CN106822174A - 基于温敏环糊精的碳酸酐酶抑制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于温敏环糊精的碳酸酐酶抑制剂及其制备方法。该种抑制剂是由带有磺酰胺基团的天然小分子抑制剂修饰到具有温度响应的温敏环糊精上，通过磺酰胺基团对碳酸酐酶实现抑制作用，通过烷氧醚链温敏作用实现对碳酸酐酶活性的可逆调节。当温度在相变温度以下，烷氧链舒展，磺酰胺基团能够和碳酸酐酶有较好的超分子作用，从而抑制碳酸酐酶的活性。当温度在相变温度以上，由于烷氧醚脱水，发生坍塌，形成强大的位阻，破坏磺酰胺基团与碳酸酐酶之间的超分子作用，从而酶又恢复了活性。并且相比较于其他碳酸酐酶抑制剂，本发明毒性更低，来源更广，从而在生物医用材料领域有良好的应用价值。

Description

基于温敏环糊精的碳酸酐酶抑制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种基于温敏环糊精的碳酸酐酶抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，碳酸酐酶抑制剂受到了广泛的关注。碳酸酐酶是一类普遍存在的金属酶，几乎在所有的生物体中都能够发现碳酸酐酶的存在。一些研究表明，碳酸酐酶在人体内发挥着重要的生理作用，参与机体气体运输、酸碱调节和组织分泌等方面的生化反应，在维持体内环境的稳定方面发挥重要作用。其中最重要的生理作用是催化二氧化碳的可逆水合：H2O + CO2 ←→ H2CO3 ←→ HCO3 -+H+。但是在某些情况下，碳酸酐酶活性过高也给人带来了一些疾病，比如青光眼、黄斑变性、骨质疏松症等。基于对碳酸酐酶的结构和其活性中心的了解，人们发现可以通过合成碳酸酐酶抑制剂的方法治疗一些疾病。其中最为典型且研究比较透彻的是磺酰胺类的抑制剂，而且此类抑制剂已经针对于某些疾病用于临床治疗。
在磺酰胺类抑制剂中，发挥功能的官能团是R-SO2NH2。其对碳酸酐酶的抑制机理如下，未取代的-SO2NH2以阴离子的形式R-SO2NH-或R-SO2NOH-，通过基团中的氮原子与Zn2+连接，从而抑制酶的活性。研究表明，改变R-SO2NH2中的R基团的结构，就可以得到不同的磺酰胺类衍生物抑制剂，由于结构的不同，导致其活性也不相同。当R基团为杂环或者芳环时，这类抑制剂的抑制作用比较强，但应用于临床治疗时具有较大的副作用，对人体伤害较大，限制了其在生物医药领域的应用。另一方面，目前已有的抑制剂都只能实现对碳酸酐酶的活性进行单向抑制，即一旦碳酸酐酶活性被抑制住，碳酸酐酶就会失去活性，无法再恢复。
因此，虽然目前有很多关于磺酰胺抑制剂的报道，但这些报道都只能实现对碳酸酐酶的不可逆抑制，不能实现可逆的活性调控。这主要是由于目前报道的碳酸酐酶抑制剂的结构不具有破坏活性中心和磺酰胺基团间超分子作用的基元。而磺酰胺基团和碳酸酐酶之间的超分子作用如果不被破坏，这种抑制作用就会一直存在，无法实现可逆的活性调控。
发明内容
本发明的目的之一在于克服已有碳酸酐酶抑制剂结构的缺陷，提供一种基于温敏环糊精的碳酸酐酶抑制剂，采用以烷氧醚链改性的温敏环糊精作为温敏基元，通过磺酰胺基团加以修饰，构筑具有温度响应的碳酸酐酶抑制剂，利用磺酰胺基团对碳酸酐酶实现有效抑制，通过烷氧醚链对温度的敏感性来实现对碳酸酐酶活性的可逆调控，使本发明碳酸酐酶抑制剂应用于生物医药，酶催化工业等领域。
本发明的目的之二在于提供该碳酸酐酶抑制剂的制备方法.
一种基于温敏环糊精的碳酸酐酶抑制剂，其中，温敏环糊精为烷氧醚改性环糊精衍生物，抑制基元来自天然小分子3-（4-胺磺酰基-苯基）-丙酸中的磺酰胺基团，温敏环糊精抑制剂在其相变温度以下能有效地抑制碳酸酐酶的活性，在相变温度以上，通过烷氧醚的坍塌，碳酸酐酶活性又能得以恢复，即利用温敏环糊精相变的特点实现了对碳酸酐酶活性的可逆调控。
为了实现以上发明目的，本发明采用下述技术方案：
一种基于温敏环糊精的碳酸酐酶抑制剂，其特征在于该抑制剂的结构式为：
；
其中m=5～7，n=2～3。
一种制备上述的基于温敏环糊精的碳酸酐酶抑制剂的方法，其特征在于该方法的具体合成步骤为：
a.将天然环糊精和氢氧化钠按1:1~1:5的摩尔比溶于水中，搅拌混合均匀后再滴加对甲基苯磺酰氯的乙腈溶液，滴加完毕后，室温下反应2～3个小时，然后去除未反应的对甲基苯磺酰氯，调节滤液的pH调至8～9，冷却后过滤，滤液中加入蒸馏水，加热至溶液澄清后趁热抽滤，得到产物：磺酰化环糊精，其结构式为：
所述的天然环糊精与对甲基苯磺酰氯的摩尔比为1:1~1:10；
b.将步骤a得到的磺酰化环糊精和叠氮化钠NaN3按5:1~10:1的摩尔比加入于干燥N,N-二甲基甲酰胺中，加热至70～80℃，反应1～2小时后过滤，滤液加入丙酮搅拌至有白色絮状物析出，抽滤得到淡黄色粉末，加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，再加入丙酮搅拌至有白色絮状物析出，抽滤后，得到单叠氮环糊精，其结构式为：
；
c.冰浴下，将步骤b所得的单叠氮环糊精、碘化钾和氢化钠按1：10：50~60的摩尔比溶于N,N-二甲基甲酰胺中，最后逐滴加入磺酰化乙二醇乙醚的N,N-二甲基甲酰胺溶液，将反应体系逐渐升至室温，反应过夜后加适量甲醇终止反应，去除溶剂，加水溶解，用二氯甲烷萃取得到化合物：单叠氮温敏环糊精，其结构式为：
；
所述的步骤b所得的单叠氮温敏环糊精与磺酰化乙二醇乙醚的摩尔比为：1:40~1:60。
d.将步骤c所得的单叠氮温敏环糊精和三苯基膦按1:1～1:2的摩尔比溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液与氨水按20:1~18:1的体积比的混合溶液中，45℃～60℃温度下反应过夜，去除溶剂，得到目标化合物：氨基化温敏环糊精
其结构式为：
；
e.冰盐浴下，将3-（4-胺磺酰基-苯基）-丙酸、三乙胺、1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐按1:2:1:1～2的摩尔比溶解于二氯甲烷溶液中，逐滴加入到含有步骤d所得化合物的二氯甲烷溶液中，滴加完毕后，温度逐渐升至室温反应过夜；反应液用饱和食盐水洗涤，然后使用无水硫酸镁干燥后，过滤，蒸干溶剂，得到最终化合物基于温敏环糊精的碳酸酐酶抑制剂；所述的3-（4-胺磺酰基-苯基）-丙酸与步骤d所得化合物的摩尔比为1：1～1：5。
作为本发明优选的技术方案，上述温敏环糊精的化学结构式如下：
其典型代表为EG-α-CD (m = 5, n = 1, R = Et)、DEG-α-CD (m = 5, n = 2, R =Et)、EG-β-CD (m = 6, n = 1, R = Et)、DEG-β-CD (m = 6, n = 2, R = Et)、TEG-β-CD(m = 6, n = 3, R = Et)和DEG-γ-CD (m = 7, n = 2, R = Et)中的任意一种；
作为本发明优选的技术方案，上述抑制剂小分子优选为3-（4-胺磺酰基-苯基）-丙酸，最终温敏环糊精抑制剂化学结构式分别如下：
作为本发明基于温敏环糊精的碳酸酐酶抑制剂的制备方法，是在除水除氧的情况下，温敏环糊精与抑制剂小分子3-（4-胺磺酰基-苯基）-丙酸脱水缩合制备而得。
它是利用磺酰胺基团对碳酸酐酶具有抑制能力的特性，通过烷氧醚链的温敏行为来实现对碳酸酐酶活性的可逆调控，从而可应用在生物医药，酶催化工业等领域。
作为本发明基于温敏环糊精的碳酸酐酶抑制剂的应用，测试温度区间为20℃～45℃。
本发明与现有技术相比较，具有如下显而易见的突出实质性特点和显著优点：
1. 本发明采用烷氧醚改性的环糊精作为温敏基元，毒性小，测试特性好，精确度高。
2.本发明选择抑制剂小分子3-（4-胺磺酰基-苯基）-丙酸作为抑制基元，通过化学反应修饰到温敏环糊精上，即可制备具有温度响应的环糊精抑制剂。通过选择不同的环糊精基元即可制备不同的基于环糊精基元的抑制剂，合成过程成本低廉，工艺简单。
3.本发明在室温下不仅能够抑制住酶的活性，在相变温度以上，碳酸酐酶的活性又得以恢复，因此可以对酶的活性实现可逆的调控，具有很好的应用前景。
附图说明
图1为不同浓度抑制剂水溶液的浊度曲线谱图。
图2 为碳酸酐酶分解底物过程中的紫外吸收谱图。
图3 20℃下碳酸酐酶活性的活性曲线谱图。
图4 40℃下碳酸酐酶活性的活性曲线谱图。
具体实施方式
本发明的优选实施例详述如下：
1.化合物相变温度的测试
将温敏环糊精抑制剂溶于水中，由于烷氧醚具有温敏行为，所以一旦加热到某一温度，其水溶液就变浑浊，降温后溶液又回到澄清状态。采用变温UV/vis跟踪其在中性水溶液中的相变过程。测得不同浓度温敏环糊精抑制剂浊度相变曲线如图1所示。浓度为100μM时，温敏环糊精抑制剂的相变温度为32℃。
2. 酶活性的测试
碳酸酐酶能够催化酯的水解反应，因此可以用来间接反应酶的活性。以对硝基苯基乙酸酯（pNAP）作为底物，分解产物为对硝基酚。270 nm处为底物对硝基苯基乙酸酯的吸收，400 nm处为分解产物对硝基酚的吸收。随着反应的进行，底物浓度不断降低，吸光度也随之降低。而产物对硝基酚浓度逐渐增加，吸光度也逐渐增加，如图2所示。因此跟踪400 nm处的吸光度即可得到碳酸酐酶的活性。
（1）20℃酶的活性
20 ℃时，温度处于LCST以下，进行酶活性测试。本实验选择两种抑制剂作为测试对象，分别是天然小分子抑制剂3-（4-磺酰胺基-苯基）-丙酸和上述合成的温敏环糊精抑制剂。对于抑制剂3-（4-磺酰胺基-苯基）-丙酸，由图3中可知，整个反应过程吸光度基本为0，可见酶的活性被完全抑制住。同样，由于磺酰胺基团的存在，温敏环糊精抑制剂也能完全抑制住酶的活性
（2）40℃酶的活性
40 ℃时，当温度处于LCST以上，进行酶活性测试，同样选择两种抑制剂对比。具有温度响应的环糊精抑制剂发生相变，相变后碳酸酐酶活性具有很大的回复，用斜率上看，酶的活性恢复有近40～50%。而在40℃的情况下，加入3-（4-磺酰胺基-苯基）-丙酸的碳酸酐酶的活性也不高，即3-（4-磺酰胺基-苯基）-丙酸在40℃时依然能够很好的抑制碳酸酐酶的活性。因此这种用磺酰胺基团修饰的温敏环糊精对碳酸酐酶活性具有较好的调控作用。
上面结合附图对本发明实施例进行了说明，还可以根据本发明选择不同的环糊精基元，凡依据本发明技术方案的精神实质和原理下做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，只要符合本发明的发明目的，只要不背离本发明基于温敏环糊精的采用磺酰胺基元作为抑制单元的抑制剂，都属于本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种基于温敏环糊精的碳酸酐酶抑制剂，其特征在于该抑制剂的结构式为：
；
其中m=5～7，n=2～3。
2.一种制备根据权利要求1所述的基于温敏环糊精的碳酸酐酶抑制剂的方法，其特征在于该方法的具体合成步骤为：
a. 将天然环糊精和氢氧化钠按 1:1~1:5 的摩尔比溶于水中，搅拌混合均匀后再滴加对甲基苯磺酰氯的乙腈溶液，滴加完毕后，室温下反应2～3个小时，然后去除未反应的对甲基苯磺酰氯，调节滤液的pH调至8～9，冷却后过滤，滤液中加入蒸馏水，加热至溶液澄清后趁热抽滤，得到产物：磺酰化环糊精，其结构式为：
所述的天然环糊精与对甲基苯磺酰氯的摩尔比为 1:1~1:10；
b. 将步骤a得到的磺酰化环糊精和叠氮化钠NaN3按 5:1~10:1的摩尔比加入于干燥N,N-二甲基甲酰胺中，加热至70～80℃，反应1～2小时后过滤，滤液加入丙酮搅拌至有白色絮状物析出，抽滤得到淡黄色粉末，加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，再加入丙酮搅拌至有白色絮状物析出，抽滤后，得到单叠氮环糊精，其结构式为：
；
c. 冰浴下，将步骤b所得的单叠氮环糊精、碘化钾和氢化钠按1：10：50~60 的摩尔比溶于N,N-二甲基甲酰胺中，最后逐滴加入磺酰化乙二醇乙醚的N,N-二甲基甲酰胺溶液，将反应体系逐渐升至室温，反应过夜后加适量甲醇终止反应，去除溶剂，加水溶解，用二氯甲烷萃取得到化合物：单叠氮温敏环糊精，其结构式为：
；
所述的步骤b所得的单叠氮温敏环糊精与磺酰化乙二醇乙醚的摩尔比为：1:40~1:60；
d. 将步骤c所得的单叠氮温敏环糊精和三苯基膦按1:1～1:2的摩尔比溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液与氨水按20:1~18:1的体积比的混合溶液中，45℃～60℃温度下反应过夜，去除溶剂，得到目标化合物：氨基化温敏环糊精
其结构式为：
；
e.冰盐浴下，将3-（4-胺磺酰基-苯基）-丙酸、三乙胺、1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐按1:2:1:1～2的摩尔比溶解于二氯甲烷溶液中，逐滴加入到含有步骤d所得化合物的二氯甲烷溶液中，滴加完毕后，温度逐渐升至室温反应过夜；反应液用饱和食盐水洗涤，然后使用无水硫酸镁干燥后，过滤，蒸干溶剂，得到最终化合物基于温敏环糊精的碳酸酐酶抑制剂；所述的3-（4-胺磺酰基-苯基）-丙酸与步骤d所得化合物的摩尔比为1：1～1：5。
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