CN103099803A - 一种增溶与同步溶出银杏内酯的方法 - Google Patents

一种增溶与同步溶出银杏内酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于中药技术领域,具体涉及一种增溶与同步溶出银杏内酯的方法。本发明中通过固体分散体技术、包合物技术或微粉化技术来实现增溶与同步溶出银杏内酯,其中分别采用热熔挤出法、研磨法制备银杏内酯固体分散体,采用研磨法、饱和水溶液法、冷冻干燥法、喷雾干燥法制备银杏内酯包合物,采用高速研磨对药物进行微粉化,本发明方法可显著提高银杏内酯的溶解度,加快银杏内酯的溶出速度,提高银杏内酯中各有效成分溶出的同步性,提高药物的生物利用度,为后续口服制剂的研究奠定基础。

Description

一种增溶与同步溶出银杏内酯的方法
技术领域
本发明属于中药技术领域,具体涉及一种增溶与同步溶出银杏内酯的方法。
背景技术
银杏(G inkgo biloba L.)是世界上最古老的珍稀树种之一。银杏叶为银杏科植物银杏的干燥叶。中医认为银杏叶的性味甘、苦、涩、平。归心、肺经。有敛肺,平喘,活血化瘀,止痛之功。中医主要用于治疗肺虚咳喘,冠心病,心绞痛,高血脂等症。20世纪80年代末期,德、法等国相继研制出银杏叶提取物(Ginkgo biloba extract,GbE)各种制剂,其在欧美销量排于植物药首位。我国银杏叶资源十分丰富,国外银杏制品的原料也主要来源于我国,银杏叶及银杏叶标准提取物的出口额占我国中药材的第一位。但对银杏叶的研究和利用则滞后于国外。我国目前银杏叶的主要利用方式为廉价出口银杏叶及银杏叶标准提取物EGb761,银杏叶制剂基本局限于国内销售。而银杏叶从原料到提取物到制剂的附加值为1∶5∶100。因此,充分利用我国丰富的银杏叶资源优势,加强对银杏叶有效部位及现代制剂的研究,是推动我国银杏产业发展、增强我国银杏制剂的国际竞争力,提高银杏资源的附加值的关键。
萜内酯类有效部位银杏内酯(包括银杏内酯A、B、C、J等和白果内酯)是银杏叶中的主要活性成分,也是迄今在其他任何植物中没有发现的银杏特有成分。它是一类专一高效的血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂,可有效防止血小板聚集和血栓的形成。同时具有清除体内自由基、抗氧化的作用,能减轻脑缺血时体内产生的过多自由基对脑组织造成的损伤。在临床上可用于冠心病、脑血栓、脑缺血、神经系统疾病和哮喘等病的治疗;白果内酯抗PAF作用弱,但具较强的神经保护作用。与传统银杏叶提取物相比,银杏内酯治疗作用更加专一,毒副成份更少,使用剂量更小。银杏内酯有效成分明确,银杏内酯A、B、C和白果内酯的含量超过90%;药动学性质清楚,体内分析测定方法较为成熟,具备进行现代制剂研制的基本条件。银杏内酯现代新制剂的研制成功,必将创造巨大的社会和经济效益。
对于拥有复杂成分且主要用于心脑血管疾病治疗和预防的银杏内酯而言,固体口服制剂,如片剂、胶囊剂,因良好的患者顺应性、简单的制备工艺、良好的药物稳定性,将是其最为理想也最易实现的现代制剂形式。但是,研究显示,银杏内酯有效部位存在溶解度不佳,会阻碍药效的发挥,且各成分理化性质具有明显差异(如银杏内酯A、B、C和白果内酯的溶解度分别为261.3±9.9、69.5±1.2、481.8±20.6和1389.7±42.9μg/mL)等缺陷,而中药制剂的疗效是多组分共同作用的结果,只有各成分在体内同步溶出和吸收才能达到相辅相成、协同作用的目的,才能与历代医家重视的配伍用药规律相吻合。因此本发明拟提出一种可增溶与同步溶出银杏内酯各有效成分的方法,将对银杏内酯现代新制剂的研制起到重要推动作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种可增溶与同步溶出银杏内酯的方法。
本发明采用固体分散体技术、包合物技术或微粉化技术实现本发明的目的。
本发明中,所述银杏内酯为银杏叶提取物中萜内酯类有效部位,其中银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C和白果内酯的总量不低于70%。
本发明所述的采用固体分散体技术增溶与同步溶出银杏内酯是指药物中加入适当种类与比例的载体材料,采用热熔挤出法或研磨法制成银杏内酯固体分散体。
本发明所述的采用热熔挤出法制备银杏内酯固体分散体,其制备过程包括:称取处方量的银杏内酯与载体材料混匀或与载体材料及增塑剂混匀,置热熔挤出设备中,在适当的温度、转速条件下,熔化挤出,冷却,粉碎,过60~120目筛,即得。
其中,热熔温度为50~250℃,螺杆转速为20~100rpm;
其中,载体材料可选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物、聚乙二醇/聚乙烯醇接枝共聚物或Soluplus中的一种或几种;本发明的一个实施例中,优选聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物;
其中,药物与载体质量比为1∶2~15,本发明的一个实施例中,优选1∶5~10;
其中,增塑剂可选自泊洛沙姆188、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或Cremophor RH 40;增塑剂与载体材料质量比为1∶5~1∶20,优选1∶8~12。
本发明所述的采用研磨法制备银杏内酯固体分散体,其制备过程包括:称取处方量的银杏内酯与载体材料,混匀,共置研磨仪中,研磨,转速100~600rpm,研磨时间20~90min。取出,过60~120目筛,即得。其中载体材料可选择微晶纤维素(包括PH101、PH 102、PH301、PH302、PH M06、PH M15、PH M25、KG801、RC A591NF等型号)、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮或乳糖中的一种或几种;本发明的一个实施例中,优选聚乙烯吡咯烷酮;
其中,药物与载体质量比为1∶2~15,优选1∶5~10。
本发明所述的采用包合物技术增溶与同步溶出银杏内酯是指药物中加入适当种类与比例的包合材料,采用研磨法、饱和水溶液法、冷冻干燥法或喷雾干燥法制成银杏内酯包合物。
本发明所述的银杏内酯包合物中,包合材料选自β-环糊精或羟丙基-β-环糊精;药物与包合材料摩尔比为2∶1~1∶2,其中优选1∶1。
本发明所述的采用研磨法制备银杏内酯包合物的制备过程包括:称取处方量的包合材料,加2~5倍量水搅拌成糊状,混匀,用少量适当有机溶剂将处方量银杏内酯溶剂并加入到包合材料中,共置研磨仪中,研磨,转速100~600rpm,研磨时间15~90min。取出,挥去有机溶剂,洗涤,减压干燥,过60~120目筛,即得。其中溶解药物用有机溶剂可选自乙醇、乙醚、丙酮或二氯甲烷。本发明的一个实施例中,优选乙醇。
本发明所述的的采用饱和水溶液法、冷冻干燥法或喷雾干燥法制备银杏内酯包合物的制备过程包括:称取处方量的包合材料,加水制成饱和水溶液;称取处方量药物用少量适当有机溶剂溶解,在适当加热条件下,与所述包合材料水溶液搅拌混合30min~9h,待包合物析出,过滤,洗涤,产物可分别采用减压干燥、冷冻干燥或喷雾干燥,即得。其中,溶解药物用有机溶剂可选择乙醇、乙醚、丙酮或二氯甲烷;本发明的一个实施例中,优选乙醇;加热温度为35~70℃。
本发明所述的采用微粉化技术增溶与同步溶出银杏内酯是指药物中加入适量润滑剂,混匀,置研磨仪中研磨,转速200~600rpm,研磨时间30~120min。取出,过80~200目筛,即得。其中润滑剂可选微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁,润滑剂用量为0.2~1.5%,其中优选0.5~1%。
本发明采用固体分散体技术、微粉化技术或包合物技术实现银杏内酯的增溶与同步溶出,既可通过增溶提高难溶性药物银杏内酯的生物利用度,又可通过同步溶出,保留复杂成分相辅相成、协同作用的中医特色,为银杏内酯符合中医理论的现代口服制剂的研制奠定基础。其中用于制备银杏内酯固体分散体的热熔挤出法和研磨法及微粉化技术,制备过程均不涉及任何溶剂,不存在有机溶剂残留问题,且制备工艺简单,自动化程度高,易于实现产业化。
下面结合附图和具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述,给出的实施例仅为了阐明本发明,而不是为了限制本发明的范围。
附图说明
图1为银杏内酯原料药体外溶出曲线。
图2为实施例1银杏内酯固体分散体体外溶出曲线。
图3为实施例14银杏内酯包合物体外溶出曲线。
图4为实施例16微粉化银杏内酯体外溶出曲线。
图5为实施例1银杏内酯固体分散体与银杏内酯原料药在beagle犬体内的药时曲线对比图。
具体实施方式
热熔挤出法制备银杏内酯固体分散体
实施例1
处方:银杏内酯                     1g
      聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物    9g
制备工艺:将处方量的药物和聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物混合均匀,采用热熔挤出机制备固体分散体,温度160-170℃,螺杆转速30rpm。冷却后粉碎,过60目筛,即得银杏内酯固体分散体。
实施例2
处方:银杏内酯    1g
      共聚维酮    12g
制备工艺:将处方量的药物和共聚维酮混合均匀,采用热熔挤出机制备固体分散体,温度120-130℃,螺杆转速30rpm。冷却后粉碎,过60目筛,即得银杏内酯固体分散体。
实施例3
处方:银杏内酯    1g
      Soluplus    5g
制备工艺:将处方量的药物和Soluplus混合均匀,采用热熔挤出机制备固体分散体,温度120-130℃,螺杆转速30rpm。冷却后粉碎,过60目筛,即得银杏内酯固体分散体。
实施例4
处方:银杏内酯    1g
      Soluplus    10g
制备工艺:将处方量的药物和Soluplus混合均匀,采用热熔挤出机制备固体分散体,温度160-170℃,螺杆转速60rpm。冷却后粉碎,过60目筛,即得银杏内酯固体分散体。
实施例5
处方:银杏内酯    1g
      聚维酮      8g
制备工艺:将处方量的药物和聚维酮混合均匀,采用热熔挤出机制备固体分散体,温度130-140℃,螺杆转速30rpm。冷却后粉碎,过60目筛,即得银杏内酯固体分散体。
实施例6
处方:银杏内酯        1g
      聚维酮          8g
      泊洛沙姆 188    0.8g
制备工艺:将处方量的药物和聚维酮及增塑剂泊洛沙姆188混合均匀,采用热熔挤出机制备固体分散体,温度90-100℃,螺杆转速30rpm。冷却后粉碎,过60目筛,即得银杏内酯固体分散体。
实施例7
处方:银杏内酯                     1g
      聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物    9g
      聚乙二醇 1500                1g
制备工艺:将处方量的药物和聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物及增塑剂聚乙二醇1500混合均匀,采用热熔挤出机制备固体分散体,温度130-140℃,螺杆转速30rpm。冷却后粉碎,过60目筛,即得银杏内酯固体分散体。研磨法制备银杏内酯固体分散体
实施例8
处方:银杏内酯      1g
      微晶纤维素    9g
制备工艺:将处方量的药物和微晶纤维素略混,置研钵中,采用研磨法制备固体分散体,研钵转速250rpm,研磨时间60min,过120目筛,即得银杏内酯固体分散体。
实施例9
处方:银杏内酯     1g
      β-环糊精    12g
制备工艺:将处方量的药物和β-环糊精略混,置研钵中,采用研磨法制备固体分散体,研钵转速500rpm,研磨时间25min,过120目筛,即得银杏内酯固体分散体。
实施例10
处方:银杏内酯    1g
      乳糖        5g
制备工艺:将处方量的药物和乳糖略混,置研钵中,采用研磨法制备固体分散体,研钵转速300rpm,研磨时间45min,过120目筛,即得银杏内酯固体分散体。
研磨法制备银杏内酯包合物
实施例11
处方:银杏内酯    1g
β-环糊精    3g
制备工艺:在处方量的β-环糊精中加入4倍量的水,搅拌混合均匀。将处方量的药物用适量乙醇溶解,加入到包合材料中,置研磨仪研磨中研磨,研钵转速200rpm,研磨时间60min。取出,挥去乙醇,减压干燥,过60目筛,即得银杏内酯包合物。
实施例12
处方:银杏内酯            1g
      羟丙基-β-环糊精    3.5g
制备工艺:在处方量的羟丙基-β-环糊精中加入3倍量的水,搅拌混合均匀。将处方量的药物用适量乙醇溶解,加入到包合材料中,置研磨仪研磨中研磨,研钵转速300rpm,研磨时间30min。取出,挥去乙醇,减压干燥,过60目筛,即得银杏内酯包合物。
饱和水溶液法制备银杏内酯包合物
实施例13
处方:银杏内酯     1g
      β-环糊精    3g
制备工艺:在处方量的β-环糊精中加入适量的水,制成饱和水溶液。将处方量的药物用适量异丙醇溶解,加入到包合材料中,在50℃条件下,搅拌混合4h,过滤,洗涤,减压干燥,过60目筛,即得银杏内酯包合物。
冷冻干燥法制备银杏内酯包合物
实施例14
处方:银杏内酯     1g
      β-环糊精    3g
制备工艺:在处方量的β-环糊精中加入适量的水,制成饱和水溶液。将处方量的药物用适量异丙醇溶解,加入到包合材料中,在40℃条件下,搅拌混合6h,过滤,洗涤,冷冻干燥48h,即得银杏内酯包合物。
喷雾干燥法制备银杏内酯包合物
实施例15
处方:银杏内酯     1g
      β-环糊精    3g
制备工艺:在处方量的β-环糊精中加入适量的水,制成饱和水溶液。将处方量的药物用适量异丙醇溶解,加入到包合材料中,在60℃条件下,搅拌混合2h,过滤,洗涤,喷雾干燥,即得银杏内酯包合物。
银杏内酯微粉化
实施例16
处方:银杏内酯    10g
      滑石粉      0.1g
制备工艺:将处方量的药物和滑石粉略混,置研钵中,采用研磨法高速研磨,研钵转速450rpm,研磨时间45min,过200目筛,即得微粉化银杏内酯。
实施例17
本实施例采用体外溶解度实验,对固体分散体技术、包合物技术及微粉化技术对银杏内酯的增溶效果进行评价,以验证本发明的有益效果。
表1  银杏内酯A、B、C及白果内酯的溶解度(μg/ml)
Figure BDA0000107370290000081
结果显示,与原料药相比,本发明所设计的银杏内酯固体分散体、银杏内酯包合物及微粉化银杏内酯均可显著增加其有效成分银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C及白果内酯的溶解度,其中以热熔挤出法所制得的固体分散体增溶效果最佳。
实施例18
采用体外溶出度实验,对银杏内酯中四种有效成分的体外溶出行为进行评价,以验证本发明的有益效果。
按2010年版中国药典二部附录XD溶出度第一法,二部附录XC溶出度第三法,以蒸馏水为溶出介质,介质温度37±0.5C,转速为每分钟100转。分别于10、15、20、30、45、60min时取样1ml于1.5ml离心管中,每次取样后立即补充同温度同体积的新鲜介质,并将样品离心10min(5000rpm)。取上清液20μl,以HPLC法测定白果内酯(BB)、银杏内酯A(GA)、银杏内酯B(GB)和银杏内酯C(GC)等四种有效成分的含量,评价其溶出行为。
原料药、实施例1、实施例14、实施例16的溶出曲线分别见图1、图2、图3、图4。结果显示药物经热熔挤出制成固体分散体或经冷冻干燥法制成包合物或经微粉化后,四种有效成分溶出曲线的相似性较原料药有显著提高,四种成分间的相似因子f2均大于50。且溶出速度也均有显著加快,以热熔挤出制成的固体分散体效果更佳。实验结果证实,本发明制得的银杏内酯固体分散体、包合物及微粉化银杏内酯可使药物快速同步溶出。
实施例19
采用beagle犬实验对实施例1的体内释药行为进行评价,以验证本发明的有益效果。
实验方案:采用二周期交叉试验,取健康Beagle犬6只,随机分为两组,实验前禁食12h,给药后6h进食,整个实验过程中自由饮水,给药间隔为1.5周。按5.6mg/kg银杏内酯原料计,分别口服给予银杏内酯原料药胶囊和银杏内酯固体分散体胶囊,给药后即刻给50ml水。于给药前和给药后0.5,0.75,1.0,1.25,1.5,1.75,2,3,4,6,8,10,12,16,24h,从股静脉取血3ml,取血浆待测。
结果表明与银杏萜内酯原料药相比,本发明的银杏内酯固体分散体中白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B的Cmax与AUC显著增加,即将药物制成固体分散体后,起效加快,生物利用度增加(如图5所示)。

Claims (10)

1.一种可增溶与同步溶出银杏内酯的方法,其特征在于,采用固体分散体技术、包合物技术或微粉化技术增溶与同步溶出银杏内酯;
所述的银杏内酯为银杏叶提取物中萜内酯类有效部位,其中银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C和白果内酯的总量不低于70%。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的固体分散体技术中,在银杏内酯中加入载体材料,采用热熔挤出法或研磨法制成银杏内酯固体分散体,其中,所述银杏内酯与载体质量比为1∶2~15,所述的载体材料选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物、聚乙二醇/聚乙烯醇接枝共聚物或Soluplus中的一种或几种;选用泊洛沙姆188、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或Cremophor RH 40为增塑剂,所述增塑剂与载体材料质量比为1∶5~1∶20。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述的热熔挤出法包括步骤,称取处方量的银杏内酯与载体材料混匀或与载体材料及增塑剂混匀,置热熔挤出设备中,在热熔温度为50~250℃,螺杆转速为20~100rpm条件下,熔化挤出,冷却,粉碎,过60~120目筛,即得。
4.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述的热熔挤出法中,所述的载体材料为聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物,银杏内酯与载体质量比为1∶5~10;所述增塑剂与载体材料质量比为1∶8~12。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的包合物技术中,在银杏内酯中加入适当种类与比例的包合材料,采用研磨法、饱和水溶液法、冷冻干燥法或喷雾干燥法制成银杏内酯包合物,其中,包合材料选自β-环糊精或羟丙基-β-环糊精;银杏内酯与包合材料摩尔比为2∶1~1∶2。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,所述的包合物技术中,银杏内酯与包合材料摩尔比为1∶1。
7.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,所述的研磨法中包括,称取处方量的包合材料,加2~5倍量水搅拌成糊状,混匀,用有机溶剂将处方量银杏内酯溶剂并加入到包合材料中,共置研磨仪中,研磨,转速100~600rpm,研磨时间15~90min。取出,挥去有机溶剂,洗涤,减压干燥,过60~120目筛,即得;其中有机溶剂选自乙醇、乙醚、丙酮或二氯甲烷。
8.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,所述的饱和水溶液法、冷冻干燥法或喷雾干燥法中包括,称取处方量的包合材料,加水制成饱和水溶液,称取处方量银杏内酯用有机溶剂溶解,在35~70℃加热,与包合材料水溶液搅拌混合30min~9h,待包合物析出,过滤,洗涤,产物分别采用减压干燥或冷冻干燥或喷雾干燥,即得;其中,有机溶剂选自乙醇、乙醚、丙酮或二氯甲烷。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的微粉化技术中包括,在银杏内酯中加入0.2~1.5%润滑剂,混匀,置研磨仪中研磨,转速200~600rpm,研磨时间30~120min。取出,过80~200目筛,即得,其中润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁。
10.根据权利要求9所述的方法,其特征在于,所述的润滑剂用量为0.5~1%。
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