CN1872051A - 一种银杏萜内酯干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂发明领域，涉及一种用于治疗心脑血管疾病的以银杏萜内酯为主要活性成分的干混悬剂及其制备方法。本发明以银杏萜内酯为活性成分，加药剂辅料稀释剂、助悬剂、助流剂、润滑剂、表面活性剂和矫味剂，通过对活性成分微粉化处理，辅料粉碎后，混合制成干混悬剂。本发明的干混悬剂兼有液体制剂和固体制剂的优点，口服吸收迅速、起效快、生物利用度高、携带运输方便，同明，本发明的干混悬剂特别适合于老人等有吞咽困难的患者，并且制备工艺简单，服用方便。

Description

一种银杏萜内酯干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及到一种干混悬剂及其制备方法，具体地说是涉及到一种以银杏萜内酯为主要活性成分的干混悬剂及制备工艺。

背景技术

心脑血管疾病是当今世界上威胁人类最严重的疾病之一，其发病率和死亡率已超过肿瘤性疾病而跃居世界第-。人民生活水平的逐步提高、人口老龄化的加速、生活节奏加快、饮食习惯向高热、高脂化发展，诸多因素导致冠心病、高血压、高血酯等疾病成为威胁人体健康最严重的疾病，而且其发病率和死亡率还有逐年上升的趋势。

心脑血管疾病是人类健康的头号杀手，其中脑卒中的致死率位居世界第三位，致残率居世界第一位。化药在此方面尚无突破性的治疗方法：钙离子阻断剂具有一定的疗效，但其神经毒副作用严重影响其临床应用；溶栓药物虽有一定的作用，但其有一定的致出血风险，中药在治疗心脑血管病方面具有耐受性好，副作用小的特点，在用药上易为患者接受，因此，开发新的、起效迅速，疗效好的中药将会具有良好的经济效益和社会效益。

银杏叶提取物及其制剂现已广泛应用于心脑血管疾病的治疗，在欧美草药销售中排行首位，其对心脑血管的疗效得到世界的公认，仅德国许瓦兹药厂和法国益普生药厂的银杏制剂每年的销售量就超过10亿美元。

银杏叶的主要活性成分为黄酮类和萜内酯类化合物，银杏萜内酯为血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂，对心脑血管疾病具有独特的药理作用，被广泛用作治疗和预防心脑血管疾病药物。银杏萜内酯包括银杏内酯(ginkgolide)和白果内酯(bilobalide)。血小板活化因子是血小板和多种炎症组织分泌产生的一种内源性磷脂，是迄今发现的最有效的血小板聚集诱导剂，它与许多疾病的产生、发展密切相关，而银杏内酯目前被认为是最有临床应用前景的天然PAF受体拮抗剂，银杏萜内酯是血小板活化因子(PAF)受体专一、高效的强抑制剂。可以选择性的拮抗由PAF诱导的血小板聚集，可有效的防止血小板聚集和血栓的形成。对降低脑血管阻力、增加脑血流量、促进脑血循环有着很好的功效。临床上用于清除有害自由基，提高免疫功能，保护脑细胞免受缺血损伤，对预防和治疗脑血栓等心脑血管疾病有较好疗效。此外，银杏萜内酯还应用于败血症休克、器官移植、脑动脉硬化、顽固性哮喘等疾病的治疗。

目前尚无单独的银杏萜内酯制剂上市，进行临床试验的以银杏萜内酯为活性成分的制剂包括银杏萜内酯冻干粉针、银杏萜内酯分散片、口崩片以及软胶囊等，上市的杏灵颗粒主要为银杏黄酮与银杏萜内酯的混合有效部位，与传统的银杏叶提取物相比，银杏萜内酯的治疗作用更加专一，毒副成分更低。上述的银杏萜内酯药物制剂，注射剂使用起来不方便，须由专业的医护人员注射，患者顺应性较差，并且成本较高，不利于心脑血管病人的长期用药；银杏叶片起效迟缓；颗粒受本身剂型影响，制剂工艺要制粒，粒度主要在以通过一号筛与不能通过五号筛为主，在水中粒度较大，影响其在体内的吸收，从而影响其疗效的发挥。分散片、口崩片等速释制剂因受制剂工艺及剂型所限，对辅料的要求较高，因此价格相对较高，所以成本较高，另外受压片影响，分散片、口崩片崩解时粒度仍较大，影响了药物的吸收与疗效，其中分散片的粒度药典规定应通过710μm的筛网。

银杏萜内酯为银杏叶提取物中主要的药效成分，为二萜内酯和倍半萜类化合物，包括银杏内酯A、B、C、J和M以及白果内酯等，它们是血小板活化因子强有力的拮抗剂，是目前所有在售银杏叶提取物制剂中最主要的药效成分，银杏萜内酯主要用于治疗血栓的形成，防治动脉粥样硬化，治疗心肌梗塞和脑梗塞，防治心脑血管疾病，改善微循环，防治老年性痴呆。银杏萜内酯为萜类内酯类化合物，其水溶性较差，因此，口服颗粒剂和片剂常因溶出度等原因影响药物的吸收与疗效，生物利用度低。

干混悬剂是指难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服的液体制剂。大多数混悬剂为液体制剂，干混悬剂是按混悬剂的要求将药物用适宜的方法制成粉末状或颗粒状制剂，使用时加水迅速分散成混悬剂，有利于解决混悬剂在保存过程中的稳定性问题。在混悬剂中药物以微粒状态分散，分散度较大，胃肠道吸收迅速，有利于提高生物利用度。干混悬剂同口服片剂、滴丸、胶囊、软胶囊等剂型相比，具有口服时粒度小、分散均匀、分散度大、吸收快，生物利用度高的特点，所以结合银杏萜内酯的理化性质，本发明人将其制成干混悬剂，具有颗粒细腻，口感良好、起效迅速的特点。

发明内容

本发明的目的是提供一种起效迅速、生物利用高，制备简单、服用方便的银杏萜内酯新剂型-银杏萜内酯干混悬剂。干混悬剂既具有液体药物制剂吸收迅速、起效快，又具有固体制剂携带方便、贮存稳定的特点。

本发明的银杏萜内酯干混悬剂，具有以下优点：

1、制剂工艺简便，使生产时限大为缩短，节约生产成本。

2、本发明的干混悬剂以混悬液形式服用，适合于吞咽有困难的患者，特别是老、弱病人。

3、本发明的干混悬剂加入矫味剂，口感良好，增加了患者用药的顺应性。

本发明所述干混悬剂以银杏萜内酯为主要活性成分，并辅以其他药用辅料制成。

本发明的银杏萜内酯干混悬剂以银杏萜内酯为主要活性成分，包括银杏内酯A、B、C及白果内酯，总内酯的含量不低于80％，其中单剂量包装中含银杏萜内酯10-1000mg。

本发明的银杏萜内酯干混悬剂的辅料包括但不限于填充剂、助悬剂，助流剂，润滑剂、表面活性剂和矫味剂。

本发明所述填充剂包括但不限于：微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、甘露醇、蔗糖、乳糖。

本发明所述的助悬剂包括但不限于：阿拉伯胶、黄原胶、槐豆胶、瓜耳树胶、果胶、海藻酸钠、琼脂、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或钙、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、皂土硅酸铝镁。

所述助流剂包括但不限于：微粉硅胶、滑石粉。

所述润滑剂包括但不限于：硬脂酸镁、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。

所述表面活性剂包括但不限于：吐温、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠。

所述矫味剂包括甜菊素、蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴坦、木糖醇、甘露醇、柠檬酸、香蕉香精、橘子香精、薄荷香精、甜橙香精。

本发明的银杏萜内酯干混悬剂通过以下技术方案实现：

取银杏萜内酯原料，微粉化处理(粒径在10μm以下)，备用；其他辅料和矫味剂分别干燥，粉碎过100目筛。将活性成分与填充剂、助悬剂混合均匀，再加入助流剂，润滑剂，矫味剂，充分混匀成固体粉末，分装，即得。

本发明所述的银杏萜内酯干混悬剂固体粉末流动性良好，加水搅拌后，立即成为均匀、稳定的混悬剂，符合药典混悬剂的要求，放置4小时，仍分散均匀，口感良好，便于患者服用，增加了患者用药的顺应性，因其活性成分微粉化处理(10μm以下，分散片崩解后粒度约为710μm)，并以此粒度形成均均分散的混悬液服用，所以吸收迅速，生物利用度良好。

药效学试验例：

我们对本发明的银杏萜内酯干混悬剂与普通银杏叶片在兔体内的药代动力学进行了比较，以银杏萜内酯中活性最强的银杏内酯B为指标，采用气相色谱法，对二者的药动学进行了比较研究。结果表明，兔口服本发明的干混悬剂，药物吸收迅速，达峰时间约为0.25-0.50h左右，普通片剂达峰时间为1.5-2.0h；与静脉注射的绝对生物利用度相比，干混悬剂的绝对生物利用度约为25-50％。结果见附图。试验表明，表明本发明的制剂具有起效迅速，生物利用度高，且制备工艺简单，服用方便。

具体实施方式：

实施例1

银杏萜内酯50g

蔗糖438g

柠檬酸1g

柠檬酸钠0.6g

苯甲酸钠1g

黄原胶1g

瓜耳胶1g

甜橙香精5g

硬脂酸镁2g

微粉硅胶0.4g

制法：(1)将银杏萜内酯原料经微粉化处理(10μm以下)与蔗糖(100目)充分混匀；

(2)用适量水溶解处方中柠檬酸钠、柠檬酸、苯甲酸钠，然后加入处方中的黄原胶与瓜耳胶，配成胶浆备用；

(3)全量的胶浆与混合好的银杏萜内酯原料及蔗糖粉混合物制软材，制粒，在50℃环境下通风干燥，水分控制在1.5％以下，整粒，喷入甜橙香精，加入硬脂酸镁、微粉硅胶，混匀，制成1000袋，每袋0.5g，含银杏萜内酯50mg。

实施例2

银杏萜内酯100g

乳糖372g

柠檬酸2g

柠檬酸钠1g

苯甲酸钠1g

黄原胶2g

瓜耳胶2g

甜菊素5g

三氯蔗糖0.2g

菠萝香精10g

硬脂酸镁4g

微粉硅胶0.8g

制法：(1)将银杏萜内酯原料经微粉化处理(10μm以下)与乳糖(100目)充分混匀；

(2)用适量水溶解处方中柠檬酸钠、柠檬酸、苯甲酸钠和甜菊素，然后加入处方中的黄原胶与瓜耳胶，配成胶浆备用；

(3)全量的胶浆与混合好的银杏萜内酯原料及乳糖粉混合物制软材，制粒，在50℃环境下通风干燥，水分控制在1.5％以下，整粒，加入菠萝香精，再加入硬脂酸镁、微粉硅胶，混匀，制成1000袋，每袋0.5g，含银杏萜内酯100mg。

实施例3

银杏萜内酯40g

羟乙基纤维素100g

微晶纤维素50g

柠檬酸1.2g

柠檬酸钠1g

黄原胶1g

草莓香精1.5g

微粉硅胶5g

甘露醇     加至1000g

制法：取银杏萜内酯原料微粉化处理，与过100目筛的微晶纤维素和甘露醇混匀，再加入黄原胶、柠檬酸、柠檬酸钠一起混合均匀，喷入草莓香精，加入微粉硅胶，混匀，制成1000袋，每袋1g。

实施例4

银杏萜内酯20g

柠檬酸2g

柠檬酸钠2g

黄原胶1g

桔子香精2g

硬脂酸镁2g

乳糖加        至200g

制法：(1)将银杏萜内酯原料经微粉化处理(10μm以下)与乳糖(100目)充分混匀；

(2)用适量水溶解处方中柠檬酸钠、柠檬酸，然后加入处方中的黄原胶，配成胶浆备用；

(3)全量的胶浆与混合好的银杏萜内酯原料及乳糖粉混合物制软材，制粒，在50℃环境下通风干燥，控制水分在1.5％以下，整粒，喷入桔子香精，加入硬脂酸镁，混匀，制成1000袋，每袋0.2g，含银杏萜内酯20mg。

实施例5

银杏萜内酯1000g

羟乙基纤维素200g

微晶纤维素50g

柠檬酸10g

柠檬酸钠10g

黄原胶2g

草莓香精5g

微粉硅胶5g

甘露醇     加至2000g

制法：取银杏萜内酯原料微粉化处理，与过100目筛的微晶纤维素和甘露醇混匀，再加入黄原胶、柠檬酸、柠檬酸钠、羟乙基纤维素，混合均匀，喷入草莓香精，加入微粉硅胶，混匀，制成1000袋，每袋2g，含银杏萜内酯1000mg。

实施例6

银杏萜内酯10g

羟乙基纤维素100g

微晶纤维素50g

柠檬酸10g

柠檬酸钠10g

黄原胶2g

草莓香精5g

微粉硅胶5g

甘露醇加   至500g

制法：取银杏萜内酯原料微粉化处理，与过100目筛的微晶纤维素和甘露醇混匀，再加入黄原胶、柠檬酸、柠檬酸钠、羟乙基纤维素，混合均匀，喷入草莓香精，加入微粉硅胶，混匀，制成1000袋，每袋0.5g，含银杏萜内酯10mg。

Claims (9)

1、一种用于治疗心脑血管病的干混悬剂，其特征在于其主要以银杏萜内酯为活性成分，加药用辅料制成，药用辅料包括稀释剂、助悬剂、助流剂、润滑剂、表面活性剂和矫味剂。

2、根据权利要求1所述的银杏萜内酯干混悬剂，其特征在于所述的银杏萜内酯主要包括：银杏内酯A、B、C及白果内酯，总内酯含量不低于80％。

3、根据权利要求1所述的银杏内酯干混悬剂，其特征在于所述的填充剂为微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、甘露醇、蔗糖及乳糖中的一种或两种以上的组合物。

4、根据权利要求1所述的银杏萜内酯干混悬剂，其特征在于所述的助悬剂为黄原胶、瓜耳胶、明胶、西黄蓍胶、白及胶、羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟乙甲基纤维素、甲基纤维素、卡波普中的一种或者二种以上的组合物。

5、根据权利要求1所述的银杏内酯干混悬剂，其特征在于所述的助流剂为微粉硅胶和滑石粉中的一种。

6、根据权利要求1所述的银杏萜内酯干混悬剂，其特征在于所述的润滑剂包括硬脂酸镁，聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的任意一种。

7、根据权利要求1所述的银杏内酯干混悬剂，其特征在于所述的表面活性剂为吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠中的任意一种。

8、根据权利要求1所述的银杏内酯干混悬剂，其特征在于所述的矫味剂包括但不限于甜菊素、蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴坦、木糖醇、甘露醇、柠檬酸、香蕉香精、橘子香精、薄荷香精、菠萝香精、柠檬香精、玫瑰香精、草莓香精。

9、权利要求1所述的银杏内酯干混悬剂的制备方法，其特征在于通过以下A或者B方法中的一种制备：

制法A、取银杏萜内酯原料，微粉化处理(粒度小于10μm)，其他辅料和矫味剂分别干燥，粉碎过100目筛。将原料活性成分与填充剂、助悬剂混合均匀，再加入助流剂，润滑剂，矫味剂，充分混匀成固体粉末，分装，即得。

制法B、(1)将银杏萜内酯原料经微粉化处理(10μm以下)与稀释剂(100目)充分混匀；(2)用适量水溶解处方中的矫味剂与表面活性剂，然后加入助悬剂，配成胶浆备用；(3)全量的胶浆与混合好的银杏萜内酯原料及稀释剂混合物制软材，制粒，低温通风干燥，控制水分在1.5％以下，整粒，喷入香精，加入硬脂酸镁、微粉硅胶，混匀，分装，即得。

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