CN106692636A - 一种用于预防和治疗慢性肾小球肾炎的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种用于预防和治疗慢性肾小球肾炎的药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于预防和治疗慢性肾小球肾炎的药物组合物，所述药物组合物的活性成分由包括以下原料制备而成：黄芪、黄柏、知母、厚朴、升麻、余甘子。本发明所述药物组合物以益气摄精、活水肿为主，全方共奏益气养阴，清热解毒，理脾行气之功效，主治气阴两虚型慢性肾炎。本发明提供的药物组合物无遗传毒性，可以较好地预防和治疗慢性肾小球肾炎。

Description

一种用于预防和治疗慢性肾小球肾炎的药物组合物及其制备 方法
技术领域
本发明涉及一种中藏药，具体涉及一种用于预防和治疗慢性肾小球肾炎的药物组合物。
背景技术
慢性肾小球肾炎(chronic glomerulonephritis，CGN)，简称慢性肾炎，是由于多种原因引起的患者发生不同病理类型的双侧肾小球局灶性或慢性炎症反应，以蛋白尿、血尿、水肿伴缓慢进展的，并有不同程度的肾功能损害，晚期易发展成为慢性肾功能衰竭，预后较差，最终导致尿毒症症状的出现。肾病在医学界有“危及人类生命的慢性癌症，十恶不赦的投毒手”的恐怖称号。流行病学研究表明：在美国原发于肾小球疾病的慢性肾功能衰竭患者高达51％，在我国导致慢性肾功能衰竭的病因也以肾小球疾病为主，约占总发病率的58.4％。
慢性肾功能衰竭是原发性和继发性肾脏疾病晚期的最终结局，尿毒症期的主要治疗手段有血液透析、腹膜透析、肾脏移植等治疗手段，其医疗费用昂贵。有研究表明：慢性肾脏病特别是伴有大量蛋白尿时，心血管事件的发生概率增加。因此，控制蛋白尿对延缓肾功能的恶化和预防心血管的发生有着非常重要的作用。临床上，蛋白尿常伴有血尿、肢体浮肿、乏力、尿量减少等症状。中医药在蛋白尿的治疗方面有着独特的优势。
发明内容
本发明旨在提供一种用于预防和治疗慢性肾小球肾炎的药物组合物，其副作用小，对预防和治疗慢性肾小球肾炎具有较好地作用。
为达到上述目的，本发明提供一种用于预防和治疗慢性肾小球肾炎的药物组合物，按重量份计，其活性成分由包括以下组分的原料制备而成：黄芪8-20份、黄柏3-12份、知母3-12份、厚朴3-10份、升麻1-7份和余甘子1-7份。
本发明采用的药物的原料说明如下：
(一)黄芪：为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根。味甘，性微温；归脾、肺经；具有补气升阳，固表止汗，利水消肿，生津养血，行滞通痹，托毒排脓，敛疮生肌功效。
(二)黄柏：为云香科植物黄柏(关黄柏)和黄皮树(川黄柏)除去栓皮的干燥树皮。味苦，性寒；归肾、膀胱经；具有清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮之功效。
(三)知母：为百合科植物知母的干燥根茎。味苦、甘，性寒；归肺、胃、肾经；具有清热泻火，滋阴润燥之功效。
(四)厚朴：为木兰科植物厚朴、凹叶厚朴的干燥干皮、根皮及枝皮。味苦、辛，性温；归脾、胃、肺、大肠经。具有燥湿除痰，下气除满之功效。
(五)升麻：为毛茛科植物大三叶升麻、兴安升麻或升麻的干燥根茎。味辛、微甘，性微寒；归肺、脾、胃、大肠经。具有发表透疹，清热解毒，升举阳气之功效。
(六)余甘子：为藏族习用药材，为大戟科植物余甘子的干燥成熟果实。味甘、酸、涩，微凉。归肺、胃经；具有清热凉血，消食健胃，生津止渴之功效。
上述各组分均为已知中药材，可通过市售购得。
优选地，按重量份计，所述药物组合物的活性成分由包括以下组分的原料制备而成：黄芪10-15份、黄柏4-6份、知母4-6份、厚朴3-5份、升麻2-3份和余甘子2-3份。
优选地，按重量份计，所述药物组合物的活性成分由包括以下组分的原料制备而成：黄芪13.35份、黄柏5.55份、知母5.55份、厚朴3.35份、升麻2.5份和余甘子2.5份。
上述处方中：
黄芪主含皂苷类，目前已分离出40余种，主要有黄芪苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ，异黄芪苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ以及大豆皂苷Ⅰ等；含有30多种黄酮类；还含有多种氨基酸以及多糖类化合物。这些成分都可溶于热水，但更溶于含水乙醇。所以拟先用含水乙醇提取，再用水提取，将尽可能多的成分提取出来。黄芪既益气以摄精，则可助“水体”之川流不息，为君药。
黄柏的主要有效成分为生物碱类化合物，其在含水乙醇中的溶解度大于水中的溶解度。
知母富含皂苷类、黄酮类、木质素类等各种成分，具有很好的药理活性，其中皂苷及其苷元是其具有广泛药理活性的主要成分。
知母与黄柏并用，非为降火，实能助水；知母黄柏共为方中之臣药。
厚朴主要有效成分为厚朴酚、和厚朴酚，是一种古老的药材，其临床应用也非常广泛，在中医临床用作化湿药，具有燥湿消痰、下气除满之功效。
升麻主要含有环阿尔延烷型三萜皂苷如升麻醇以及肉桂酸衍生物如阿魏酸、异阿魏酸、咖啡酸两大类化合物；另外还含有一些色原酮类和含氮化合物。升麻具有清热解毒，升阳举陷之功，与黄芪配伍，补气升提相得益彰，有利于蛋白尿的阴转。临床中，在健脾补肾化湿的基础上重用升麻，使肾炎蛋白尿得到改善。
厚朴与升麻共为方中之佐药。
余甘子果实中含有多种对人体有生物活性的物质，如鞣质及酚酸类化合物、黄酮类化合物、多糖类物质等含量都较丰富。有利尿、解热、生津止渴之功效。在方中为使药。
处方中只有黄柏主含生物碱类，在提取过程中，易与酸性的中药成分相互结合成螯合物或络合物，影响各自的提取效果。预实验曾分别先将黄柏单独酸水提取及与其他药材一块用含水乙醇提取，采用含水乙醇提取时，酸碱性成分提取率都不受影响，且在含水乙醇中的溶解度大于水中的溶解度，所以先拟用含水乙醇提取，再用水提取黄芪和知母多糖类。
本发明所述药物组合物以益气摄精、活水肿为主，全方共奏益气养阴，清热解毒，理脾行气之功效，主治气阴两虚型慢性肾炎。本发明提供的药物组合物无遗传毒性，对慢性肾小球肾炎具有较好的预防和治疗作用。
优选地，所述药物组合物中进一步包括药学上可接受的载体和/或赋形剂，以进一步制备成临床上可接受的剂型。
优选地所述药物组合物为：片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂等口服剂型。
更优选地，所述药物组合物为颗粒剂，当所述药物组合物为颗粒剂时，具有吸收快、显效迅速、克服前体剂型的不足、方便、稳定，口感好等效果。
优选地，当所述药物组合物为颗粒剂时，以糊精和甜菊素作为辅料；优选地，所述糊精的用量为8-13份，所述甜菊素的用量为0.04-0.08份(优选为0.06份)。
所述药物组合物的颗粒剂的更为理想的处方如下：
黄芪10-15份、黄柏4-6份、知母4-6份、厚朴3-5份、升麻2-3份、余甘子2-3份、糊精8-10份和甜菊素0.04-0.08份。
本发明所述药物组合物可以通过本领域中常规方法制备得到。为了得到更好的药物组合物，本发明还提供了所述药物组合物的优选制备方法。
具体地，所述药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)取所述黄芪、黄柏、知母、厚朴、升麻和余甘子，向其中加入质量相当于8-12倍总药材量的浓度为55-80％的乙醇溶液，回流提取1-3次，每次1-3小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，清膏、药渣分别备用；
(2)向步骤(1)制得的所述药渣中加入6-12倍量的纯化水，提取1-3小时，过滤，将滤液在60℃～80℃的温度下减压浓缩至相对密度为1.05-1.10的浸膏；
(3)将步骤(1)制得的所述清膏和步骤(2)制得的所述浸膏合并，在60℃～80℃的温度下减压浓缩至相对密度为1.20-1.35的稠膏，减压干燥，并粉碎磨细，过70-130目筛，即得所述药物组合物，或进一步加入药学上可接受的载体和/或赋形剂后制成所需剂型。
优选地，所述步骤(1)中采用浓度为60％的乙醇溶液回流提取2次，每次2.5小时，每次加入的乙醇溶液的量为总药材质量的10倍。
优选地，所述步骤(2)中采用8倍量的纯化水提取，提取2小时，将滤液在70℃的温度下减压浓缩至相对密度为1.15浸膏。
优选地，所述步骤(3)中，将步骤(1)制得的所述清膏和步骤(2)制得的浸膏合并后在70℃的温度下减压浓缩至相对密度为1.25-1.30的稠膏。
其中，上述相对密度为60℃热测得到。
优选地，所述药学上可接受的载体和/或赋形剂为糊精和甜菊素(此时所述的药物组合物为颗粒剂)。
当所述药物组合物为颗粒剂时，所述制备方法的第(3)步具体为：将步骤(1)制得的所述清膏和步骤(2)制得的所述浸膏合并，在60℃～80℃的温度下减压浓缩至相对密度为1.20-1.35的稠膏，减压干燥，并粉碎磨细，过70-130目筛，得所述的药物组合物，然后向其中加入糊精和甜菊素，采用流化床进行一步制粒，即得所述药物组合物的颗粒剂。
与现有技术相比，本发明提供的药物组合物具有以下显著的技术优势：
1、浸膏粉直接超微粉碎，大大增加了药效成分在体内的生物利用度。
2、制剂工艺中采用流化床喷雾制粒法，工艺简单，提高生产效率，缩短生产周期，提高产量，节约能源，产品的稳定性增强。
3、方剂的药物组成味数不多，只有六味中藏药材，药材资源丰富，价格也较低廉，规模生产成本不高；临床应用其疗效与同类药有竞争优势，且无明显毒副作用。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。以下实施例中的各原料均为常规市售产品。
实施例1
本实施例提供了一种用于预防和治疗慢性肾小球肾炎的药物组合物的颗粒剂，其中，所述药物组合物的活性成分由包括以下组分的原料制备而成：黄芪666.7g、黄柏277.8g、知母277.8g、厚朴166.6g、升麻125g、余甘子125g，辅料为糊精500g和甜菊素3g。
本实施例同时提供了一种药物组合物的颗粒剂的制备方法，具体地，所述药物组合物的颗粒剂的制备方法包括以下步骤：
(1)取上述黄芪、黄柏、知母、厚朴、升麻和余甘子，向其中加入质量相当于10倍的总药材量的浓度为60％的乙醇溶液，回流提取2次，每次提取时间2.5小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，清膏和药渣分别备用；
(2)向步骤(1)制得的所述药渣中加入8倍量的纯化水，提取2小时，过滤，将滤液在70℃的温度下减压浓缩至相对密度为1.15(60℃热测)浸膏；
(3)将步骤(1)制得的所述清膏和步骤(2)制得的所述浸膏合并后在70℃的温度下减压浓缩至相对密度为1.25-1.30(60℃热测)稠膏，减压干燥，并粉碎磨细，过100目筛，即得所述药物组合物的活性成分，然后向其中加入糊精和甜菊素，采用流化床进行一步制粒，即得所述药物组合物的颗粒剂。
试验例1：
药物毒性试验
实验目的：本试验的目的是为了验证本发明的中药制剂的安全性，本试验用实施例1所制得的颗粒剂进行动物的急性毒性和长期毒性试验。
急性毒性试验
实验动物：体重约为20g的小鼠20只(雌雄各半)、体重约为220g的SD大鼠20只(雌雄各半)；
实验分组：
实验组1-4分别取：雌性小鼠5只、雄性小鼠5只、雌性SD大鼠5只、雄性SD大鼠5只；
对照组1-4分别取：雌性小鼠5只、雄性小鼠5只、雌性SD大鼠5只、雄性SD大鼠5只；
实验样品：实验组1-4均灌喂实施例1制得的颗粒剂，对照组1-4均灌喂生理盐水；
实验方法：
取实施例1制得的颗粒剂1g，加纯化水8.5mL，充分混匀溶解，制得活性成分浓度为0.118g/mL的药液，实验组1-4分别按0.2mL/20g.Bw的剂量灌喂所得药液，3次/日，共1天，即实验组的1-4的给药剂量均为3.54g/Kg.Bw；对照组1-4分别以相同的方式灌喂相同量的生理盐水；给药后连续观察一周，以小鼠和大鼠的发育情况如体重、精神状况及死亡率为观察指标。结果见表1。
实验结果：试验期间，小鼠及SD大鼠的体重增长、精神状况均为正常，且无一小鼠死亡。
表1实施例1制得的颗粒剂对小鼠和大鼠的急性毒性试验结果表
结论：小鼠及SD大鼠的给药量为3.54g/Kg/d，临床上本发明实施例制得的颗粒的用药量为0.3g/Kg/d，按体重计，急性毒性试验小鼠的给药量是临床用药量的118倍，表明该药急性毒性低，为临床安全用药。
长期毒性试验
实验动物：体重约为220g的SD大鼠40只(雌雄各半)；
实验分组：
高剂量组、中剂量组、低剂量组、对照组：均为雌性SD大鼠5只+雄性SD大鼠5只；
实验样品：高剂量组、中剂量组、低剂量组分别灌喂不同浓度的由实施例1制得的颗粒剂的溶液，对照组灌喂生理盐水；
实验方法：
取实施例1制得的颗粒剂配置成活性成分浓度分别为0.08g/mL、0.04g/mL和0.01g/mL的药液1-3，高剂量组、中剂量组、低剂量组按0.2mL/20g.Bw的剂量分别灌喂上述药液1-3，2次/日，连续给药60天；即高剂量组、中剂量组、低剂量组的给药剂量分别为1.6g/Kg/d、0.8g/Kg/d、0.4g/Kg/d；对照组以相同的方式灌喂相同量的生理盐水。给药期间观察动物的生长发育情况和一般行为。最后一次给药的次日，每组取6只(雌雄各半)动物处死，做脏器系数测定、尿液生化检查、血液生化和病理组织学检查；余下的4只动物停止给药，继续观察两周，了解毒性反应的可逆程度和可能出现的迟缓性毒性。结果见表2、3、4。
试验结果表明，给药及停药观察期间，各组大鼠的体重、体温、毛发等基础体征均表现为正常，其精神状态良好，无异常行为的发生，且试验期间，无一小鼠死亡；在停药恢复期没有出现延缓性毒性。各个剂量组的尿液生化检查、血液生化检查均在正常范围，无明显差异；各组的脏器系数测定和病理组织学检查没有明显异常。
表2实施例1制得的颗粒剂对大鼠的长期毒性试验生理指标的影响
表3实施例1制得的颗粒剂对大鼠的长期毒性试验尿蛋白的影响(mg/24h)
表4实施例1制得的颗粒剂对大鼠的长期毒性血生化检测结果表
结论：本长期毒性试验研究证实，在长期毒性试验中，本中药颗粒剂无延缓性毒性，对肾脏、心肌没有明显毒副作用，表明该中药制剂的临床用量十分安全。
试验例2
动物药效学试验
本试验的目的是为了验证本发明的中药制剂的有效性，本试验用实施例1所生产的颗粒剂进行动物的药效学试验。
实验动物：体重约为220g的SD大鼠40只(雌雄各半)；
实验分组：
正常对照组：灌喂生理盐水；
模型组：灌喂生理盐水；
实验组：灌喂实施例1制得的颗粒剂；
肾炎康复片组：灌喂肾炎康复片(天津同仁堂集团股份有限公司产品)；
实验方法：
取10只SD大鼠(雌雄各半)作为正常对照组，并不对其作处理；分别取10只SD大鼠(雌雄各半)作为模型组、实验组和肾炎康复片组，并进行肾病模型制备；实验组的颗粒剂样品制备成浓度为3mg/mL的药液，给药剂量为1mL/100g体重；肾炎康复片组的肾炎康复片制备成浓度为1.2mg/mL的药液，给药剂量为1mL/100g体重，对照实验组和模型组灌相同剂量的生理盐水。造模2周后，开始给药，每日一次，持续给药一个月。其中药物剂量为成人标准体重(60Kg)的10倍。各组大鼠分别在治疗前、造模2周、给药2周及给药4周时取24小时尿量测量24小时蛋白尿含量及治疗前后的血液生化检测。结果见表5、6。
结果显示，正常对照组大鼠尿蛋白含量以及血液生化指标如总蛋白、尿素氮和肌酐含量始终无明显变化，其余各组与正常对照组相比均有明显的差异，说明造模成功，并且在治疗4周后实验组和肾炎康复片组大鼠尿蛋白含量、血液总蛋白、尿素氮和肌酐具有明显的降低，与模型组存在显著地差异。(与正常对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.005；与模型组相比，﹠P＜0.005)。
表5各组大鼠尿蛋白定量比较结果表
表6各组大鼠生化血液检测比较结果表
结论：本发明的中药制剂对降低蛋白尿含量，治疗慢性肾小球肾炎具有较好的治疗作用。
实施例2：颗粒剂
本实施例提供了一种用于预防和治疗慢性肾小球肾炎的药物组合物的颗粒剂，其中，所述药物组合物的活性成分由包括以下组分的原料制备而成：黄芪722.3g、黄柏333.4g、知母222.2g、厚朴166.6g、升麻138.9g和余甘子133.3g；辅料为糊精525g和甜菊素3.2g。
本实施例同时提供了一种药物组合物的颗粒剂的制备方法，具体地，所述药物组合物的颗粒剂的制备方法包括以下步骤：
(1)取上述黄芪、黄柏、知母、厚朴、升麻和余甘子，向其中加入质量相当于10倍的总药材量的浓度为60％的乙醇溶液，回流提取2次，每次提取时间2.5小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，清膏和药渣分别备用；
(2)向步骤(1)制得的所述药渣中加入8倍量的纯化水，提取2小时，过滤，将滤液在70℃的温度下减压浓缩至相对密度为1.15(60℃热测)浸膏；
(3)将步骤(1)制得的所述清膏和步骤(2)制得的所述浸膏合并后在70℃的温度下减压浓缩至相对密度为1.25-1.30(60℃热测)稠膏，减压干燥，并粉碎磨细，过100目筛，即得所述药物组合物的活性成分，然后向其中加入糊精和甜菊素，采用流化床进行一步制粒，即得所述药物组合物的颗粒剂。
实施例3：丸剂
本实施例提供了一种用于预防和治疗慢性肾小球肾炎的药物组合物的丸剂，其中，所述药物组合物的活性成分由包括以下组分的原料制备而成：黄芪666.7g、黄柏250.0g、知母305.6g、厚朴138.9g、升麻111.1g和余甘子130.6g；辅料为炼蜜。
本实施例同时提供了一种药物组合物的丸剂的制备方法，具体地，所述药物组合物的丸剂的制备方法包括以下步骤：
(1)取上述黄芪、黄柏、知母、厚朴、升麻和余甘子，向其中加入质量相当于10倍的总药材量的浓度为60％的乙醇溶液，回流提取2次，每次提取时间2.5小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，清膏和药渣分别备用；
(2)向步骤(1)制得的药渣中加入8倍量的纯化水，提取2小时，过滤，将滤液在70℃的温度下减压浓缩至相对密度为1.15(60℃热测)浸膏；
(3)将步骤(1)制得的所述清膏和步骤(2)制得的所述浸膏合并后在70℃的温度下减压浓缩至相对密度为1.25-1.30(60℃热测)稠膏，减压干燥，并粉碎磨细，过100目筛，即得所述药物组合物的活性成分，然后向其中加入适量炼蜜，混合均匀，即得所述药物组合物的丸剂。
实施例4
本实施例提供了一种用于预防和治疗慢性肾小球肾炎的药物组合物，所述药物组合物的活性成分由包括以下组分的原料制备而成：黄芪666.7g、黄柏400g、知母400g、厚朴333.4g、升麻133.3g和余甘子133.3g。
实施例5
本实施例提供了一种用于预防和治疗慢性肾小球肾炎的药物组合物，所述药物组合物的活性成分由包括以下组分的原料制备而成：黄芪1000g、黄柏266.7g、知母266.7g、厚朴200g、升麻200g和余甘子200g。
实施例6
本实施例提供了一种用于预防和治疗慢性肾小球肾炎的药物组合物，所述药物组合物的活性成分由包括以下组分的原料制备而成：黄芪533.4g、黄柏200g、知母200g、厚朴200g、升麻66.7g和余甘子66.7g。
实施例7
本实施例提供了一种用于预防和治疗慢性肾小球肾炎的药物组合物，所述药物组合物的活性成分由包括以下组分的原料制备而成：黄芪800g、黄柏333.4g、知母333.4g、厚朴200g、升麻150g和余甘子150g。
以上说述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种用于预防和治疗慢性肾小球肾炎的药物组合物，其特征在于，按重量份计，其活性成分由包括以下组分的原料制备而成：黄芪8-20份、黄柏3-12份、知母3-12份、厚朴3-10份、升麻1-7份和余甘子1-7份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，其活性成分由包括以下组分的原料制备而成：黄芪10-15份、黄柏4-6份、知母4-6份、厚朴3-5份、升麻2-3份和余甘子2-3份。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中进一步包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或冲剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为颗粒剂，优选所述颗粒剂的辅料为糊精和甜菊素。
6.权利要求1-5中任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取所述黄芪、黄柏、知母、厚朴、升麻和余甘子，向其中加入质量相当于8-12倍总药材量的浓度为55-80％的乙醇溶液，回流提取1-3次，每次1-3小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，清膏、药渣分别备用；
(2)向步骤(1)制得的所述药渣中加入6-12倍量的纯化水，提取1-3小时，过滤，将滤液在60℃～80℃的温度下减压浓缩至相对密度为1.05-1.10的浸膏；
(3)将步骤(1)制得的所述清膏和步骤(2)制得的所述浸膏合并后在60℃～80℃的温度下减压浓缩至相对密度为1.20-1.35的稠膏，减压干燥并粉碎磨细，过70-130目筛，即得所述药物组合物，或进一步加入药学上可接受的载体和/或赋形剂后制成所需剂型。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中采用浓度为60％的乙醇溶液回流提取2次，每次2.5小时，每次加入的乙醇溶液的量为总药材质量的10倍。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中采用8倍量的纯化水提取，提取2小时，将滤液在70℃的温度下减压浓缩至相对密度为1.15浸膏。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，将步骤(1)制得的所述清膏和步骤(2)制得的所述浸膏合并后在70℃的温度下减压浓缩至相对密度为1.25-1.30的稠膏。
10.根据权利要求6-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述药学上可接受的载体和/或赋形剂为糊精和甜菊素。
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