CN106749177A - 一种苯甲酸阿格列汀的精制方法 - Google Patents

一种苯甲酸阿格列汀的精制方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，公开了一种苯甲酸阿格列汀的精制方法，包括以下步骤：S1. 按苯甲酸阿格列汀粗品：有机溶剂=1g：2~10mL比例，将苯甲酸阿格列汀粗品加至有机溶剂中溶解，于40~60℃下加热搅拌溶清，所述有机溶剂选自丙酮，四氢呋喃，醇类，乙腈任意之一；S2. 向步骤S1中溶清液中加入酒石酸水溶液，所述酒石酸水溶液按苯甲酸阿格列汀粗品与酒石酸水溶液为1g：2~6mL的比例加入，继续于40~60℃下加热搅拌1h；S3. 降温、析晶、过滤，得到的固体去酒石酸，再与苯甲酸成盐析晶，过滤，滤饼减压干燥即得苯甲酸阿格列汀精制品。通过采用本发明的精制方法能够将其映异构体含量降低至0.05%以下，精制收率高达89%以上，确保了临床应用上的安全性和有效性。

Description

一种苯甲酸阿格列汀的精制方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体的，涉及一种苯甲酸阿格列汀的精制方法。
背景技术
苯甲酸阿格列汀，分子式是C25H27N5O4，化学名称：2-[6-[3(R)-Aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-1-ylmethyl]benzonitrilebenzoate，为丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)抑制剂口服生物利用度高，与注射剂相比大大提高了病人的依从性，降低血糖并且能避免低血糖、肥胖等并发症，因此，这类药物非常适合2型糖尿病的早期治疗。
苯甲酸阿格列汀的生产过程中均会使用到一个起始物料：(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐，该起始物料中不可避免会存在一个叫做(S)-3-氨基哌啶二盐酸盐的杂质，该杂质在与起始原料(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐为光学对映异构体，且会与阿格列汀母核继续起反应最终生成苯甲酸阿格列汀对映异构体。生成的苯甲酸阿格列汀对映异构体与原料药苯甲酸阿格列汀及其相似，且按照现有的生产方法无法在后续的生产过程中得到有效去除。其杂质生成化学反应过程如下
我们生产过程中发现苯甲酸阿格列汀原料药中对映异构体杂质含量会大于0.4％，严重影响原料药的质量水平。
现有公开技术中关于苯甲酸阿格列汀的精制方法有以下三种：
方法一：WO2010072680中公开以无水乙醇溶解苯甲酸阿格列汀粗品，再降温、析晶、过滤、烘干得到苯甲酸阿格列汀。该方法对其他杂质有一定精制效果，但是无法去除苯甲酸阿格列汀对映异构体。
方法二：WO2007/035629(PCT/US2006/036276)中公开以异丙醇溶解苯甲酸阿格列汀粗品，再降温、析晶、过滤、烘干得到苯甲酸阿格列汀。该方法对苯甲酸阿格列汀对映异构体无精制效果。
方法三：WO2005/095381(EP 1586571)中公开以甲醇将阿格列汀溶解后在加入大量乙醚使阿格列汀析出后，过滤、烘干，固体再与苯甲酸成盐。该方法同样无法去除苯甲酸阿格列汀异构体。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术问题，提供一种苯甲酸阿格列汀的精制方法，有效地降低了苯甲酸阿格列汀对映异构体的含量，确保了临床应用上的安全性和有效性。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种苯甲酸阿格列汀的精制方法，包括以下步骤：
S1.按苯甲酸阿格列汀粗品：有机溶剂＝1g：2～10mL比例，将苯甲酸阿格列汀粗品加至有机溶剂中溶解，于40～60℃下加热搅拌溶清，所述有机溶剂选自丙酮，四氢呋喃，醇类，乙腈任意之一；
S2.向步骤S1中溶清液中加入酒石酸水溶液，所述酒石酸水溶液按苯甲酸阿格列汀粗品与酒石酸水溶液为1g：2～6mL的比例加入，继续于40～60℃下加热搅拌1h；
S3.降温、析晶、过滤，得到的固体去酒石酸，再与苯甲酸成盐析晶，过滤，滤饼减压干燥即得苯甲酸阿格列汀精制品。
发明人意外发现酒石酸与阿格列汀结合效果大于与其异构体的结合效果。首先将苯甲酸阿格列汀粗品的苯甲酸脱去，再与酒石酸结合后，过滤等步骤去除杂质，然后再与苯甲酸成盐析晶，从而达到分离的作用。
所述苯甲酸阿格列汀粗品的制备方法以常规方法制备得到。优选地，所述苯甲酸阿格列汀粗品的制备方法包括以下步骤：
将(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐、阿格列汀母核、异丙醇加入反应釜中在碱性条件下加热反应5～7h，加入水，用二氯甲烷萃取，有机相浓缩后加入无水乙醇和苯甲酸，加热溶解后降温、析晶、甩滤、干燥得到苯甲酸阿格列汀粗品。
优选地，步骤S1所述醇类为甲醇、乙醇、正丙醇，异丙醇，正丁醇，戊醇，苄醇中的一种或多种。
优选地，步骤S1所述苯甲酸阿格列汀粗品：有机溶剂＝1g：6mL。
优选地，步骤S1中加热的温度为45～55℃。
优选地，步骤S2所述所述酒石酸水溶液按苯甲酸阿格列汀粗品与酒石酸水溶液为1g：4mL的比例加入。
优选地，步骤S2所述酒石酸水溶液中酒石酸浓度为1.0～2.5mol/L，优选为1.5mol/L。
优选地，步骤S2所述酒石酸为左旋酒石酸、右旋酒石酸、内消旋酒石酸中的一种或多种，优选右旋酒石酸。
优选地，步骤S3所述降温后的温度为-10～10℃，优选为0～5℃。
优选地，步骤S3所述析晶时长为1～10h，优选为2～3h。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
通常苯甲酸阿格列汀粗品中的对映异构体含量为0.3～0.5％，通过采用本发明的精制方法能够将其映异构体含量降低至0.05％以下，精制收率高达89％以上，确保了临床应用上的安全性和有效性。再者，本发明的精制方法不会引入新的杂质。操作简便，经济适用，适合于大规模工业化生产。
附图说明
图1为精制前苯甲酸阿格列汀粗品的液相色谱图；
图2为精制后苯甲酸阿格列汀粗品的液相色谱图。
其中，相对保留时间21min左右的为苯甲酸阿格列汀，26min左右的为苯甲酸阿格列汀对映异构体。
图1中保留时间21.758min处的峰面积为64832.1，峰高1230.4；保留时间26.346min处的峰面积为303.6，峰高5.1。
图2中保留时间21.158min处的峰面积为57338.9.1，峰高1133.2；保留时间25.710min处的峰面积为11.6，峰高0.2。
具体实施方式
本发明可以结合以下具体实施例进一步解释和阐明，但具体实施例并不对本发明有任何形式的限定。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
以下实施例或对比例中的苯甲酸阿格列汀粗品的制备方法包括步骤：将(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐、阿格列汀母核、异丙醇加入反应釜中在碱性条件下加热反应5-7h，加入水，用二氯甲烷萃取，有机相浓缩后加入无水乙醇和苯甲酸，加热溶解后降温、析晶、甩滤、干燥得到苯甲酸阿格列汀粗品，其中苯甲酸阿格列汀对映异构体的含量为0.47％。
实施例1
一种苯甲酸阿格列汀的精制方法，包括以下步骤：
将10g苯甲酸阿格列汀粗品和60mL丙酮投入反应瓶中，升温到45～55℃，搅拌下直至固体全部溶清。向反应瓶中加入40mL1.5mol/L的右旋酒石酸水溶液，继续于45～55℃下搅拌反应1h。
将反应液用冰盐水冷却至0～5℃下搅拌析晶2～3h，过滤，固体经后续操作脱去酒石酸，再与苯甲酸成盐析晶，过滤，滤饼减压干燥至恒重，得苯甲酸阿格列汀9.42g。
精制得到的苯甲酸阿格列汀经HPLC检测，纯度为99.98％，苯甲酸阿格列汀对映异构体杂质含量为0.02％。精制前后的苯甲酸阿格列汀的液相色谱图见图1和图2。
实施例2
将10g苯甲酸阿格列汀粗品和60mL四氢呋喃投入反应瓶中，升温到40～45℃，搅拌下直至固体全部溶清。向反应瓶中加入40mL1.5mol/L的右旋酒石酸水溶液，继续于40～45℃下搅拌反应1h。
将反应液用冰盐水冷却至0～5℃下搅拌析晶1h，过滤，经后续操作脱去酒石酸，再与苯甲酸成盐析晶，过滤，滤饼减压干燥至恒重，得苯甲酸阿格列汀9.33g。
精制得到的苯甲酸阿格列汀经HPLC检测，纯度为99.95％，苯甲酸阿格列汀对映异构体杂质含量为0.05％。
实施例3
将10g苯甲酸阿格列汀粗品和100mL乙腈投入反应瓶中，升温到50～60℃，搅拌下直至固体全部溶清。向反应瓶中加入40mL1.5mol/L的右旋酒石酸水溶液，继续于50～60℃下搅拌反应1h。
将反应液用冰盐水冷却至0～5℃下搅拌析晶4h，过滤，经后续操作脱去酒石酸，再与苯甲酸成盐析晶，过滤，滤饼减压干燥至恒重，得苯甲酸阿格列汀8.98g。
精制得到的苯甲酸阿格列汀经HPLC检测，纯度为99.98％，苯甲酸阿格列汀对映异构体杂质含量为0.02％。
实施例4
将10g苯甲酸阿格列汀粗品和60mL丙酮投入反应瓶中，升温到45～55℃，搅拌下直至固体全部溶清。向反应瓶中加入40mL1.5mol/L的左旋酒石酸水溶液，继续于45～55℃下搅拌反应1h。
将反应液用冰盐水冷却至0～5℃下搅拌析晶7h，过滤，经后续操作脱去酒石酸，再与苯甲酸成盐析晶，过滤，滤饼减压干燥至恒重，得苯甲酸阿格列汀9.40g。
精制得到的苯甲酸阿格列汀经HPLC检测，纯度为99.79％，苯甲酸阿格列汀对映异构体杂质含量为0.1％。
实施例5
将10g苯甲酸阿格列汀粗品和60mL丙酮投入反应瓶中，升温到45～55℃，搅拌下直至固体全部溶清。向反应瓶中加入40mL1.5mol/L的内消旋酒石酸水溶液，继续于45～55℃下搅拌反应1h。
将反应液用冰盐水冷却至0～5℃下搅拌析晶10h，过滤，经后续操作脱去酒石酸，再与苯甲酸成盐析晶，过滤，滤饼减压干燥至恒重，得苯甲酸阿格列汀9.38g。
精制得到的苯甲酸阿格列汀经HPLC检测，纯度为99.83％，苯甲酸阿格列汀对映异构体杂质含量为0.14％。
实施例6
将10g苯甲酸阿格列汀粗品和60mL甲醇投入反应瓶中，升温到45～55℃，搅拌下直至固体全部溶清。向反应瓶中加入60mL1.5mol/L的右旋酒石酸水溶液，继续于45～55℃下搅拌反应1h。
将反应液用冰盐水冷却至5～10℃下搅拌析晶3h，过滤，经后续操作脱去酒石酸，再与苯甲酸成盐析晶，过滤，滤饼减压干燥至恒重，得苯甲酸阿格列汀9.24g。
精制得到的苯甲酸阿格列汀经HPLC检测，纯度为99.97％，苯甲酸阿格列汀对映异构体杂质含量为0.03％。
实施例7
将10g苯甲酸阿格列汀粗品和20mL丙酮投入反应瓶中，升温到45～55℃，搅拌下直至固体全部溶清。向反应瓶中加入40mL2.0mol/L的右旋酒石酸水溶液，继续于45～55℃下搅拌反应1h。
将反应液用冰盐水冷却至0～5℃下搅拌析晶2h，过滤，经后续操作脱去酒石酸，再与苯甲酸成盐析晶，过滤，滤饼减压干燥至恒重，得苯甲酸阿格列汀9.44g。
精制得到的苯甲酸阿格列汀经HPLC检测，纯度为99.97％，苯甲酸阿格列汀对映异构体杂质含量为0.03％。
实施例8
将10g苯甲酸阿格列汀粗品和60mL正丁醇投入反应瓶中，升温到45～55℃，搅拌下直至固体全部溶清。向反应瓶中加入20mL1.0mol/L的右旋酒石酸水溶液，继续于45～55℃下搅拌反应1h。
将反应液用冰盐水冷却至-10～2℃下搅拌析晶1h，过滤，经后续操作脱去酒石酸，再与苯甲酸成盐析晶，过滤，滤饼减压干燥至恒重，得苯甲酸阿格列汀9.12g。
精制得到的苯甲酸阿格列汀经HPLC检测，纯度为99.97％，苯甲酸阿格列汀对映异构体杂质含量为0.03％。
对比例1
将10g苯甲酸阿格列汀粗品和60mL丙酮投入反应瓶中，升温到45～55℃，搅拌下直至固体全部溶清。
将反应液用冰盐水冷却至0～5℃下搅拌析晶2～3h，过滤，滤饼减压干燥至恒重，得苯甲酸阿格列汀8.67g。
得到的苯甲酸阿格列汀经HPLC检测，纯度为99.52％，苯甲酸阿格列汀对映异构体杂质含量为0.47％。
对比例2
将10g苯甲酸阿格列汀粗品和80mL无水乙醇投入反应瓶中，升温到45～55℃，搅拌下直至固体全部溶清。
将反应液用冰盐水冷却至0～5℃下搅拌析晶2～3h，过滤，滤饼减压干燥至恒重，得苯甲酸阿格列汀8.67g。
得到的苯甲酸阿格列汀经HPLC检测，纯度为99.52％，苯甲酸阿格列汀对映异构体杂质含量为0.46％。

Claims (9)

1.一种苯甲酸阿格列汀的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1. 按苯甲酸阿格列汀粗品：有机溶剂=1g：2~10mL比例，将苯甲酸阿格列汀粗品加至有机溶剂中溶解，于40~60℃下加热搅拌溶清，所述有机溶剂选自丙酮，四氢呋喃，醇类，乙腈任意之一；
S2. 向步骤S1中溶清液中加入酒石酸水溶液，所述酒石酸水溶液按苯甲酸阿格列汀粗品与酒石酸水溶液为1g：2~6mL的比例加入，继续于40~60℃下加热搅拌1h；
S3. 降温、析晶、过滤，得到的固体去酒石酸，再与苯甲酸成盐析晶，过滤，滤饼减压干燥即得苯甲酸阿格列汀精制品。
2.根据权利要求1所述苯甲酸阿格列汀的精制方法，其特征在于，步骤S1所述醇类为甲醇、乙醇、正丙醇，异丙醇，正丁醇，戊醇，苄醇中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述苯甲酸阿格列汀的精制方法，其特征在于，步骤S1所述苯甲酸阿格列汀粗品：有机溶剂=1g：6mL。
4.根据权利要求1所述苯甲酸阿格列汀的精制方法，其特征在于，步骤S1中加热的温度为45~55℃。
5.根据权利要求1所述苯甲酸阿格列汀的精制方法，其特征在于，步骤S2所述所述酒石酸水溶液按苯甲酸阿格列汀粗品与酒石酸水溶液为1g：4mL的比例加入。
6.根据权利要求1所述苯甲酸阿格列汀的精制方法，其特征在于，步骤S2所述酒石酸水溶液中酒石酸浓度为1.0~2.5mol/L，优选为1.5mol/L。
7.根据权利要求6所述苯甲酸阿格列汀的精制方法，其特征在于，步骤S2所述酒石酸为左旋酒石酸、右旋酒石酸、内消旋酒石酸中的一种或多种，优选右旋酒石酸。
8.根据权利要求1所述苯甲酸阿格列汀的精制方法，其特征在于，步骤S3所述降温后的温度为-10~10℃，优选为0~5℃。
9.根据权利要求1所述苯甲酸阿格列汀的精制方法，其特征在于，步骤S3所述析晶时长为1~10h，优选为2~3h。
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RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170531

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