg、8.4mg、8.6mg、8.8mg、9.0mg、9.2mg、9.4mg、9.6mg、9.8mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、14.4mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、19.2mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、38.4mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、60mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg或者1400mg。
本发明的一个实施方案，所涉及的药物组合物，其特征在于，其中所述的四氢大麻酚或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶含量为0.1mg-1500mg。
本发明的一个实施方案，所涉及的药物组合物，其特征在于，其中所述四氢大麻酚或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶含量为0.1mg-1200mg，优选0.2mg-900mg，优选0.25mg-120mg。
本发明的一个实施方案，所涉及的药物组合物，其特征在于，其中所述四氢大麻酚或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶含量为0.25mg、0.5mg、1mg、1.25mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、2.7mg、5mg、6.5mg、7.5mg、8mg、8.4mg、9mg、10mg、10.5mg、10.8mg、11mg、12mg、12.8mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、21.6mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、32.5mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg或者120mg。
本发明的一个实施方案，所涉及的药物组合物，其特征在于，其中所述的大麻二酚或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶含量为1mg-1500mg。
本发明的一个实施方案，所涉及的药物组合物，其特征在于，其中所述大麻二酚或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶含量为2.5mg-1200mg，优选120mg-1000mg，优选200-900mg。
本发明的一个实施方案，所涉及的药物组合物，其特征在于，其中所述大麻二酚或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶含量为2.5mg、2.7mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、32.4mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg或者1400mg。
本发明的一个实施方案，所涉及的药物组合物，其特征在于，其中所述银杏内酯含量为2.0mg-1500mg，优选2.4mg、4.8mg、9.6mg、10mg、14.4mg、19.2mg、25mg、40mg或者50mg；其中所述大麻二酚含量为0.25mg、0.5mg、1mg、1.25mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、2.7mg、5mg、6.5mg、7.5mg、8mg、8.4mg、9mg、10mg、10.5mg、10.8mg、11mg、12mg、12.8mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、21.6mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、32.5mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg或者120mg；其中所述大麻二酚含量为1mg-1500mg，优选5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、60mg、150mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg或者1400mg；所述的银杏内酯、四氢大麻酚或者大麻二酚包括其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶。
本发明的一个实施方案，所涉及的药物组合物，其特征在于，其剂型可以是药学可接受的任何剂型，优选为膏剂、溶液、乳剂、喷雾剂、凝胶剂、贴剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、丸剂、注射液或粉针剂。
本发明的一个实施方案，所涉及的药物组合物，其特征在于，其中所述的银杏内酯、四氢大麻酚或者大麻二酚的一种或多种成分在同一种制剂单元中，或者所述的银杏内酯、四氢大麻酚或者大麻二酚的一种或多种成分分别在不同的规格制剂单元中，所述的银杏内酯、四氢大麻酚或者大麻二酚包括其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶。
本发明的一个实施方案，所涉及的药物组合物，其特征在于，其中银杏内酯、四氢大麻酚或者大麻二酚的一种或多种成分彼此分别、顺序或同时给药，所述的银杏内酯、四氢大麻酚或者大麻二酚包括其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶。
本发明的一个实施方案，所涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物在制备面瘫、中风、冠心病稳定型心绞痛、脑梗塞、血栓栓塞、心肌梗塞、心脏缺血、冠状动脉疾病、高血压、脑缺血、改善性功能、痉挛、急性和慢性疼痛、纤维肌痛、术后疼痛、 偏头痛、丛集性头痛、紧张性头痛、背疼、四肢痛、腰痛、颈部疼痛、神经性疼痛、癌痛、三叉神经痛、关节炎疼痛、炎性疼痛、Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征、Prader-Willi综合征、Sturge-Weber综合征、脆性X综合征、创伤后应激障碍、焦虑、双相情感障碍、自闭症、广泛性焦虑症、社交焦虑症、癫痫、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、注意缺陷综合征、秽语综合征、亨廷顿氏病、阿片类药物滥用、酗酒、尼古丁成瘾、吸毒成瘾、厌食症、恶病质、晕车、家族性自主神经障碍恶心和呕吐、化疗相关恶心呕吐、术后恶心和呕吐、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏病、Friedreich共济失调、精神分裂症、强迫症、多发性硬化症、抑郁、睡眠障碍、多发性硬化引起的痉挛、肌张力障碍、睡眠呼吸暂停、感觉异常、语言失调、神经失调、视力和听力失调、软瘫、麻痹性痴呆、玄晕、记忆力减退及定向力消失、糖尿病性神经病、肥胖、休克、克罗恩病、溃疡性结肠炎、aGVHD、过敏性肠综合征、银屑病关节炎、手骨关节炎、艾滋病毒感染、寻常痤疮、脑部或脊髓感染、脑膜炎、结节性硬化症、炎症性肠病、震颤、急性胰腺炎、减肥多发性骨髓瘤，胶质母细胞瘤、胃肠道恶性肿瘤、脑癌、胶质瘤、乳腺癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌、杀菌或抑菌药物的用途。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的药物组合物，其用作药物。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的药物组合物，其用于治疗/抑制面瘫、中风、冠心病稳定型心绞痛、脑梗塞、血栓栓塞、心肌梗塞、心脏缺血、冠状动脉疾病、高血压、脑缺血、改善性功能、痉挛、急性和慢性疼痛、纤维肌痛、术后疼痛、偏头痛、丛集性头痛、紧张性头痛、背疼、四肢痛、腰痛、颈部疼痛、神经性疼痛、癌痛、三叉神经痛、关节炎疼痛、炎性疼痛、Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征、Prader-Willi综合征、Sturge-Weber综合征、脆性X综合征、创伤后应激障碍、焦虑、双相情感障碍、自闭症、广泛性焦虑症、社交焦虑症、癫痫、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、注意缺陷综合征、秽语综合征、亨廷顿氏病、阿片类药物滥用、酗酒、尼古丁成瘾、吸毒成瘾、厌食症、恶病质、晕车、家族性自主神经障碍恶心和呕吐、化疗相关恶心呕吐、术后恶心和呕吐、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏病、Friedreich共济失调、精神分裂症、强迫症、多发性硬化症、抑郁、睡眠障碍、多发性硬化引起的痉挛、肌张力障碍、睡眠呼吸暂停、感觉异常、语言失调、神经失调、视力和听力失调、软瘫、麻痹性痴呆、玄晕、记忆力减退及定向力消失、糖尿病性神经病、肥胖、休克、克罗恩病、溃疡性结肠炎、aGVHD、过敏性肠综合征、银屑病关节炎、手骨关节炎、艾滋病毒感染、寻常痤疮、脑部或脊髓感染、脑膜炎、结节性硬化症、炎症性肠病、震颤、急性胰腺炎、减肥多发性骨髓瘤，胶质母细胞瘤、胃肠道恶性肿瘤、脑癌、胶质瘤、乳腺癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌、细菌感染的方法。
本申请的一个或多个实施方式提供了治疗/抑制面瘫、中风、冠心病稳定型心绞痛、脑梗塞、血栓栓塞、心肌梗塞、心脏缺血、冠状动脉疾病、高血压、脑缺血、改善性功能、 痉挛、急性和慢性疼痛、纤维肌痛、术后疼痛、偏头痛、丛集性头痛、紧张性头痛、背疼、四肢痛、腰痛、颈部疼痛、神经性疼痛、癌痛、三叉神经痛、关节炎疼痛、炎性疼痛、Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征、Prader-Willi综合征、Sturge-Weber综合征、脆性X综合征、创伤后应激障碍、焦虑、双相情感障碍、自闭症、广泛性焦虑症、社交焦虑症、癫痫、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、注意缺陷综合征、秽语综合征、亨廷顿氏病、阿片类药物滥用、酗酒、尼古丁成瘾、吸毒成瘾、厌食症、恶病质、晕车、家族性自主神经障碍恶心和呕吐、化疗相关恶心呕吐、术后恶心和呕吐、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏病、Friedreich共济失调、精神分裂症、强迫症、多发性硬化症、抑郁、睡眠障碍、多发性硬化引起的痉挛、肌张力障碍、睡眠呼吸暂停、感觉异常、语言失调、神经失调、视力和听力失调、软瘫、麻痹性痴呆、玄晕、记忆力减退及定向力消失、糖尿病性神经病、肥胖、休克、克罗恩病、溃疡性结肠炎、aGVHD、过敏性肠综合征、银屑病关节炎、手骨关节炎、艾滋病毒感染、寻常痤疮、脑部或脊髓感染、脑膜炎、结节性硬化症、炎症性肠病、震颤、急性胰腺炎、减肥多发性骨髓瘤，胶质母细胞瘤、胃肠道恶性肿瘤、脑癌、胶质瘤、乳腺癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌、细菌感染的方法，其包括将本申请的组合物施用于有此需要的对象。
发明详述
本发明提供了一种制备所述的药物组合物的方法，其包括以下步骤：
(1)按质量重量比称取银杏内酯和大麻素；
(2)将原料混合后，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。
其中，银杏内酯选自银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯D、银杏内酯J、银杏内酯M、银杏内酯K、银杏内酯L、银杏内酯N、银杏内酯P、银杏内酯Q、白果内酯的一种或任意两种及以上以任意比例的组合。
其中，所述的药学上可接受的辅料包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、蔗糖、滑石粉、糊精、环糊精、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、葡萄糖、葡甲胺、硬脂酸镁、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、纤维植物油、苯甲酸钠、水杨酸钠、盐酸、枸橼酸、枸橼酸纳、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、明胶、卵磷脂、维生素C中的的一种或多种。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH 值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“共晶”是指活性药物成分和共晶形成物在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。 共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与或溶剂化物形成的多元共晶。所述“共晶形成物”的非限定性实例包括丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、门冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、柠檬酸、乙烯磺酸、蚁酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、双羟萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙二酸、2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸橼酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸、氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶和N-乙基哌啶。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
本发明组合物可以显著大鼠改善创伤后应激障碍状态。
本发明说明书对具体实施方案进行了详细描述，本领域技术人员应认识到，上述实施方案是示例性的，不能理解为对本发明的限制，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，通过对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰获得技术方案也落在本发明的权利要求书的保护范围内。

Claims (21)

  1. 一种药物组合物，其特征在于，包括(1)银杏内酯,(2)四氢大麻酚，其中，所述银杏内酯为银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯D、银杏内酯J、银杏内酯M、银杏内酯K、银杏内酯L、银杏内酯N、银杏内酯P、银杏内酯Q、白果内酯的一种或任意两种及以上以任意比例的组合；所述的银杏内酯或四氢大麻酚包括其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶。
  2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，包括(1)银杏内酯,(2)四氢大麻酚，其中，所述的银杏内酯为银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯K、银杏内酯J、白果内酯的一种或任意两种及以上以任意比例的组合；所述的银杏内酯或四氢大麻酚包括其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶。
  3. 根据权利要求1-2任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物进一步含有大麻二酚。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物进一步包含药用辅料。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的银杏内酯或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶在所述药物组合物中的质量百分比为0.1-99％。
  6. 根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的四氢大麻酚或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶在所述药物组合物中的质量百分比为0.1-75％。
  7. 根据权利要求3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的大麻二酚或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶在所述药物组合物中的质量百分比为0.1-99％。
  8. 根据权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的银杏内酯或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶含量为1mg-1500mg。
  9. 根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的银杏内酯或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶含量为2mg-1500mg。
  10. 根据权利要求8-9任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的银杏内酯或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶含量为2.0mg、2.2mg、2.4mg、4.8mg、5.0mg、5.2mg、5.4mg、5.6mg、5.8mg、6.0mg、6.2mg、6.4mg、 6.6mg、6.8mg、7.0mg、7.2mg、7.4mg、7.6mg、7.8mg、8.0mg、8.2mg、8.4mg、8.6mg、8.8mg、9.0mg、9.2mg、9.4mg、9.6mg、9.8mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、14.4mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、19.2mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、38.4mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、60mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400g、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg或者1400mg。
  11. 根据权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的四氢大麻酚或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶含量为0.1mg-1500mg。
  12. 根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，其中所述四氢大麻酚或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶含量为0.1mg-1200mg，优选0.2mg-900mg，优选0.25mg-120mg。
  13. 根据权利要求11-12任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述四氢大麻酚或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶含量为0.25mg、0.5mg、1mg、1.25mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、2.7mg、5mg、6.5mg、7.5mg、8mg、8.4mg、9mg、10mg、10.5mg、10.8mg、11mg、12mg、12.8mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、21.6mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、32.5mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg或者120mg。
  14. 根据权利要求3-7任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的大麻二酚或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶含量为1mg-1500mg。
  15. 根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，其中所述大麻二酚或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶含量为2.5mg-1200mg，优选120mg-1000mg，优选200-900mg。
  16. 根据权利要求14-15任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述大麻二酚或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶含量为2.5mg、2.7mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、32.4mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、 115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg或者1400mg。
  17. 根据权利要求1-16任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述银杏内酯含量为2.0mg-1500mg，优选2.4mg、4.8mg、9.6mg、10mg、14.4mg、19.2mg、25mg、40mg或者50mg；其中所述大麻二酚含量为0.25mg、0.5mg、1mg、1.25mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、2.7mg、5mg、6.5mg、7.5mg、8mg、8.4mg、9mg、10mg、10.5mg、10.8mg、11mg、12mg、12.8mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、21.6mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、32.5mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg或者120mg；其中所述大麻二酚含量为1mg-1500mg，优选5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、60mg、150mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg或者1400mg；所述的银杏内酯、四氢大麻酚或者大麻二酚包括其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶。
  18. 根据权利要求1-17任一项所述的药物组合物，其特征在于，其剂型可以是药学可接受的任何剂型，优选为膏剂、溶液、乳剂、喷雾剂、凝胶剂、贴剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、丸剂、注射液或粉针剂。
  19. 如权利要求1-18任一项所述的的药物组合物，其中所述的银杏内酯、四氢大麻酚或者大麻二酚的一种或多种成分在同一种制剂单元中，或者所述的银杏内酯、四氢大麻酚或者大麻二酚的一种或多种成分分别在不同的规格制剂单元中，所述的银杏内酯、四氢大麻酚或者大麻二酚包括其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶。
  20. 如权利要求1-19任一项所述的的药物组合物，其特征在于，其中银杏内酯、四氢大麻酚或者大麻二酚的一种或多种成分彼此分别、顺序或同时给药，所述的银杏内酯、四氢大麻酚或者大麻二酚包括其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐或者共晶。
  21. 如权利要求1-20任一项所述的药物组合物，所述的药物组合物在制备面瘫、中风、冠心病稳定型心绞痛、脑梗塞、血栓栓塞、心肌梗塞、心脏缺血、冠状动脉疾病、高血压、脑缺血、改善性功能、痉挛、急性和慢性疼痛、纤维肌痛、术后疼痛、偏头痛、丛集性头痛、紧张性头痛、背疼、四肢痛、腰痛、颈部疼痛、神经性疼痛、癌痛、三叉神经痛、关节炎疼痛、炎性疼痛、Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征、Prader-Willi综合征、Sturge-Weber综合征、脆性X综合征、创伤后应激障碍、焦虑、双相情感障碍、自闭症、广 泛性焦虑症、社交焦虑症、癫痫、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、注意缺陷综合征、秽语综合征、亨廷顿氏病、阿片类药物滥用、酗酒、尼古丁成瘾、吸毒成瘾、厌食症、恶病质、晕车、家族性自主神经障碍恶心和呕吐、化疗相关恶心呕吐、术后恶心和呕吐、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏病、Friedreich共济失调、精神分裂症、强迫症、多发性硬化症、抑郁、睡眠障碍、多发性硬化引起的痉挛、肌张力障碍、睡眠呼吸暂停、感觉异常、语言失调、神经失调、视力和听力失调、软瘫、麻痹性痴呆、玄晕、记忆力减退及定向力消失、糖尿病性神经病、肥胖、休克、克罗恩病、溃疡性结肠炎、aGVHD、过敏性肠综合征、银屑病关节炎、手骨关节炎、艾滋病毒感染、寻常痤疮、脑部或脊髓感染、脑膜炎、结节性硬化症、炎症性肠病、震颤、急性胰腺炎、减肥多发性骨髓瘤，胶质母细胞瘤、胃肠道恶性肿瘤、脑癌、胶质瘤、乳腺癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌、杀菌或抑菌药物的用途。
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