CN106872589B - 一种左磷霉素右苯乙胺盐及其对映异构体的检测方法 - Google Patents
一种左磷霉素右苯乙胺盐及其对映异构体的检测方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种左磷霉素右苯乙胺盐及其对映异构体的检测方法，涉及药物分析领域。通过高效液相色谱仪分析左磷霉素右苯乙胺盐及其对映异构体，采用阴离子交换手性柱及特定的成份和比例的流动相进行样品的分析。该方法能简单、快速、准确地分析分离左磷霉素右苯乙胺盐及其对映异构体，该方法具有再现性好，分离度高，检测样品稳定等优势。
Description
技术领域
本发明涉及一种检测方法，具体涉及一种左磷霉素右苯乙胺盐及其对映异构体的检测方法，属于药物分析领域。
背景技术
磷霉素（Fosfomycin,phosphonomycin）是1969年美国MERCK公司和西班牙CEP公司从西班牙土壤中分离出的链丝菌所产生的一种新类型的广谱抗生素，国外应用十分广泛。1993年列为我国国家基本药物。 磷霉素具有独特的化学结构与抗菌作用机制，广谱、耐酶、高效、低毒。其分子量小，组织渗透性好，分布广泛，血药，尿药浓度高；过敏反应少；对视听神经及肾脏无毒性；与其它抗生素不产生拮抗作用亦无交叉耐药性。此外，磷霉素能抑制细菌细胞壁的早期合成，破坏细菌外层结构，改变并用药物进入菌体的途径，使药物在菌体内易于富集，表现出良好的协同作用。
磷霉素为一种游离酸，药用品主要以其盐的形式，如磷霉素钙，磷霉素钠等存在，各种磷霉素盐通常由左旋磷霉素右旋苯乙胺盐转化生成，而左旋磷霉素右旋苯乙胺盐是通过顺丙稀磷酸的环氧化步骤合成得到，但从该步骤获得的产物为磷霉素消旋体。其中，左旋磷霉素有疗效，从消旋体中被拆分出来后，进一步精制成为产品；而右旋磷霉素[(+)-顺-(1S，2R)-1，2-环氧丙基磷酸]无疗效，其前体物质右旋磷霉素左旋苯乙胺盐，即（1S,2R）-(+)-1,2-环氧丙基磷酸-S-(-)-α-苯乙胺，该杂质会通过后续反应使右旋磷霉素残留在药物中，影响药物质量。因此，控制左磷霉素右苯乙胺盐对映异构体的含量，对提高磷霉素的质量，保证广大患者用药的安全性具有重大意义。
发明内容
对于左磷霉素右苯乙胺盐对映异构体杂质，在药物合成过程中是需要进行质量控制的。含手性碳原子的光学异构体的分离一直是手性药物合成和制剂过程中质量控制的难点。因为对映异构体理化性质相近，尚无左旋磷霉素右旋苯乙胺及其对映异构体有效的检测方法报道。本发明旨在提供一种简单、快速、准确地分析左磷霉素右苯乙胺及其对映异构体的方法。本发明所述方法主要通过高效液相色谱仪分析左磷霉素右苯乙胺盐及其对映异构体，采用阴离子交换手性柱及特定的成份和比例的流动相进行样品的分析。高效液相色谱仪的检测条件为：流动相甲醇-乙腈-醋酸-醋酸铵或甲醇-乙腈-醋酸-三乙胺或甲醇-乙腈-醋酸-氨水，甲醇-乙腈-醋酸-醋酸铵体积质量百分比或甲醇-乙腈-醋酸-三乙胺体积百分比或甲醇-乙腈-醋酸-氨水体积百分比为80：20：1~2：0.2~0.6，色谱柱为CHIRALPAK-QNAX(150mm×4.6mm，5μm)阴离子交换手性柱，流速：0.8~1.0ml/min，柱温：30~35℃，示差检测器，检测器温度30~35℃，进样体积：5~10μl。该方法的分离度能达到1.5以上，分离效果好。本方法能实现左磷霉素右苯乙胺及其对映异构体的简单、快速、准确分析，该方法具有再现性好，分离度高，检测样品稳定等优势。
附图说明
图1为实施例1中以甲醇-乙腈-醋酸-醋酸铵=80：20：2：0.5（V：V：V:M）作为流动相的HPLC检测图谱
图2为实施例2中以甲醇-乙腈-醋酸-醋酸铵=80：20：1：0.2（V：V：V:M）作为流动相的HPLC检测图谱
图3为实施例3中以甲醇-乙腈-醋酸-三乙胺=80：20：2：0.6（V：V：V:V）作为流动相的HPLC检测图谱
图4为实施例4中以甲醇-乙腈-醋酸-氨水=80：20：1：0.5（V：V：V:V）作为流动相的HPLC检测图谱
实施例1
色谱条件：
高效液相色谱仪：安捷伦高效液相色谱仪1260
色谱柱：CHIRALPAK-QNAX(150mm×4.6mm，5μm)阴离子交换手性柱
流动相：甲醇-乙腈-醋酸-醋酸铵=80：20：2：0.5（V：V：V:M）
柱温：35℃
流速：1.0ml/min
检测器温度：35℃
进样体积：10μl
实施步骤：称取磷霉素苯乙胺盐消旋体适量，用流动相溶解，制成每1ml中约含40mg磷霉素苯乙胺盐消旋体的溶液作为系统适用性溶液。取左磷霉素右苯乙胺盐800mg，精密称定，置于10 ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液。取右磷霉素左苯乙胺盐16mg，精密称定，置于20 ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，作为对照品溶液。量取系统适用性溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，左磷霉素右苯乙胺盐与右磷霉素左苯乙胺盐分离度应大于1.5。分别取供试品溶液和对照品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见附图1，1号峰为左磷霉素右苯乙胺盐，2号峰为右磷霉素左苯乙胺盐，分离度3.3。
实施例2
色谱条件：
高效液相色谱仪：安捷伦高效液相色谱仪1260
色谱柱：CHIRALPAK-QNAX(150mm×4.6mm，5μm)阴离子交换手性柱
流动相：甲醇-乙腈-醋酸-醋酸铵=80：20：1：0.2 （V：V：V:M）
柱温：30℃
流速：1.0 ml/min
检测器温度：30℃
进样体积： 8μl
实施步骤：称取磷霉素苯乙胺盐消旋体适量，用流动相溶解，制成每1ml中约含40mg磷霉素苯乙胺盐消旋体的溶液作为系统适用性溶液。取左磷霉素右苯乙胺盐800mg，精密称定，置于10 ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液。取右磷霉素左苯乙胺盐16mg，精密称定，置于20 ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，作为对照品溶液。量取系统适用性溶液8μl注入液相色谱仪，记录色谱图，左磷霉素右苯乙胺盐与右磷霉素左苯乙胺盐分离度应大于1.5。分别取供试品溶液和对照品溶液8μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算，结果见附图2，1号峰为左磷霉素右苯乙胺盐，2号峰为右磷霉素左苯乙胺盐，分离度3.0。
实施例3
色谱条件：
高效液相色谱仪：安捷伦高效液相色谱仪1260
色谱柱：CHIRALPAK-QNAX(150mm×4.6mm，5μm)阴离子交换手性柱
流动相：甲醇-乙腈-醋酸-三乙胺=80：20：2：0.6 （V：V：V:V）
柱温：32℃
流速：0.8ml/min
检测器温度：32℃
进样体积：5μl
实施步骤：称取磷霉素苯乙胺盐消旋体适量，用流动相溶解，制成每1ml中约含40mg磷霉素苯乙胺盐消旋体的溶液作为系统适用性溶液。取左磷霉素右苯乙胺盐800mg，精密称定，置于10 ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液。取右磷霉素左苯乙胺盐16mg，精密称定，置于20 ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，作为对照品溶液。量取系统适用性溶液5μl注入液相色谱仪，记录色谱图，左磷霉素右苯乙胺盐与右磷霉素左苯乙胺盐分离度应大于1.5。分别取供试品溶液和对照品溶液5μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算，结果见附图3，1号峰为左磷霉素右苯乙胺盐，2号峰为右磷霉素左苯乙胺盐，分离度3.2。
实施例4
仪器与条件
色谱柱：CHIRALPAK-QNAX(150mm×4.6mm，5μm)阴离子交换手性柱
流动相：甲醇-乙腈-醋酸-氨水=80：20：1：0.5 （V：V：V:V）
柱温：35℃
流速：1.0ml/min
检测器温度：35℃
进样体积：10μl
实施步骤：称取磷霉素苯乙胺盐消旋体适量，用流动相溶解，制成每1ml中约含40mg磷霉素苯乙胺盐消旋体的溶液作为系统适用性溶液。取左磷霉素右苯乙胺盐800mg，精密称定，置于10 ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液。取右磷霉素左苯乙胺盐16mg，精密称定，置于20 ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，作为对照品溶液。量取系统适用性溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，左磷霉素右苯乙胺盐与右磷霉素左苯乙胺盐分离度应大于1.5。分别取供试品溶液和对照品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算，结果见附图4，1号峰为左磷霉素右苯乙胺盐，2号峰为右磷霉素左苯乙胺盐，分离度3.0。
Claims (2)
1.一种左磷霉素右苯乙胺盐及其对映异构体的检测方法，其特征在于，用于检测的流动相为甲醇-乙腈-醋酸-醋酸铵或甲醇-乙腈-醋酸-三乙胺或甲醇-乙腈-醋酸-氨水；所述检测方法包括如下步骤：
1)高效液相色谱条件为：
色谱柱：CHIRALPAK-QNAX，长度150㎜，内径4.6㎜，粒度5μm阴离子交换手性柱
流动相：甲醇-乙腈-醋酸-醋酸铵体积质量百分比或甲醇-乙腈-醋酸-三乙胺体积百分比或甲醇-乙腈-醋酸-氨水体积百分比为80：20：1～2：0.2～0.6
流速：0.8～1.0ml/min
柱温：30～35℃
示差检测器，检测器温度30～35℃
进样体积：5～10μl
2)取磷霉素苯乙胺盐消旋体样品用流动相溶解，用0.45u微孔滤膜过滤；
3)制定标准曲线，测定峰面积，计算出各样品的含量
2.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于流动相为体积质量百分比为：甲醇：乙腈：醋酸：醋酸胺＝80：20：2：0.5，流速1ml/min,柱温35℃。
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