CN106692950B - 一种治疗褥疮的重组人血白蛋白制剂及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗褥疮的重组人血白蛋白制剂，其包括以下重量份的成分：重组人血白蛋白5‑40份、脂质体0.5‑40份、钠盐0‑20份，纯化水40‑95份。本发明采用脂质体将重组人血白蛋白进行包埋，充分利用脂质体的特性，增强吸收效果，使药物更利于进入细胞内部，同时具有缓释效果，提高药物作用时间，利于患处的快速恢复，相较普通重组人血白蛋白制剂，治愈效果显著增强。

Description

一种治疗褥疮的重组人血白蛋白制剂及其制备工艺

技术领域

本发明涉及一种治疗褥疮的重组人血白蛋白制剂及其制备工艺。

背景技术

压疮又称压力性溃疡、褥疮，是由于局部组织长期受压，发生持续缺血、缺氧、营养不良而致组织溃烂坏死。皮肤压疮在康复治疗、护理中是一个普通性的问题。据有关文献报道，每年约有6万人死于压疮合并征。

褥疮是由于患者长期卧床,局部受压,血液循环障碍,组织缺血、缺氧导致组织坏死。营养缺乏，肌肉萎缩，营养障碍，营养摄入不足，出现蛋白质合成减少、负氮平衡、皮下脂肪减少、肌肉萎缩，一旦受压，骨隆突处皮肤要承受外界压力和骨隆突处对皮肤的挤压力，受压处缺乏肌肉和脂肪组织的保护，引起血液循环障碍出现压疮。在临床护理及治疗中,效果不十分满意，而加用白蛋白湿敷，能收到很好的效果。其促进创面愈合的机制可能与改善局部血液循环,增加蛋白含量,提高局部组织营养,刺激新鲜肉芽组织向表面生长有关。此外对促进水泡形成但未破溃的湿性皮炎及烧伤的皮肤创面愈合疗效也较好。

人血白蛋白是血浆中最丰富的蛋白质，占血浆总蛋白的 60％，具有调控血液中的功能蛋白质、脂肪酸、激素、药物和维持血液渗透压功能。临床上主要用于治疗因失血、创伤、烧伤、整形外科手术及脑损伤引起的低蛋白血症以及肝硬化、肾水肿等恶性病变，在抗肿瘤及免疫治疗中也具有较大的需求； 生产中主要作为疫苗及生物制品的培养基被大量使用。

我国目前临床使用的人血白蛋白是通过低温乙醇法或层析法从人体血液中提取的血浆蛋白制剂。但是血源产品的生产受到血源供应的限制，不可避免地会有周期性缺货发生， 同时由于血液的来源不能完全得到控制，无法完全避免致病微生物的潜在威胁。华北制药的基因重组人血白蛋白项目采用现代生物技术，运用发酵生产重组人血清白蛋白的方案，大规模生产白蛋白产品，替代疫苗生产过程中作为培养基的血源白蛋白，降低血源产品的安全风险。

重组人血白蛋白产品由华北制药独家研发，采用现代生物技术生产，产品结构明确、成分清晰，具有和血源白蛋白一致的氨基酸组成，作用和功能与血源白蛋白完全一样，而且原料来源丰富、质量可控，可形成规模化生产，节省大量宝贵的血浆资源，彻底消除病毒污染疫苗的危险，为生物医药和疫苗产业提供更安全、更可靠的选择。

目前，国际上以重组人血白蛋白替代血源产品的应用已成为趋势。生产该产品的华北制药是目前国内唯一一家获得重组人血白蛋白(药用辅料)“药品生产许可证”、唯一一家能够产业化生产基因重组人血白蛋白的企业，生产设备均达到国际生物制药行业领先水平，拥有生物技术产品从微克、到克、到公斤、再到吨级的小试、中试、小规模产业化和大规模产业化的设备和能力。该公司生产的基因重组人血白蛋白各项技术指标都达到了国内领先、国际先进水平。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种治疗褥疮的重组人血白蛋白制剂及其制备工艺，该制剂喷洒或者涂敷在患处，治疗褥疮，透皮吸收效果好，疗效显著，重组人血白蛋白原料来源丰富、质量可控，可形成规模化生产，节省大量宝贵的血浆资源，彻底消除病毒污染的危险。

为解决上述问题，本发明所采取的技术方案是：

一种治疗褥疮的重组人血白蛋白制剂，其包括以下重量份的成分：重组人血白蛋白5-40份、脂质体0.5-40份、钠盐0-20份，纯化水40-95份。

进一步的，所述钠盐是氯化钠、碳酸钠、辛酸钠、碳酸氢钠、硫酸钠、磷酸氢二钠、乙酰色氨酸钠、透明质酸钠中的任意一种或一种以上组合。

进一步的，所述脂质体包含以下成分：氢化大豆卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇、维生素E、肌醇六磷酸。

本发明重组人血白蛋白制剂的制备工艺如下：

1）脂质体乳化

采用两次乳化法将脂质体进形乳化，按照各组分配比要求准备脂质体和纯化水，将脂质体放入油相灌加热到70-80℃并搅拌均匀，再将1/2 的纯化水加入水相灌加热到70-80℃，然后将油相灌、油相灌中的液体分别加入主乳化罐，加入时主乳化罐温度为70-80℃，在70-80℃乳化15-20分钟，制成W/O（油包水）乳化剂；然后将剩余1/2纯化水加入水相灌同样加热到70-80℃，再将其抽入主乳化罐，进行二次乳化，乳化时间20-25分钟；制成W/O/W（水包油包水）型复乳；将主乳化罐降温除去部分水分，制得脂质体乳化液。

2）包埋白蛋白

将主乳化罐降温到48-52℃之间，打开乳化灌加入按各组分配比要求准备好的重组人血白蛋白溶液，封闭乳化罐，抽真空减压，使其一直保持负压状态，低速搅拌、乳化30分钟以上，使其充分包埋，制得脂质体包埋白蛋白液体。

3）封装

将步骤2）所得脂质体包埋白蛋白液体进行灌装，检验、包装、入库。

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明采用脂质体将重组人血白蛋白进行包埋，充分利用脂质体的特性，增强吸收效果，使药物更利于进入细胞内部，同时具有缓释效果，提高药物作用时间，利于患处的快速恢复，相较普通重组人血白蛋白制剂，治愈效果显著增强。

具体实施方式

下面对本发明做进一步详细描述：应当理解的是，以下仅为本发明的一些较优实施例，本发明的保护范围并不仅限于此，凡是在本发明精神原则下所作的不具有创造性的改进，均在本发明的保护范围之内。

本发明提供了一种用于治疗褥疮的重组人血白蛋白制剂及其制备方法。

一种治疗褥疮的重组人血白蛋白制剂，其包括以下重量份的成分：重组人血白蛋白5-40份、脂质体0.5-40份、钠盐0-20份，纯化水40-95份。

其中所述钠盐是氯化钠、碳酸钠、辛酸钠、碳酸氢钠、硫酸钠、磷酸氢二钠、乙酰色氨酸钠、透明质酸钠中的任意一种或一种以上组合。

其中所述脂质体包含以下成分：氢化大豆卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇、维生素E、肌醇六磷酸。

本发明中各成分的作用机理：

重组人血白蛋白：输送营养，加快创面皮肤的修复, 纯度更高、无动物组分、无病毒残留，避免了血源人血白蛋白的排异反应。

钠盐：生物制剂中作为蛋白稳定剂

脂质体：1、靶向性和淋巴定向性；2、缓释作用；3、降低药物毒性；4、提高稳定性；

本发明重组人血白蛋白制剂的制备工艺如下：

1）脂质体乳化

采用两次乳化法将脂质体进形乳化，按照各组分配比要求准备脂质体和纯化水，将脂质体放入油相灌加热到70-80℃并搅拌均匀，再将1/2 的纯化水加入水相灌加热到70-80℃，然后将油相灌、油相灌中的液体分别加入主乳化罐，加入时主乳化罐温度为70-80℃，在70-80℃乳化15-20分钟，制成W/O（油包水）乳化剂；然后将剩余1/2纯化水加入水相灌同样加热到70-80℃，再将其抽入主乳化罐，进行二次乳化，乳化时间20-25分钟；制成W/O/W（水包油包水）型复乳；将主乳化罐降温除去部分水分，制得脂质体乳化液。

2）包埋白蛋白

将主乳化罐降温到48-52℃之间，打开乳化灌加入按各组分配比要求准备好的重组人血白蛋白溶液，封闭乳化罐，抽真空减压，使其一直保持负压状态，低速搅拌、乳化30分钟以上，使其充分包埋，制得脂质体包埋白蛋白液体。

3）封装

将步骤2）所得脂质体包埋白蛋白液体进行灌装，检验、包装、入库。

为了更好的说明本发明的效果，发明人按不同的配比采用本发明方法制备了5组重组人血白蛋白制剂：

下表为本发明5组重组人血白蛋白制剂的组分数据：

组别	1	2	3	4	5
						重组人血白蛋白	40	10	20	32	5
钠盐	2	6	1	10	20
						脂质体	0.5	20	10	35	40
水	50	75	60	55	40

为了验证本发明重组人血白蛋白制剂与普通人血白蛋白制剂的不同效果，发明人将上述5组重组人血白蛋白制剂以及1组普通人血白蛋白制剂，对180名长期卧II期床褥疮病人进行疗效试验，将上述试验人员分成6组，分别在涂抹前清理创面并涂抹上表中5组重组人血白蛋白制剂及普通人血白蛋白制剂，对上表中这5组的实验对象每日涂抹2次，涂抹3天后142人褥疮开始有结痂，5-8天后145人褥疮结痂痊愈，8-10天150人全部痊愈；涂抹普通人血白蛋白制剂者每日涂抹2次，涂抹3天后21人开始有结痂，8-10天后23人褥疮结痂痊愈，10-12天28人痊愈，2人疮面开始愈合。由以上数据可以看出，本发明利于褥疮的快速治疗，效果显著增强。

Claims (1)

1.一种治疗褥疮的重组人血白蛋白制剂，其特征在于：其由以下重量份的成分组成：重组人血白蛋白5-40份、脂质体0.5-40份、钠盐1-20份，纯化水40-75份，所述脂质体包含以下成分：氢化大豆卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇、维生素E、肌醇六磷酸；所述钠盐是氯化钠、碳酸钠、辛酸钠、碳酸氢钠、硫酸钠、磷酸氢二钠、乙酰色氨酸钠、透明质酸钠中的任意一种或多种组合。