CN106573015A - 肠溶弹性体 - Google Patents
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Abstract
一般地提供了肠溶弹性体及相关方法。在一些实施方案中,肠溶弹性体是聚合物复合材料。某些实施方案包括其中两种含羧基的聚合物内的氢键将聚合物网络交联成弹性和pH响应性聚合物复合材料的聚合物复合材料。有利地,该聚合物复合材料具有在酸性环境(例如胃环境)中稳定和弹性但可溶解在中性pH环境(例如小肠和大肠环境)中的能力。在一些实施方案中,本文中描述的聚合物复合材料包含两种或更多种具有羧基官能团之聚合物的混合物,使得两种或更多种聚合物形成氢键。在某些实施方案中,所述聚合物复合材料具有肠溶性和弹性。
Description
相关申请
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2014年6月11日提交的共同未决的美国临时申请序列号62/010,992的优先权,其内容出于所有目的通过引用整体并入本文。
政府支持的声明
本发明是在由国立卫生研究院(National Institute of Health)授予的授权号5T32HL007604-28下的政府支持下进行的。政府对本发明具有某些权利。
技术领域
本文中描述的实施方案一般地涉及肠溶弹性体(enteric elastomer)及相关方法。
背景技术
驻留在胃中的结构已经用于多种临床应用,包括用于减肥的营养调节,用于诊断和监测的可摄取电子器件,以及用于延长药物递送的胃驻留剂型。许多这样的结构并入弹性聚合物以在通过包括食管的窄口递送期间压缩大的结构。然而,这些材料的不可降解/不可解离的性质在意外的结构断裂或迁移的情况下具有肠梗阻的风险。已经在包括可摄取电子结构、经皮饲管以及用于减肥的胃内气囊的一系列结构中观察到这些并发症。此外,先前在胃驻留用于药物递送的尝试包括黏膜黏附、胃膨胀和胃液上的漂浮。然而,这些方法都没有表现出超过24小时的胃驻留,更不用说进展至临床应用。
尽管这些结构的广泛且日益增长的临床应用,仍然需要防止离开胃后肠梗阻的机制或材料。
发明内容
一般性提供了肠溶弹性体及相关方法。
在一个方面,提供了聚合物复合材料(polymer composite)。在一些实施方案中,聚合物复合材料包含:第一聚合物,所述第一聚合物包含式(I)结构:
或其可药用盐,其中每个R1相同或不同并且选自任选被取代的亚烷基、任选被取代的杂亚烷基、任选被取代的亚芳基和任选被取代的杂亚芳基,每个R2相同或不同并且选自氢、任选被取代的烷基和任选被取代的杂烷基,每个R3相同或不同并且选自任选被取代的亚烷基和任选被取代的杂亚烷基,n是25至250,000的整数;以及与所述第一聚合物氢键键合的第二聚合物,所述第二聚合物包含式(II)结构:
或其可药用盐,其中每个R4相同或不同并且选自任选被取代的亚烷基和任选被取代的杂亚烷基,每个R5相同或不同并且选自任选被取代的亚烷基和任选被取代的杂亚烷基,每个R6相同或不同并且选自氢、任选被取代的烷基和任选被取代的杂烷基,每个R7相同或不同并且选自氢、任选被取代的烷基和任选被取代的杂烷基,每个R8相同或不同并且是任选被取代的烷基,p是1至10的整数,q是1至10的整数,并且z是1至150,000的整数,前提是(p+q)*z大于或等于20。
在另一方面,提供了肠溶聚合物。在一些实施方案中,当被拉伸至其初始长度的至少约50%时,肠溶聚合物展示出可逆的伸长(reversible elongation)。
在另一个方面,提供了用于形成聚合物复合材料的方法。在一些实施方案中,所述方法包括将包含式(I)结构的第一聚合物和包含式(II)结构的第二聚合物混合:
或其可药用盐,其中每个R1相同或不同并且选自任选被取代的亚烷基、任选被取代的杂亚烷基、任选被取代的亚芳基和任选被取代的杂亚芳基,每个R2相同或不同并且选自氢、任选被取代的烷基和任选被取代的杂烷基,每个R3相同或不同并且选自任选被取代的亚烷基和任选被取代的杂亚烷基,每个R4相同或不同并且选自由任选被取代的亚烷基和任选被取代的杂亚烷基,每个R5相同或不同并且选自任选被取代的亚烷基和任选被取代的杂亚烷基,每个R6相同或不同并且选自氢、任选被取代的烷基和任选被取代的杂烷基,每个R7相同或不同并且选自氢、任选被取代的烷基和任选被取代的杂烷基,每个R8相同或不同并且是任选被取代的烷基,n是25至250,000的整数,p是1至10的整数,q是1至10的整数,并且z是1至150,000的整数,前提是(p+q)*z大于或等于至20。
从结合附图考虑的本发明的多种非限制性实施方案的以下详细描述中,本发明的其他优点和新特征将变得明显。在本说明书和通过引用并入的文件包括冲突和/或不一致的公开内容的情况下,以本说明书为准。
附图简述
将参考附图通过举例来描述本发明的一些非限制性实施方案,所述附图是示意性的并且不旨在按比例绘制。在图中,举例说明的每个相同或几乎相同的部件通常由单个附图标记表示。为了清楚起见,并非每个部件都在每个图中标出,并且在对于本领域普通技术人员理解本发明来说举例说明是非必要的时,也没有示出本发明的每个实施方案的每个部件。在附图中:
图1A是根据一组实施方案的聚合物复合材料网络的示意图;
图1B是根据一组实施方案的聚合物复合材料的制造方法图;
图1C是根据一组实施方案的聚合物复合材料的照片;
图1D是根据一组实施方案的聚合物复合材料的拉伸变形的一系列照片;
图2A是根据一组实施方案的聚合物复合材料的SAXS图;
图2B是根据一组实施方案的与聚合物复合材料中相对羧基相互作用的聚合物复合材料的多种组分上羧基的示意图;
图2C是根据一组实施方案的具有不同组成的干燥聚合物复合材料的SEM图像,其中每种复合材料具有相应的真应力-应变图;
图2D是根据一组实施方案的不同组成的聚合物复合材料的溶解图;
图3A是根据一组实施方案的用于制造包含聚己内酯和聚合物复合材料的结构的一系列照片;
图3B是举例说明根据一组实施方案制造包含聚合物复合材料的结构的一系列照片;
图3C是根据一组实施方案的包含聚合物复合材料的结构恢复的一系列照片;
图3D是根据一组实施方案的包含聚合物复合材料的结构的溶解的一系列照片;
图4A是根据一组实施方案的封装的包含聚合物复合材料的环形结构在通过食管递送并且明胶胶囊在胃中溶解后环形恢复的一系列体内照片;
图4B-4C是根据一组实施方案的包含聚合物复合材料的结构的(B)递送和(C)解离后通过的示意图;
图4D是根据一组实施方案的驻留在约克夏猪(Yorkshire pig)的胃腔中的环形结构的X射线图像;
图4E是根据一组实施方案的在聚合物复合材料溶解之后通过肠的四条PCL弧的X射线图像;
图5A-5J是示出了根据一组实施方案的包含聚合物复合材料的多种形状结构的胃驻留的一系列X射线和内窥镜图像;
图6A-6D是根据一些实施方案的用于形成聚合物复合材料的多种聚合物的示意图;
图7是根据一组实施方案的聚合物复合材料在模拟肠液(simulated intestinalfluid,SIF)中的溶解图;
图8显示了根据一些实施方案的多种聚合物复合材料的细胞毒性研究图;
图9是根据一组实施方案的聚合物在乙醇(pH=2)溶液中溶胀24小时的图;
图10是举例说明根据一组实施例的聚合物复合材料的弯曲而不断裂的一系列照片;
图11显示根据一组实施方案的包含聚合物复合材料的结构的X射线图像;
图12是根据一组实施方案的30天、2天和4天胃驻留后的体内结构的一系列内窥镜照片;
图13是根据一组实施方案的包含聚合物复合材料的多种形状结构在聚合物复合材料溶解后通过肠的一系列X射线图像;以及
图14是根据一组实施例的用于确定结构的凸包体积(convex hull volume)的示意图。
发明详述
一般地提供了肠溶弹性体及相关方法。在一些实施方案中,肠溶弹性体是聚合物复合材料。某些实施方案包括其中两种含羧基的聚合物内的氢键将聚合物网络交联成弹性和pH响应性聚合物复合材料的聚合物复合材料。有利地,根据某些实施方案,该聚合物复合材料具有在酸性环境(例如胃环境)中稳定和弹性的能力,但可溶解在中性pH环境(例如小肠和大肠环境)中。在一些实施方案中,本文中描述的某些聚合物复合材料包含两种或更多种具有羧基官能团的聚合物的混合物,使得所述两种或更多种聚合物形成氢键。在某些实施方案中,聚合物复合材料具有肠溶性和弹性。
本文中描述的某些聚合物复合材料可用于很多种应用,包括但不限于可摄入电子结构、药物递送、生物诊断、医学结构、饲管、组织工程、兽医应用、食品包装和环境工程应用,如下面更详细描述的。肠溶聚合物在本领域中公知的,并且通常用作口服丸剂和胶囊剂的包衣,以保护活性药物成分免于胃环境中的高酸性。这些材料通常通过具有大的疏水部分和用于pH响应性的羧基而共有共同的结构。然而,现有的肠溶聚合物通常是刚性的并且通常是脆性的。本文中描述的某些聚合物复合材料相对于传统肠溶聚合物具有若干优点,包括例如调节聚合物复合材料的机械性能的能力和产生具有期望弹性和/或柔性的聚合物的能力。
本文中描述的聚合物复合材料通常是弹性的。术语弹性通常是指材料在从原始形状收缩、膨胀或变形之后自发地基本恢复其原始形状的能力。根据某些实施方案,本文中描述的聚合物复合材料可以提供与常规肠溶聚合物相比的一个或更多个优点,包括但不限于足以幸免于封装的机械强度和/或足以经受存在于生理环境(例如胃环境)中的压缩力的机械强度。
在某些实施方案中,可以选择聚合物复合材料,使得其构造成经历相对长时间的大角度变形,而不经历显著的非弹性变形。在一些这样的实施方案中,聚合物复合材料可以具有足在释放机械变形后小于约30分钟内、在小于约10分钟内、在小于约5分钟内或在小于约1分钟内使聚合物复合材料基本上返回其变形前形状的回复强度。本领域技术人员将理解,返回其变形前形状应理解为不需要与形状的数学定义绝对一致,而是在如此表征的主题的可能程度上与形状的数学定义一致,如与所述主题最相关的领域中的技术人员理解的。
在一些实施方案中,聚合物复合材料接头具有大的柔性。柔性可以使得能够包装和/或折叠结构以例如适合于限制/预定的容器(vessel),例如用于经口施用的胶囊或用于布置内窥镜的导管,如本文所述。在一些实施方案中,聚合物复合材料具有180度的柔性以能够紧密和/或最大地包装和/或折叠。
聚合物复合材料可构造成用于经受至少约45度、至少约60度、至少约90度、至少约120度、至少约150度或约180度的机械弯曲变形而不断裂。在某些实施方案中,聚合物复合材料可构造成用于经历高至并包括约180度、高至并包括约150度、高至并包括约120度、高至并包括约90度或高至并包括约60度的机械弯曲变形而不断裂。在任何上述范围内具有端点的任何和所有封闭范围也是可能的(例如,约45度至约180度、约60度至约180度、约60度至约120度、约90度至约180度)。其他范围也是可能的。
在一些情况下,聚合物复合材料可构造成用于在相对长的时间内保持变形的构型(例如,至少约45度的机械弯曲变形),例如,在一些实施方案中,聚合物复合材料在这样的变形构型下的货架期为至少约24小时、至少约1周、至少约1个月、至少约1年或至少约2年,并且仍然构造成基本上返回(即,回复)其变形前构型。在某些实施方案中,聚合物复合材料在变形构型下的货架期为高至并包括约3年、高至并包括约2年、高至并包括约1年、高至并包括约1个月或高至并包括约1周,并且构造成基本上返回(即,回复)其变形前构型。在任何上述范围内具有端点的任何和所有封闭范围也是可能的(例如,约24小时至约3年、约1周至1年、约1年至3年)。其他范围也是可能的。
本领域技术人员将能够确定通过例如改变单体和/或聚合物单元的摩尔比和/或改变聚合物的交联密度来调节聚合物复合材料的机械性能(例如,弹性模量、蠕变行为)的合适方法。
在某些实施方案中,当从其初始长度的50%至1500%拉伸时,聚合物复合材料能够展示出可逆的伸长。例如,在一些实施方案中,当从其初始长度的至少约50%、至少约100%、至少约200%、至少约400%、至少约500%、至少约1000%、至少约1200%或至少约1400%拉伸时,聚合物复合材料能够展示出可逆的伸长。也就是说,在一些实施方案中,聚合物复合材料在变形后与在变形(例如,拉伸)前的平均长度相差小于约10%、小于约5%、小于约2%或小于约1%。在某些实施方案中,当从其初始长度的小于或等于约1500%、小于或等于约1400%、小于或等于约1200%、小于或等于约1000%、小于或等于约500%、小于或等于约400%、小于或等于约200%或者小于或等于约100%拉伸时,聚合物复合材料能够展示出可逆的伸长。在任何上述范围内具有端点的任何和所有封闭范围也是可能的(例如,约50%至约1500%、约100%至约1500%、约200%至约1000%、约500%至约1400%)。其他范围也是可能的。
在某些实施方案中,聚合物复合材料的至少一个维度在所述维度从其初始长度变形为小于其原始长度的约50%的长度时和/或在所述维度从其初始长度变形为其原始长度的至少约1500%的长度时,展示出可逆的伸长。本文中使用的术语可逆的伸长通常是指聚合物在拉伸应力下经历变形至大于其初始长度的长度,并且当拉伸应力移除时基本上返回其初始长度的能力。也就是说,在一些实施方案中,聚合物复合材料在变形后与在变形(例如,拉伸)前的平均长度相差小于约10%、小于约5%、小于约2%或小于约1%。例如,在一些实施方案中,当从其初始长度的至少约50%、至少约100%、至少约200%、至少约400%、至少约500%、至少约1000%、至少约1200%或至少约1400%拉伸时,聚合物复合材料展示出可逆的伸长。在某些实施方案中,当从其初始长度的小于或等于约1500%、小于或等于约1400%、小于或等于约1200%、小于或等于约1000%、小于或等于约500%、小于或等于约400%、小于或等于约200%、或小于或等于约100%拉伸时,聚合物复合材料展示出可逆的伸长。上述范围的组合也是可能的(例如,约50%至约1500%、约100%至约1500%、约200%至约1000%、约500%至约1400%)。其他范围也是可能的。
在某些实施方案中,聚合物复合材料的弹性模量为约0.1MPa至约100MPa。在一些实施方案中,聚合物复合材料的弹性模量为至少约0.1MPa、至少约0.2MPa、至少约0.3MPa、至少约0.5MPa、至少约1MPa、至少约2MPa、至少约5MPa、至少约10MPa、至少约25MPa或至少约50MPa。在某些实施方案中,聚合物复合材料的弹性模量小于或等于约100MPa、小于或等于约50MPa、小于或等于约25MPa、小于或等于约10MPa、小于或等于约5MPa、小于或等于约2MPa、小于或等于约1MPa、小于或等于约0.5MPa、小于或等于约0.3MPa、或者小于或等于约0.2MPa。上述范围的组合也是可能的(例如,约0.1MPa至约100MPa、约0.3MPa至约10MPa)。其他范围也是可能的。本领域技术人员将能够选择合适的方法来确定复合材料的可逆伸长特性和/或弹性模量,包括例如根据ASTM D638的拉伸机械表征和/或根据ASTM D575的压缩机械表征。
在一些情况下,聚合物复合材料在第一生理条件(例如在酸性pH下,例如在胃中)下基本上不可降解,并且构造成在不同于第一组生理条件的第二生理条件(例如肠的相对碱性的pH)下降解。术语生理条件通常是指可在生物体或细胞系统中发生的外部或内部介质的一组条件(例如,与实验室条件相反)。例如,在一些情况下,生理条件的温度范围为约20℃至约40℃(例如,约35℃至约38℃)和/或约1atm的大气压。在某些实施方案中,生理条件是内部器官(例如胃、肠、膀胱、肺和/或心脏)的条件。根据某些实施方案,可以调节聚合物复合材料,使得聚合物复合材料在特定的驻留时间后(例如,在约24小时后、约48小时后、约3天后、约7天后、约一个月、约一年后)和/或在特定pH范围下溶解和/或降解,但在不同pH范围下是稳定的,如本文中所述。
根据某些实施方案,本文中描述的聚合物复合材料是肠溶的。术语肠溶通常用于描述在相对高酸性pH条件(例如,小于约5.5的pH)下稳定(例如,基本上不溶解)并且对相对碱性的pH条件(例如约6至约9的pH)下易于溶解的材料。
在一些实施方案中,聚合物复合材料的溶解可以通过例如摄入碱溶液来触发。在一些实施方案中,聚合物复合材料具有在大于约5.5的pH下溶解的能力。根据一些实施方案,选择聚合物复合材料使得聚合物复合材料在酸性胃环境(例如,具有约1的pH至约4的pH)下稳定,但是在胃肠道的更碱性的区域(例如,具有约5.5的pH)(例如,胃肠道幽门远端的部分)溶解。
例如,在某些实施方案中,聚合物复合材料在约1至约5范围的pH下基本上不溶解。在一些实施方案中,聚合物复合材料在至少约1、至少约2、至少约3、至少约4或至少约4.5的pH下基本上不溶解。在某些实施方案中,聚合物复合材料在小于或等于约5、小于或等于约4.5、小于或等于约4、小于或等于约3或小于或等于约2的pH下基本上不溶解。上述范围的组合也是可能的(例如,约1至约4.5、约1至约5、约1至4)。其他范围也是可能的。
在某些实施方案中,聚合物复合材料在大于或等于约5.5的pH下基本上溶解。在一些实施方案中,聚合物复合材料在至少约6、至少约6.5、至少约7、至少约7.5、至少约8、至少约9、至少约10或至少约11的pH下基本上溶解。在某些实施方案中,聚合物复合材料在小于或等于约12、小于或等于约11、小于或等于约10、小于或等于约9、8.5、小于或等于约8、小于或等于约7.5、小于或等于约7、小于或等于约6.5或小于或等于约6的pH下基本上溶解。上述范围的组合也是可能的(例如,约5.5至约12、约5.5至约9、约6.5至约8)。其他范围也是可能的。
本领域技术人员将能够基于本说明书的教导来选择用于确定聚合物复合材料的降解/溶解的合适方法,包括确定聚合物复合材料在pH小于约4的水溶液中的溶解度,和/或将聚合物复合材料溶解在pH大于或等于约6的水溶液中,在室温下经过约2至约40天的时间测量。在一些实施方案中,基本上不降解的聚合物复合材料表现为使得小于约10%、小于约5%或小于约2%的聚合物复合材料与聚合物复合材料的其余部分分离。在某些实施方案中,基本上降解的聚合物复合材料表现为使得至少约1%、至少约2%或至少约5%的聚合物复合材料与聚合物复合材料的其余部分分离。
根据某些实施方案,聚合物复合材料是生物相容的。本文中使用的术语“生物相容”是指聚合物不引起来自生物体(例如,哺乳动物)、组织培养物或细胞集合的不良反应(例如,免疫应答),或者如果不利反应不超过可接受的水平。
在一些实施方案中,聚合物复合材料是交联的。在一些实施方案中,聚合物复合材料包含两种或更多种化学上相似的聚合物或者两种或更多种化学上不同的聚合物。
在某些实施方案中,聚合物复合材料包含第一聚合物和第二聚合物的混合物。在一些实施方案中,第一聚合物和第二聚合物通过氢键键合。例如,在一些情况下,连接到第一聚合物的骨架上的官能团与连接到第二聚合物的骨架上的官能团通过氢键键合,如下文中更详细描述的。
在一些实施方案中,第一聚合物可包含式(1):
或其可药用盐,其中:
每个R1相同或不同,并且选自任选被取代的亚烷基、任选被取代的杂亚烷基、任选被取代的亚芳基和任选被取代的杂亚芳基;
每个R2相同或不同,并且选自氢、任选被取代的烷基和任选被取代的杂烷基;
每个R3相同或不同,并且选自任选被取代的亚烷基和任选被取代的杂亚烷基;并且
n是25至250,000的整数。
在某些实施方案中,每个R1相同或不同,并且选自任选被取代的亚烷基和任选被取代的杂亚烷基。在一些实施方案中,每个R1相同或不同,并且选自任选被取代的C1-10亚烷基(例如,任选被取代的C1-8亚烷基、任选被取代的C1-5亚烷基、任选被取代的C1-3亚烷基)和任选被取代的杂C1-10亚烷基(例如,杂C1-5亚烷基、杂C1-3亚烷基)。在某些实施方案中,每个R1相同或不同,并且是-[C(R’2)]g-,其中每个R’相同或不同并且选自氢和任选被取代的烷基,并且g是1、2、3、4或5。在一些情况下,g是1、2或3(例如,g是1或2)。在一些实施方案中,至少一个R1是如本文中描述的任选被取代的杂亚烷基,并且至少一个R1是如本文中描述的任选被取代的亚烷基。
在一些实施方案中,至少一个(例如,至少两个、每个)R2是氢。在一些实施方案中,至少一个R2是任选被取代的烷基。在某些实施方案中,至少两个(例如,每个)R2相同或不同,并且是任选被取代的烷基。在一些这样的实施方案中,每个R2相同或不同,并且是任选被取代的C1-10烷基(例如,任选被取代的C1-8烷基、任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C1-3烷基)。例如,每个R2可以相同或不同,并且可以是甲基或乙基。在一些实施方案中,至少一个R2是任选被取代的杂烷基。在一些实施方案中,至少两个(例如,每个)R2相同或不同,并且是任选被取代的杂烷基。在一些实施方案中,至少一个R2是如本文中描述的任选被取代的杂烷基,并且至少一个R2是如本文中描述的任选被取代的烷基。
在一些实施方案中,每个R3相同或不同,并且选自任选被取代的C1-10亚烷基(例如,任选被取代的C2-10亚烷基、任选被取代的C4-10亚烷基、任选被取代的C2-8亚烷基、任选被取代的C4-8亚烷基)和任选被取代的杂C1-10亚烷基(例如,杂C2-8亚烷基、杂C2-7亚烷基、杂C2-6亚烷基)。在某些实施方案中,每个R3相同或不同,并且选自任选被取代的C4-8亚烷基和-(CH2CH2O)m-,其中m是1至3的整数。在一些实施方案中,每个R3相同或不同,并且是任选被取代的C4-8亚烷基。在一些实施方案中,至少一个R3是如本文中描述的任选被取代的杂亚烷基,并且至少一个R3是如本文中描述的任选被取代的亚烷基。
在一些实施方案中,n是25至250,000、50至250,000、75至250,000、100至250,000、250至250,000、400至250,000、500至250,000、750至250,000、1,000至250,000、25至200,000、25至175,000、25至150,000、25至125,000、25至100,000或25至50,000。
在一些实施方案中,对于式(I)的化合物:
每个R1相同或不同,并且选自任选被取代的亚烷基和任选被取代的杂亚烷基;
每个R2相同或不同,并且选自氢和任选被取代的烷基;
每个R3相同或不同,并且选自任选被取代的亚烷基和任选被取代的杂亚烷基;并且
n是25至250,000的整数。
在一些实施方案中,对于式(I)的化合物:
每个R1相同或不同,并且是-[C(R’2)]g-;
每个R2相同或不同,并且选自氢和任选被取代的烷基;
每个R3相同或不同,并且选自任选被取代的C2-10亚烷基和任选被取代的杂C2-8亚烷基;
每个R’相同或不同,并且选自氢和任选被取代的烷基;
g是1,2,3,4或5;并且
n是25至250,000的整数。
在一些实施方案中,对于式(I)的化合物:
每个R1相同或不同,并且是-[C(R’2)]g-;
每个R2相同或不同,并且选自氢和任选被取代的烷基;
每个R3相同或不同,并且选自任选被取代的C4-8亚烷基和-(CH2CH2O)m-;
每个R’相同或不同并且选自氢和任选被取代的烷基;
g是1、2、3、4或5;
m为1、2或3;并且
n是25至250,000的整数。
在一些实施方案中,式(I)的第一聚合物包含以下结构:
或其可药用盐,其中R3、m和n如本文中所述。例如,每个R3相同或不同,并且选自任选被取代的C4-8亚烷基和-(CH2CH2O)m-;m是1、2或3;并且n是25至250,000的整数。在一些这样的实施方案中,每个R3相同的或不同,并且任选被取代的C4-8亚烷基。
在一些实施方案中,式(I)的第一聚合物包含以下结构:
或其可药用盐,其中n如本文中所述。
在一些实施方案中,第一聚合物选自丙烯酰基氢基亚烷基酸单体的聚合物或其盐。在某些实施方案中,丙烯酰基氢基亚烷基酸单体选自丙烯酰基-5-氨基戊酸、丙烯酰基-6-氨基己酸、丙烯酰基-7-氨基庚酸、丙烯酰基-8-氨基辛酸、丙烯酰基-9-氨基壬酸、丙烯酰基-10-氨基癸酸、丙烯酰基-11-氨基十一烷酸、丙烯酰基-12-氨基十二烷酸、甲基丙烯酰基-5-氨基戊酸、甲基丙烯酰基-6-氨基己酸、甲基丙烯酰基-7-氨基庚酸、甲基丙烯酰基-8-氨基辛酸、甲基丙烯酰基-9-氨基壬酸、甲基丙烯酰基-10-氨基癸酸、甲基丙烯酰基-11-氨基十一烷酸、甲基丙烯酰基-12-氨基十二烷酸、其盐,及其组合。
在某些实施方案中,第一聚合物是丙烯酰基-6-氨基己酸的均聚物或其盐。
在一些实施方案中,第二聚合物可包含式(II):
或其可药用盐,其中:
每个R4相同或不同,并且选自任选被取代的亚烷基和任选被取代的杂亚烷基;
每个R5相同或不同,并且选自任选被取代的亚烷基和任选被取代的杂亚烷基;
每个R6相同或不同,并且选自氢、任选被取代的烷基和任选被取代的杂烷基;
每个R7相同或不同,并且选自氢、任选被取代的烷基和任选被取代的杂烷基;
每个R8相同或不同,并且是任选被取代的烷基;
p是1至10的整数;
q是1至10的整数;并且
z是1至150,000的整数,前提是(p+q)*z大于或等于20。
在某些实施方案中,每个R4相同或不同,并且选自任选被取代的C1-10亚烷基(例如,任选被取代的C1-8亚烷基、任选被取代的C1-5亚烷基、任选被取代的C1-3亚烷基)和任选被取代的杂C1-10亚烷基(例如,杂C1-5亚烷基、杂C1-3亚烷基)。在某些实施方案中,每个R4相同或不同,并且是-[C(R”2)]e-,其中,每个R”相同或不同,并且选自氢和任选被取代的烷基,并且e是1、2、3、4或5。在一些情况下,e是1、2或3(例如,e是1或2)。在一些实施方案中,至少一个(例如,至少两个、每个)R4是任选被取代的杂亚烷基。在一些这样的实施方案中,杂亚烷基可包含一个或更多个氧原子。在一些情况下,杂亚烷基是亚烷氧基(alkoxyene)。在一些实施方案中,至少一个R4是如本文中描述的任选被取代的杂亚烷基,并且至少一个R4是如本文中描述的任选被取代的亚烷基。
在某些实施方案中,每个R5相同或不同,并且选自任选被取代的C1-10亚烷基(例如,任选被取代的C1-8亚烷基、任选被取代的C1-5亚烷基、任选被取代的C1-3亚烷基)和任选的选取代的杂C1-10亚烷基(例如,杂C1-5亚烷基、杂C1-3亚烷基)。在某些实施方案中,每个R5相同或不同,并且是-[C(R”2)]e-,其中每个R”相同或不同,并且选自氢和任选被取代的烷基,并且e是1、2、3、4或5。在一些情况下,e是1、2或3(例如,e是1或2)。在一些实施方案中,至少一个(例如,至少两个、每个)R4是任选被取代的杂亚烷基。在一些这样的实施方案中,杂亚烷基可包含一个或更多个氧原子。在一些情况下,杂亚烷基是亚烷氧基。在一些实施方案中,至少一个R5是如本文中描述的任选被取代的杂亚烷基,并且至少一个R5是如本文中描述的任选被取代的亚烷基。
在某些实施方案中,每个R6相同或不同,并且选自氢和任选被取代的烷基(例如,任选被取代的C1-8烷基、任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C1-3烷基)。在一些实施方案中,至少一个(例如,至少两个、每个)R6是氢。在一些实施方案中,至少一个R6是任选被取代的烷基。在某些实施方案中,至少两个(例如,每个)R6相同或不同,并且是任选被取代的烷基。在一些这样的实施方案中,每个R6相同或不同,并且是任选被取代的C1-10烷基(例如,任选被取代的C1-8烷基、任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C1-3烷基)。例如,每个R6可以相同或不同,并且可以是甲基或乙基。在一些实施方案中,至少一个R6是任选被取代的杂烷基。在某些实施方案中,至少两个(例如,每个)R6相同或不同,并且是任选被取代的杂烷基。
在某些实施方案中,每个R7相同或不同,并且选自氢和任选被取代的烷基(例如,任选被取代的C1-8烷基、任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C1-3烷基)。在一些实施方案中,至少一个(例如,至少两个、每个)R7是氢。在一些实施方案中,至少一个R7是任选被取代的烷基。在某些实施方案中,至少两个(例如,每个)R7相同或不同,并且是任选被取代的烷基。在一些这样的实施方案中,每个R7相同或不同,并是任选被取代的C1-10烷基(例如,任选被取代的C1-8烷基、任选被取代的C1-5烷基、任选被取代的C1-3烷基)。例如,每个R7可以相同或不同,并且可以是甲基或乙基。在一些实施方案中,至少一个R7是任选被取代的杂烷基。在某些实施方案中,至少两个(例如,每个)R7相同或不同,并且是任选被取代的杂烷基。
在某些实施方案中,每个R8相同或不同,并且是任选被取代的C1-10亚烷基(例如,任选被取代的C1-8亚烷基、任选被取代的C1-5亚烷基、任选被取代的C1-3亚烷基)。例如,每个R7可以相同或不同,并且可以是甲基或乙基。
在一些实施方案中、p和/或q是1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、2至10、2至9、2至8、2至7、2至6、2至5或2至4。
在一些实施方案中,z是1至150,000、25至150,000、50至150,000、75至150,000、100至150,000、250至150,000、400至150,000、500至150,000、750至150,000、1,000至150,000、1至125,000、1至100,000、1至75,000或25至50,000,前提是(p+q)*z大于或等于20。
在一些实施方案中,对于式(II)的第二聚合物:
每个R4相同或不同,并且是任选被取代的亚烷基;
每个R5相同或不同,并且是任选被取代的亚烷基;
每个R6相同或不同,并且选自氢和任选被取代的烷基;
每个R7相同或不同,并且选自氢和任选被取代的烷基;
每个R8相同或不同,并且是任选被取代的烷基;
p是1至10的整数;
q是1至10的整数;并且
z是1至150,000的整数,前提是(p+q)*z大于或等于20。
在一些实施方案中,对于式(II)的第二聚合物:
每个R4相同或不同,并且是-[C(R”2)]e-;
每个R5相同或不同,并且是-[C(R”2)]e-;
每个R6相同或不同,并且选自氢和任选被取代的烷基;
每个R7相同或不同,并且选自氢和任选被取代的烷基;
每个R8相同或不同,并且是任选被取代的烷基;
每个R”相同或不同,并且选自氢和任选被取代的烷基;
p是1至10的整数;
q是1至10的整数;
e是1、2、3、4或5;并且
z是1至150,000的整数,前提是(p+q)*z大于或等于20。
在一些实施方案中,式(II)的第二聚合物包含以下结构:
或其可药用盐,其中R6、R7、R8、p、Qq和z如本文所述。例如,每个R7相同或不同,并且选自氢和任选被取代的烷基;每个R8相同或不同,并且是任选被取代的烷基;p是1至10的整数;q是1至10的整数;并且z是1至150,000的整数,前提是(p+q)*z大于或等于20。
在一些实施方案中,式(II)的第二聚合物包含以下结构:
或其可药用盐,其中p、q和中如本文中所描述。
在一些实施方案中,第二聚合物包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物或其盐。在一些情况下,甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的甲基丙烯酸单体单元与丙烯酸乙酯单体单元之摩尔比为约1∶1。
在一些实施方案中,第一聚合物可通过非共价相互作用(例如,氢键)与第二聚合物缔合。在一些情况下,非共价相互作用是氢键、离子相互作用、配价键(dative bond)和/或范德华相互作用。在一些实施方案中,第一聚合物和第二聚合物可通过至少一个氢键彼此相互作用。在一些这样的实施方案中,第一聚合物上的一个或更多个官能团可以充当氢键供体和/或受体。在这样的情况下,第二聚合物上的一个或更多个官能团可充当氢键供体和/或受体。氢键供体可包含至少一个氢原子,所述氢原子构造成与氢键受体的电子对缔合以形成氢键。第一和/或第二聚合物上可以形成氢键的官能团的非限制性实例包括羰基、胺、羟基等。在一些情况下,第一和/或第二聚合物可包含一个或更多个富电子或缺电子的部分。一个或更多个富电子或缺电子的部分可导致在第一和第二聚合物之间形成一种或更多种静电相互作用。
在一些实施方案中,聚合物复合材料是共混物。例如,在某些实施方案中,聚合物复合材料包含第一聚合物(例如,聚(丙烯酰基-6-氨基己酸))和第二聚合物(例如,甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物)。在一些这样的实施方案中,第一聚合物与第二聚合物的重量比为约1∶6至约6∶1。在某些实施方案中,第一聚合物与所述第二聚合物的重量比为至少约1∶6、至少约1∶5、至少约1∶4、至少约1∶3、至少约1∶2、至少约1∶1、至少约2∶1、至少约3∶1、至少约4∶1或至少约5∶1。在一些实施方案中,第一聚合物与第二聚合物的重量比小于或等于约6∶1、小于或等于约5∶1、小于或等于约4∶1、3∶1、小于或等于约2∶1、小于或等于约1∶1、小于或等于约1∶2、小于或等于约1∶3、小于或等于约1∶4或小于或等于约1∶5。上述范围的组合也是可能的(例如,约1∶6至约6∶1、约1∶4至约4∶1、约1∶3至约3∶1、在约1∶2至约2∶1、约1∶3至约约1∶1、约1∶1至约3∶1)。其他范围也是可能的。
在某些实施方案中,聚合物复合材料包含三种或更多种聚合物的混合物。例如,在一些实施方案中,聚合物复合材料包含第一类型的第一聚合物,与第一类型不同的第二类型的第一聚合物,和第一类型的第二聚合物。其他组合也是可能的。
在一些实施方案中,通过形成第一和第二聚合物(例如,包含式(I)结构的第一聚合物和包含式(II)结构的第二聚合物)的水溶性盐的水溶液来制备聚合物复合材料。在某些实施方案中,用酸水溶液沉淀包含第一和第二聚合物的溶液。在一些实施方案中,将沉淀的混合物脱水,从而形成聚合物复合材料。本领域技术人员将能够选择用于使沉淀的混合物脱水的合适方法,例如将沉淀的混合物加热和/或施加真空,从而形成聚合物复合材料。
在某些实施方案中,通过在非水溶剂中形成第一和第二聚合物的非水溶液并且从溶液中蒸发非水溶剂以便形成聚合物复合材料的步骤来制备聚合物复合材料。在一些情况下,聚合物复合材料与pH为约1.0至7.0的水溶液接触,从而形成水含量小于按重量计约40%的聚合物复合材料凝胶。
在一些实施方案中,非水溶剂选自THF、乙醇、异丙醇、丁醇、MEK、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、二氯甲烷及其组合。
在一些实施方案中,聚合物复合材料是水含量不大于40wt%的聚合物凝胶。例如,在一些实施方案中,聚合物复合材料的水含量小于或等于约40wt%,小于或等于约30wt%,小于或等于约20wt%,或者小于或等于至约10wt%。在一些实施方案中,聚合物复合材料的水含量大于约5wt%,大于约10wt%,大于约20wt%,或大于约30wt%。以上范围的组合也是可能的(例如,约5wt%至约40wt%)。
在一些实施方案中,可以将聚合物复合材料浇铸、模塑和/或切割为具有特定的形状、尺寸和/或体积。在一些实施方案中,将聚合物复合材料用非水溶剂软化,并且将软化的聚合物复合材料加压模塑成期望形状。在某些实施方案中,将聚合物复合材料加热到小于约90℃的温度并且加压模塑成期望形状。
在某些实施方案中,可以将聚合物复合材料浇铸、模塑和/或切割为具有一定尺寸和/或形状,使得其可以驻留在对象的内部孔中。例如,在一些实施方案中,聚合物复合材料的未压缩的横截面尺寸为至少约2cm、至少约4cm、至少约5cm或至少约10cm。在某些实施方案中,聚合物复合材料的未压缩的横截面尺寸小于或等于约15cm、小于或等于约10cm、小于或等于约5cm或小于或等于约4cm。在任何上述范围内具有端点的任何和所有封闭范围也是可能的(例如,约2cm至约15cm)。本领域技术人员将能够根据本发明书的教导选择用于对象特定口的结构的合适的未压缩横截面尺寸,以使得结构驻留。
在某些实施方案中,可以通过使聚合物复合材料的至少一部分与独立聚合物接触并且将所述接触的聚合物加热和/或施加压力以在界面形成键来使聚合物复合材料与独立聚合物键合(例如,在结构的形成中)。在某些情况下,可以使非水溶剂中的聚合物复合材料的非水溶液与非水溶剂中的独立聚合物接触并且除去非水溶剂,从而在聚合物复合材料与独立聚合物之间的界面形成键。所述键可以是离子键、共价键、氢键、范德华相互作用等。共价键可以是例如碳-碳、碳-氧、氧-硅、硫-硫、磷-氮、碳-氮、金属-氧或其他共价键。氢键可以在例如羟基、胺、羧基、巯基和/或类似官能团之间。
在一些实施方案中,聚合物复合材料预负载活性物质,例如治疗剂、诊断剂和/或增强剂。在另一些实施方案中,聚合物复合材料在已经驻留在对象内部位置(例如,胃腔)中后负载治疗剂、诊断剂和/或增强剂。在一些实施方案中,聚合物复合材料构造成使治疗剂、诊断剂和/或增强剂在不利的生理环境(例如,胃环境)中长时间保持稳定。在另一些实施方案中,聚合物复合材料构造成控制治疗剂、诊断剂和/或增强剂的释放,具有低可能性至没有可能性出现爆发释放。在一些实施方案中,聚合物复合材料预负载和/或负载活性物质的组合。例如,在某些实施方案中,聚合物复合材料包含一种或更多种、两种或更多种、三种或更多种或者四种或更多种活性物质。
治疗剂、诊断剂和/或增强剂可以通过标准方法负载到聚合物复合材料和其他药物递送材料中,包括但不限于粉末混合、直接添加、溶剂负载、熔融负载、物理共混、超临界二氧化碳协助以及结合反应,例如酯键和酰胺键。可以通过包括但不限于以下的方法实现治疗剂、诊断剂和/或增强剂的释放:聚合物复合材料的溶解、聚合物复合材料的降解、聚合物复合材料的溶胀、试剂的扩散、水解以及缀合键的化学或酶促裂解。在一些实施方案中,活性物质共价结合到聚合物复合材料的聚合物基质(例如,并且随着聚合物基质的降解而释放)。
在某些实施方案中,聚合物复合材料被构造和布置成从聚合物复合材料释放活性物质。在某些实施方案中,活性物质被设计用于从聚合物复合材料释放。在药物递送的情况下,这样的一些实施方案可以是有用的。在另一些实施方案中,活性物质永久地固定在聚合物复合材料。在分子识别和纯化情况下,这样的实施方案可能是有用的。在某些实施方案中,活性物质嵌入聚合物复合材料内。在一些实施方案中,活性物质通过形成键与聚合物复合材料缔合,所述键是例如离子键、共价键、氢键、范德华相互作用等。共价键可以是例如碳-碳、碳-氧、氧-硅、硫-硫、磷-氮、碳-氮、金属-氧或其他共价键。氢键可以在例如羟基、胺、羧基、巯基和/或类似官能团之间。
根据一些实施方案,本文中描述的聚合物复合材料与一种或更多种治疗剂、诊断剂和/或增强剂(例如药物、营养物、微生物、体内传感器和示踪剂)相容。在一些实施方案中,活性物质是治疗剂、营养剂、预防剂或诊断剂。活性物质可包埋在聚合物复合材料内或者可以通过化学键直接连接到聚合物复合材料的一个或更多个原子。在某些实施方案中,活性物质共价键合到聚合物复合材料。在一些实施方案中,活性物质是通过羧酸衍生物键合到聚合物复合材料。在一些情况下,羧酸衍生物可与活性物质形成酯键。
试剂可以包括但不限于任何合成或天然存在的生物活性化合物或物质的组合物,其在向对象(例如,人或非人动物)施用时,通过局部和/或全身作用诱导期望的药理学、免疫原性和/或生理作用。例如,在某些实施方案的情况下有用的或可能有用的是传统上被视为药物、疫苗和生物药品的化合物或化学品。某些这样的试剂可以包括分子,例如蛋白质、肽、激素、核酸、基因构建体等,其用于治疗、诊断和/或增强领域,包括但不限于医学或兽医学治疗、预防、诊断和/或减轻疾病或病症(例如,HMG辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)如瑞舒伐他汀,非类固醇抗炎药物如美洛昔康,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如艾司西酞普兰,血液稀释剂如氯吡格雷,类固醇如泼尼松,抗精神病剂如阿立哌唑和利培酮,镇痛剂如丁丙诺啡,拮抗剂如纳洛酮、孟鲁司特和美金刚,强心苷如地高辛,α受体阻滞剂如坦索罗辛,胆固醇吸收抑制剂如依折麦布,代谢物如秋水仙碱,抗组胺剂如氯雷他定和西替利嗪,阿片类如洛哌丁胺,质子泵抑制剂如奥美拉唑,抗病毒剂如恩替卡韦,抗生素如多西环素、环丙沙星和阿奇霉素,抗疟疾剂和synthroid/左甲状腺素);物质滥用治疗(例如,美沙酮和伐尼克兰);计划生育(例如,激素避孕);性能增强(例如,兴奋剂如咖啡因);和营养和补充剂(例如,蛋白质、叶酸、钙、碘、铁、锌、硫胺素、烟酸、维生素C、维生素D和其他维生素或矿物质补充剂)。
在一些实施方案中,活性物质是不透射线的材料,例如碳化钨或硫酸钡。
在某些实施方案中,活性物质是一种或更多种特定治疗剂。本文中使用的术语“治疗剂”或也称为“药物”是指这样的试剂,其被施用于对象以治疗疾病、障碍或其他临床认可的病症,或为了预防目的,并且对于对象的身体具有临床上显著的影响以治疗和/或预防疾病、障碍或病症。已知治疗剂的实例列表可见于:美国药典(United States Pharmacopeia,USP),Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,第10版,McGraw Hill,2001;Katzung,B.(ed.)Basic and Clinical Pharmacology,McGraw-Hill/Appleton&Lange;第8版(2000年9月21);Physician’s Desk Reference(ThomsonPublishing),和/或The Merck Manual of Diagnosis and Therapy,第17版(1999),或在其出版之后的第18版(2006),Mark H.Beers and Robert Berkow(eds.),MerckPublishing Group,或者在动物的情况下,The Merck Veterinary Manual,第9版,Kahn,C.A.(ed.),Merck Publishing Group,2005;以及“Approved Drug Products withTherapeutic Equivalence and Evaluations,″由美国食品与药品管理局(F.D.A.)出版(“Orange Book(橙皮书)”)。批准用于人使用的药物的实例由FDA列举在21C.F.R.§§330.5下331至361,以及440至460中,其通过引用并入本文;用于兽医使用的药物由FDA列举在CFR§§500下500至589中,其通过引用并入本文。在某些实施方案中,治疗剂是小分子。治疗剂的示例性种类包括但不限于镇痛剂、抗镇痛剂、抗炎药、解热剂、抗抑郁剂、抗癫痫剂、抗精神病剂、神经保护剂、抗增殖剂(如抗癌剂)、抗组胺剂、抗偏头痛药、激素、前列腺素、抗微生物剂(包括抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂)、抗毒蕈碱剂、抗焦虑剂(anxioltyic)、抑菌剂、免疫抑制剂、镇静剂、催眠药、抗精神病剂、支气管扩张剂、抗哮喘药、心血管药、麻醉剂、抗凝血剂、酶抑制剂、甾体剂(steroidal agent)、甾体或非甾体抗炎剂、皮质类固醇、多巴胺能剂(dopaminergic)、电解质、胃肠药、肌肉松弛剂、营养剂、维生素、拟副交感神经剂(parasympathomimetic)、兴奋剂、食欲抑制剂和抗发作性睡病剂(anti-narcoleptic)。营养品(nutraceutical)也可并入到药物递送装置中。这些可以是维生素、补充剂(例如钙或生物素)或天然成分(例如植物提取物或植物激素)。
在一些实施方案中,治疗剂是一种或更多种抗疟药。示例性抗疟药包括奎宁、苯芴醇(lumefantrine)、氯喹、阿莫地喹、乙胺嘧啶、氯胍、氯丙胍-氨苯砜、磺胺类(如磺胺多辛和磺胺甲氧哒嗪)、甲氟喹、阿托伐醌、伯氨喹、卤泛群、多西环素、克林霉素、青蒿素及青蒿素衍生物。在一些实施方案中,抗疟药是青蒿素或其衍生物。示例性青蒿素衍生物包括蒿甲醚、双氢青蒿素、蒿乙醚和青蒿琥酯。在某些实施方案中,所述青蒿素衍生物是青蒿琥酯。
含有羧酸基团的活性物质可以直接并入到含有酯和羟基的聚合物基质中而没有进一步修饰。含有醇的活性物质可以首先衍生为琥珀酸或富马酸单酯,然后掺入聚合物基质。含有巯基的活性物质可以通过硫-烯反应(sulfur-ene reaction)掺入含烯烃或乙炔的基质。在另一些实施方案中,一种或更多种试剂与聚合物基质非共价缔合(例如,分散或封装在其中))。
在另一些实施方案中,活性物质为蛋白质或其他生物大分子。这样的物质可以使用含可用羧酸根的氨基酸通过酯键共价结合到聚合物基质,或者可以使用巯基-烯型反应(thiol-ene type reaction)并入到含有烯烃或乙炔部分的聚合物材料。在一些情况下,活性物质含有能够与环氧官能团反应以形成酰胺或酯键的胺官能团。在另一些实施方案中,活性物质与聚合基质非共价缔合。在一些这样的实施方案中,活性物质可以通过亲水和/或疏水力分散或封装。
在一些情况下,聚合物复合材料中活性物质的分配系数可以调整。例如,如果活性物质是疏水性的,疏水性聚合物材料骨架在一些情况下可减缓向水溶液中的释放,但是,亲水性聚合物材料骨架应使其加速。此外,亲水性聚合物材料骨架在一些情况下可提高水吸收到材料中的速率、使聚合物复合材料膨胀(例如,溶胀)和加快释放速率。在一些情况下,当反应基团含有在水介质的存在下变得带电的可电离部分时,在这种条件下,可以提高材料的膨胀和溶解。在一些这样的实施方案中,随着离子排斥造成的材料崩解,可以通过扩散提高内容物的释放速率和/或可以赋予更好的接近可裂解键。本领域技术人员将能够选择用于确定活性物质的分配系数的合适方法,例如高效液相色谱(HPLC)。
活性物质可以以任何合适的量与聚合物基质缔合和/或存在于聚合物基质中。在一些实施方案中,相对于总聚合物复合材料重量,活性物质以约0.01wt%至约50wt%的量存在于聚合物复合材料中。在一些实施方案中,活性物质以总聚合物复合材料重量的至少约0.01wt%、至少约0.05wt%、至少约0.1wt%、至少约0.5wt%、至少约1wt%、至少约2wt%、至少约3wt%、至少约5wt%、至少约10wt%、至少约20wt%、至少约30wt%、至少约40wt%的量存在于聚合物复合材料中。在某些实施方案中,活性物质以小于或等于约50wt%、小于或等于约40wt%、小于或等于约30wt%、小于或等于约20wt%、比小于或等于约10wt%、小于或等于约5wt%、小于或等于约3wt%、小于或等于约2wt%、小于或等于约1wt%、小于或等于约0.5wt%、小于或等于约0.1wt%或小于或等于约0.05wt%的量存在于聚合物复合材料中。在任何上述范围内具有端点的任何和所有封闭范围也是可能的(例如,约0.01wt%至约50wt%)。其他范围也是可能的。
有利地,与其他聚合物(例如某些常规水凝胶)相比,本文中描述的聚合物复合材料的某些实施方案可允许并入更高浓度(重量百分比)的活性物质,例如治疗剂。在一些实施方案中,活性物质(例如,活性物质)可以从聚合物复合材料中释放。在某些实施方案中,活性物质通过扩散出聚合物复合材料被释放。在一些实施方案中,活性物质通过聚合物复合材料的降解(例如,生物降解、酶促降解、水解)释放。在一些实施方案中,活性物质以特定速率从聚合物复合材料中释放。本领域技术人员将理解,在一些实施方案中,释放的速率可以取决于活性物质在聚合物复合材料所暴露于的介质(例如生理流体,如胃液)中的溶解度。与活性物质的释放和释放速率有关的所包括范围和描述通常是参考在模拟胃液(如在美国药典(USP)中定义的)中的亲水性、疏水性和/或亲脂性活性物质。模拟胃液在本领域中已知的,并且本领域技术人员将能够基于本说明书的教导选择合适的模拟胃液。
在一些实施方案中,在24小时至1年中释放聚合物复合材料中初始包含的0.05wt%至99wt%的活性物质(例如,在体内)。在一些实施方案中,在一定时间后,约0.05wt%至约99.0wt%的活性物质从聚合物复合材料中释放(例如,在体内)。在一些实施方案中,在约24小时内、36小时内、72小时内、96小时内或192小时内,至少约0.05wt%、至少约0.1wt%、至少约0.5wt%、至少约1wt%、至少约5wt%、至少约10wt%、至少约20wt%、至少约50wt%、至少约75wt%、至少约90wt%、至少约95wt%或至少约98wt%的与聚合物复合材料缔合的活性物质从部件中释放(例如,在体内)。在某些实施方案中,在1天内、5天内、30天内、60天内、120天内或365天内,至少约0.05wt%、至少约0.1wt%、至少约0.5wt%、至少约1wt%、至少约5wt%、至少约10wt%、至少约20wt%、至少约50wt%、至少约75wt%、至少约90wt%、至少约95wt%或至少约98wt%的与聚合物复合材料缔合的活性物质从部件中释放(例如,在体内)。例如,在一些情况下,在120天内,至少约90wt%的与聚合物复合材料缔合的活性物质从部件中释放(例如,在体内)。
在一些实施方案中,活性物质以特定的初始平均速率从聚合物复合材料中释放,如经过最初24小时的释放确定的(“初始速率”)(例如,在对象内的期望位置(例如内部腔)释放活性物质)。在某些实施方案中,在最初24小时释放之后的24小时期间,活性物质以初始平均速率的至少约1%、至少约2%、至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少释放约50%、至少约75%、至少约80%、至少约90%、至少约95%或至少约98%的平均速率释放。在一些实施方案中,在最初24小时释放之后的24小时期间,活性物质以初始平均速率的小于或等于约99%、小于或等于约98%、小于或等于约95%、小于或等于约90%、小于或等于约80%、小于或等于约75%、小于或等于约50%、小于或等于约%、小于或等于约30%、小于或等于约20%、小于或等于约10%、小于或等于约5%或小于或等于约2%的平均速率释放。在任何上述范围内具有端点的任何和所有封闭范围也是可能的(例如,约1%至约99%、约1%至约98%、约2%至约95%、约10%至约30%、约20%至约50%、约30%至约80%、约50%至约99%)。其他范围也是可能的。
在初始释放后48小时至约1年(例如,48小时至1周、3天至1个月、1周至1个月、1个月至6个月、3个月至1年、6个月至2年),活性物质可以在至少一个选择的连续24小时时期以初始速率的约1%至约99%的速率的平均速率释放。
例如,在一些情况下,在释放的第二天、释放的第三天、释放的第四天、释放的第五天、释放的第六天和/或释放的第七天,活性物质可以以初始速率的约1%至约99%的速率释放。
在某些实施方案中,通常避免了活性物质从聚合物复合材料的爆发释放。在一个举例说明性实施方案中,其中在24小时内至少约0.05wt%的活性物质从聚合物复合材料中释放,约0.05wt%至约99wt%在释放的第一天释放(例如,在对象的内部位置)和约0.05wt%至约99wt%在释放的第二天释放。本领域技术人员将理解,活性物质可进一步以类似的量在第三天、第四天、第五天等中释放,这取决于聚合物复合材料和/或活性物质的性质。
在某些实施方案中,活性物质可以以脉冲释放曲线释放。例如,在一些实施方案中,活性物质可以在施用后第一天和另一个24小时时期如在第三天、第四天或第5天开始释放,但是在另一些天中基本上不释放。本领域技术人员将理解,另一些天和/或脉冲与连续释放的组合也是可能的。
活性物质可以在至少约24小时的时间以相对恒定的平均速率释放(例如,基本上零级平均释放速率)。在某些实施方案中,活性物质在至少约24小时的时间以一级释放速率释放(例如,活性物质的释放速率通常与活性物质的浓度成比例)。
聚合物复合材料可以用作材料平台。在一些实施方案中,这种材料平台以可调的弹性体性质为特征,在酸性环境中稳定,和/或在更加碱性的环境中可溶解。因此,聚合物复合材料平台与酸性胃环境相容并且具有用于在小肠/结肠环境中靶向溶解的能力。根据一些实施方案,聚合物复合材料可用于许多应用,包括但不限于,胃肠道结构制造和超过幽门靶向释放的胃肠特异性的药物递送。
与聚合物复合材料键合的结构在碱性环境的存在下溶解。因此,在驻留在体内并且包含聚合物复合材料的胃结构的情况下,如果对象摄取碱溶液(例如,碳酸氢钠)以诱导聚合物复合材料的溶解以使得根据一些实施方案的结构崩解,可以诱导结构的通过。
某些实施方案包括向对象(例如,患者)施用(例如,经口)包含本文中描述的聚合物复合材料的驻留结构,以使得驻留结构在释放前在对象内部的位置停留特定时间量(例如,至少约24小时)。驻留结构在一些情况下可以是胃驻留结构。在一些实施方案中,本文中描述的结构和系统包含一种或更多种聚合物,所述聚合物被构造成用于高水平的活性物质(例如,治疗剂)负载,在酸性环境中的高活性物质和/或结构稳定性,在内部口(例如,胃腔)中的机械柔韧性和强度,和/或在生理环境(例如,肠环境)中的迅速溶解/降解。在某些实施方案中,将该结构具有模块化设计,被构造用于治疗剂、诊断剂和/或增强剂的控制释放的材料与胃驻留所必需但是构造成用于控制和/或可调的降解/溶解的结构材料组合,以确定保留形状完整性丧失和结构通过胃腔的时间。
在一些实施方案中,包含聚合物复合材料的驻留结构在松弛状态下具有特定构型,包括特定尺寸和/或形状(例如,多臂星形)。在某些实施方案中,驻留结构可以折叠,使得其获得第二压缩构型。例如,在一些情况下,驻留结构可以以第二构型折叠在胶囊内,使得驻留结构可以经口递送。在一些情况下,胶囊可以溶解,使得驻留结构在对象内部的特定位置(例如,胃中)释放并且可逆地获得第一构型(即,弹回)。在一些实施方案中,结构构造成采用减慢或阻止在胃腔中进一步运输(例如,从胃体通过幽门的通道)的形状和/或尺寸。在一些实施方案中,结构采用构造成在从可溶容器和/或可溶保持元件释放后停留(例如,胃驻留)的形状和/或尺寸。在一些实施方案中,结构构造成采用这样的形状和/或尺寸,所述形状和/或尺寸构造成用于在以其封装形状储存后在胃驻留大于24小时(包括长至约1年)的持续时间。在一些实施方案中,优化结构的机械性能,用于在内部口(例如胃腔)中安全的暂时驻留大于24小时(包括长至约1年)的持续时间。
根据一些实施方案,驻留结构可构造成用于保持安全性,低的至没有肠梗阻和/或穿孔的可能性。在一些情况中,受控的溶解对于减轻胃肠梗阻的风险是重要的。在一些实施方案中,包含聚合物复合材料的结构被设计成在幽门的远端溶解。在一些实施方案中,聚合物复合材料被连接到和/或并入到结构中,使得在聚合物复合材料降解/溶解后,结构断裂成较小结构,所述较小结构构造成用于通过胃肠道(例如,穿过回盲瓣)而不阻塞。在一个举例说明性实施方案中,聚合物复合材料当位于对象的胃(例如,pH为约1至约5)中时基本上不溶解/降解,并且当位于(例如,在通过幽门之后)肠(例如,pH为约6.7至约7.4)中时基本上降解。
在一些实施方案中,结构(例如,包含一个或更多个聚合物组件)包括一种或更多种构型。例如,在某些实施方案中,该结构具有特定构型,如确定的形状、尺寸、取向和/或体积。结构可以包括任何合适的构型。在一些实施方案中,结构具有由结构的横截面面积限定的特定形状。合适的横截面形状的非限制性实例包括正方形、圆形、椭圆形、多边形(例如,五边形、六边形、七边形、八边形、九边形、十二边形等)、管、环、星或星样(例如,3臂星、4臂星、5臂星、6臂星、7臂星、8臂星)等。本领域技术人员将能够根据应用(例如,用于胃驻留结构的星样形状)并基于本说明书的教导来选择合适的形状。
在一些情况下,结构可具有可以改变(例如,变形)的原始构型,以使得结构获得不同于原始构型的新构型。例如,在一些情况下,结构具有第一构型和不同于第一构型的第二构型。
在某些实施方案中,结构的构型可以由最大横截面尺寸表征。在一些实施方案中,第一构型的最大横截面尺寸可以比第一构型的最大横截面尺寸小至少约10%、小至少约20%、小至少约40%、小至少约60%或小至少约80%。在某些实施方案中,第二构型的最大横截面尺寸可以比第一构型的最大横截面尺寸小至少约10%、小至少约20%、小至少约40%、小至少约60%或小至少约80%。在任何上述范围内具有端点的任何和所有封闭范围也是可能的(例如,约10%至约80%、约10%至约40%、约20%至约60%、约40%至约80%)。其他范围也是可能的。
在一些实施方案中,结构的构型可以通过结构的凸包体积来表征。术语凸包体积在本领域中是已知的,并且通常是指由三维物体的周边限定的一组表面,以使得所述表面限定特定体积。例如,如图14中所示,3D星样物体150具有由凸包160限定的凸包体积。在一些实施例中,第一构型的凸包体积可以比第二构型的凸包体积小至少约10%、小至少约20%、小至少约40%、小至少约60%或小至少约80%。在某些实施方案中,第二构型的凸包体积可以比第一构型的凸包体积小至少约10%、小至少约20%、小至少约40%、小至少约60%或小至少约80%。上述范围的组合也是可能的(例如,约10%至约80%、约10%至约40%、约20%至约60%、约40%至约80%)。其他范围也是可能的。
本领域技术人员将理解,第一构型与第二构型之间的差异不是指结构的溶胀或收缩(例如,在溶剂的存在下),而是指结构的至少一部分的形状和/或取向的变化(例如,在刺激如热和/或机械压力/压缩的存在下),虽然在两种构型之间可能发生一些程度的溶胀或收缩。
在一些实施方案中,第一构型被构造和设置成使得结构保持在对象内部的位置,并且第二构型被构造和设置成使得结构可以被封装(例如,用于在胶囊中经口递送结构)。在一些情况下,第一构型足够大,使得结构保持在对象内部的位置,并且第二构型足够小使得结构可适合于在特定尺寸的胶囊中,以适于向对象经口递送。
在某些实施方案中,结构可以聚合和/或铸造成第一构型,机械变形以使得结构获得第二构型,并且放置在胶囊中或通过一些其他容纳结构限制。可以使用任何合适的方法使结构机械变形,包括例如弯曲、扭曲、折叠、模塑(例如,将材料压到具有新形状的模具中)、膨胀(例如,向材料施加拉力)、压缩和/或起皱。结构在刺激/释放之前可保持第二构型任何合适的持续时间。有利地,本文中描述的结构的某些实施方案在第一和/或第二构型可能相对稳定,使得结构可以长时间储存,而没有结构机械性能的显著降低。在一些实施方案中,结构在环境条件(例如,室温、大气压和相对湿度)和/或生理条件(例如,为或约为37℃,在生理流体)下可以稳定至少约1天、至少约3天、至少约7天、至少约2周、至少约1个月、至少约2个月、至少约6个月、至少约1年或至少约2年。在某些实施方案中,该结构的货架期小于或等于约3年、小于或等于约2年、小于或等于约1年、小于或等于约1个月、小于或等于约1周或者小于或等于约3天。在任何上述范围内具有端点的任何和所有封闭范围也是可能的(例如,约24小时至约3年、约1周至1年、约1年至3岁)。其他范围也是可能的。
在一些实施方案中,第二构型的结构可以弹回,使得结构恢复至第一构型。例如,在一些实施方案中,第二构型的结构包含在胶囊内并且向对象经口递送。在一些这样的实施方案中,结构可以运输到胃并且胶囊可以从胶囊中释放结构,使得结构获得(例如,弹回至)第一构型。
根据某些实施方案,使用本文中描述的聚合物复合材料制造的医学结构(例如,植入物)具有数个优点中的一个或更多个。例如,在一些实施方案中,医学结构(例如,植入物)可以在模塑过程中直接制备,或者可以产生聚合物复合材料储备物,所述储备物可以加工、切割、钻孔或以其他方式转变成期望的结构。
在另一个实施方案中,聚合物复合材料用于制造医学结构。例如,聚合物复合材料可用于制备部分或完全可吸收的生物相容性医学结构或其组件。在一些情况下,待制造的结构取决于聚合物复合材料的机械性能。例如,弹性和/或柔性的聚合物复合材料可用于形成需要实现这样的性能的结构。弹性和柔性材料通常是具有低交联度的那些,其可以通过控制例如聚合物复合材料的烘焙时间、反应以形成复合材料的聚合物和/或聚合物比例来实现。在一些情况下,可以通过向聚合物复合材料和/或添加剂中并入额外聚合物来赋予弹性和柔性。
可包含本文中描述的某些聚合物复合材料的结构包括但不限于缝合线(例如、带倒勾的缝合线、编织缝合线、单丝缝合线、单丝和复丝纤维的混合缝合线)、编织物、结扎丝(ligature)、针织或编织网、针织管、导管、单丝网、复丝网、贴片、伤口愈合结构、绷带(例如,伤口敷料、烧伤敷料、溃疡敷料)、皮肤替代物、止血药(hemostat)、气管重建结构、器官补救结构、硬脑膜替代品、硬脑膜贴片、神经引导、神经再生或修复结构,疝修补结构、疝网、疝塞、用于临时伤口或组织支撑的结构、组织工程支架、引导组织修复/再生结构、防黏连膜、黏附屏障、组织分离膜、驻留膜、悬带(sling)、用于盆底重建的结构、尿道悬架结构、用于治疗尿失禁的结构、用于治疗膀胱输尿管回流的结构、膀胱修复结构、括约肌修复结构、可注射粒子、可注射微球、膨胀或填充结构、骨髓支架、夹子、夹钳、螺钉、销钉(pin)、钉子(nail)、髓腔钉、骨板、干扰螺钉、大头钉、紧固件、铆钉、卡钉、植入物的固定结构、骨移植替代品、骨空隙填充物、缝合锚、骨锚、韧带修复结构、韧带增强结构、韧带移植物、前十字韧带修复结构、腱修复结构、腱移植物、腱增强结构、肌腱套修复结构、半月板修复结构、半月板再生结构、关节软骨修复结构、骨软骨修复结构、脊柱融合结构、用于治疗骨关节炎的结构、黏弹性补充剂、支架(包括冠状动脉、心血管、外周、输尿管、尿道、泌尿科、胃肠科、鼻、眼或神经支架)和支架涂层、支架移植物、心血管贴片、导管气囊、血管闭合结构、心内间隔缺损修复结构(包括但不限于房间隔缺损修复结构和PFO(卵圆孔未闭(patent foramenovale))闭合结构)、左心耳(LAA(left atrial appendage))闭合结构、心包贴、静脉瓣、心脏瓣膜、血管移植物、心肌再生结构、牙周网、用于牙周组织的引导组织再生膜、眼细胞植入物、成像结构、耳蜗植入物、栓塞结构、吻合结构、细胞接种结构、细胞封装结构、控释结构、药物递送结构、整形手术结构、乳房提升结构、乳房固定术结构、乳房重建结构、乳房增大结构(包括用于乳房植入物的结构)、乳房缩小结构(包括用于乳房组织的移除、矫形和重定向的结构)、在具有或不具有乳房植入物的乳房切除术后的乳房重建的结构、面部重建结构、前额提升结构、眉毛提升结构、眼睑提升结构、面部提升结构、除皱术结构、螺纹提升结构(提升和支撑面部、眉毛和颈部区域)、鼻成形术结构、用于颧骨增大的结构、耳成形术结构、颈部提升结构、颏成形术结构、美容修复结构和用于面部疤痕修复的结构。
在另一些实施方案中,医学结构由具有一种或更多种活性物质的聚合物复合材料制成。在一个实施方案中,活性物质是可以减轻疼痛和/或炎症、增强体内的结构附件或者降低感染或结构排斥可能性的治疗剂。在另一个实施方案中,结构是支架,并且活性物质是防止再狭窄的药剂。在另一个实施方案中,结构是可植入制品,并且活性物质是用于防止或抑制植入物排斥和/或促进炎症以实现用于美容目的的故意纤维化的药剂。活性物质在上文中进行了更详细描述。
如本文中所述,在一些实施方案中,聚合物复合材料可被模塑为具有特定形状。在某些实施方案中,聚合物复合材料可被模塑为具有特定纹理。例如,在一些实施方案中,聚合物复合材料的表面可以是粗糙的和/或具有特定特征,其相比于传统的肠溶聚合物提供有利特性。在某些实施方案中,聚合物复合材料的纹理可以是这样的,其改变(例如,提高、降低)组合物和/或聚合物材料的润湿性。在一些情况下,可以通过测量水微滴与聚合物复合材料表面的接触角来确定润湿性。在某些实施方案中,聚合物复合材料可以纹理化,使得聚合物复合材料的至少表面是疏水性的。在一些实施方案中,水微滴与包含纹理化表面的聚合物复合材料的接触角可以为约80度至约150度。例如,在一些实施方案中,水微滴与包含纹理化表面的聚合物复合材料的接触角可以是至少约80度、至少约90度、至少约95度、至少约100度、在至少约110度或至少约120度。在某些实施方案中,水微滴与包含纹理化表面的聚合物复合材料的接触角可以小于或等于约150度、小于或等于约120度、小于或等于约110度、小于大于或等于约100度、小于或等于约95度或小于或等于约90度。上述范围的组合也是可能的(例如,约80度至约150度)。其他范围也是可能的。
在一些实施方案中,与传统的药物递送材料相比,本文中描述的包含治疗剂的聚合物复合材料可提高治疗剂的稳定性和/或货架期。
在另一个实施方案中,聚合物复合材料作为药盒(kit)向最终用户提供。
本文中使用的与例如一种或更多种制品、组合物、结构、材料和/或其子组件和/或其组合的形状、取向、对准和/或几何关系有关的任何术语和/或符合由这样的术语表征的上文中未列出的任何其他有形或无形要素,除非另有定义或说明,否则应理解为不需要与这样的术语的数学定义绝对一致,而是应理解为在如此表征的主题的可能程度上与这样的术语的数学定义一致,如与这样的主题最相关的领域中的技术人员理解的。与形状、取向和/或几何关系有关的这样的术语的实例包括但不限于描述以下的术语:形状,例如圆形、正方形、环形的/环形、矩形的/矩形、三角形的/三角形、圆柱形的/圆柱形、椭圆形的/椭圆形、(n)多边形的/(n)多边形等;角取向,例如垂直、正交、平行、竖直、水平、共线等;轮廓和/或轨迹,例如平面/平面的、共面、半球形、半-半球面、线/线性、双曲线、抛物线、平面、曲面、直线、圆弧、正弦、正切/相切等;表面和/或本体材料特性和/或空间/时间分辨率和/或分布,例如光滑、反射、透明、清澈、不透明、刚性的、不可渗透、均一、惰性的、不可润湿、不溶性、稳定、不变、恒定、均匀等;以及对于相关领域技术人员来说明显的许多其他项。作为一个例子,在本文中描述为“正方形”的所制造制品不需要这样的制品具有为完美平面或线性的面或边以及相交角恰好为90度(事实上,这样的制品可能仅存在于数学抽象中),而是这样的制品的形状应解释为在记载的制造技术中通常可实现和已实现的程度上接近数学定义的“正方形”,如本领域技术人员可以理解的和具体描述的。
本文中使用的术语“对象”是指个体生物体,例如,人或动物。在一些实施方案中,对象是哺乳动物(例如,人、非人灵长类动物或非人类哺乳动物)、脊椎动物、实验室动物、驯养动物、农用动物或伴侣动物。在一些实施方案中,对象是人。在一些实施方案中,对象是啮齿类动物、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、狗、猫、牛、山羊、绵羊或猪。
本文中使用的术语“亲电体”是指吸电子并且通过接受电子对以与亲核体键合来参与化学反应的官能团。
本文中使用的术语“亲核体”是指为亲电体供电子对以与亲电体键合的官能团。
本文中使用的术语“反应”或“使反应”是指在两种或更多种组分之间形成键以产生稳定的可分离的化合物。例如,第一组分和第二组分可反应形成包含通过共价键连接的第一组分和第二组分的反应产物。术语“反应”还可以包括使用溶剂、催化剂、基质(base)、配体或其他可用于促进组分之间的反应发生的材料。“稳定的可分离的化合物”是指可分离的反应产物,并且不指不稳定的中间体或过渡态。
术语“烷基”是指饱和脂族基的基团,包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。烷基可任选被取代,如下面更详细描述的。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、2-乙基己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“杂烷基”基团是其中至少一个原子是杂原子(例如,氧、硫、氮、磷等)且其余原子是碳原子的烷基。杂烷基的实例包括但不限于烷氧基、聚(乙二醇)取代的氨基、烷基取代的氨基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基等。
术语“烯基”和“炔基”是指与上述烷基类似但是分别含有至少一个双键或三键的不饱和脂族基团。“杂烯基”和“杂炔基”是指其中一个或更多个原子是杂原子(例如,氧、氮、硫等)的如上所述的烯基和炔基。
术语“芳基”是指具有单环(例如,苯基)、多环(例如,联苯基)或多个稠合环且其中至少一个环是芳族(例如,1,2,3,4-四氢萘基、萘基、蒽基或菲基)的芳族碳环基团,其全部任选被取代。“杂芳基”基团是其中至少一个环原子是杂原子且其余环原子是碳原子的芳基。杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低级烷基吡咯基、吡啶基N氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吲哚基等,其全部任选被取代。
术语“胺”和“氨基”是指未经取代和经取代的胺,例如,可以由以下通式表示的部分:N(R’)(R”)(R”’),其中R’、R’′和R’″各自独立地表示由化合价规则允许的基团。
术语“酰基”、“羧基”或“羰基”是本领域公认的,并且可以包括例如由以下通式表示的部分:
其中W是H、OH、O-烷基、O-烯基或其盐。当W是O-烷基时,该式表示“酯”。当W是OH时,该式表示“羧酸”。通常来说,当上式的氧原子被硫取代时,该式表示“硫代羰基“。当W是S-烷基时,该式表示“硫酯”。当W是SH时,该式表示“硫代羧酸”。在另一方面,当W是烷基时,上述式表示“酮”基团。当W是氢时,上式表示“醛”基团。
本文中使用的术语“杂芳族”或“杂芳基”是指包含碳原子环成员和一个或更多个杂原子环成员(例如,氧、硫或氮)的单环或多环杂芳环(或其基团)。通常来说,杂芳环具有5至约14个环成员,其中至少1个环成员是选自氧、硫和氮的杂原子。在另一个实施方案中,杂芳环是5或6元环,并且可以含有1至约4个杂原子。在另一个实施方案中,杂芳环体系具有7至14个环成员,并且可以含有1至约7个杂原子。代表性的杂芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、咪唑基、吲嗪基、噻唑基、异唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、吡啶基、噻二唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲嗪基、咪唑并吡啶基、异噻唑基、四唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并二唑基、咔唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基、苯并(b)噻吩基等。这些杂芳基可以任选被一个或更多个取代基取代。
术语“取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。“允许的”是在本领域普通技术人员已知的化合价的化学价规则的情况下。在一些情况下,“取代的”可一般地指用本文中所述取代基替换氢。然而,本文中使用的“取代的”不包括替换和/或改变用于识别分子的关键官能团,例如,使得“取代的”官能团通过取代成为不同官能团。例如“取代的苯基”必定依然包含苯基部分,并且在该定义中,不能通过取代修饰成为例如杂芳基,如吡啶。在一个广泛的方面,允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。举例说明性的取代基包括例如本文中描述的那些。对于合适的有机化合物,允许的取代基可以是一个或更多个,并且相同或不同的。对于本发明的目的,杂原子如氮可具有氢取代基和/或本文中描述的有机化合物的满足杂原子的化合价的任何允许的取代基。本发明不旨在以任何方式受限于有机化合物的允许的取代基。
取代基的实例包括但不限于烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、卤素、烷硫基、氧代、酰基、酰基烷基、羧基酯、羧基、甲酰氨基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷基磺酰基、甲酰胺基烷基芳基、甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基、氨基甲酰胺基烷基、烷氧基烷基、全卤代烷基、芳基烷氧基烷基等。
本文中使用的术语“网络”是指具有通过交联彼此连接的低聚物或聚合物链的三维物质。
本文中使用的术语“链”是指一种单体单元的低聚物或聚合物链,或者两种或更多种不同单体单元的低聚物或聚合物链。
本文中使用的术语“骨架”是指使单体单元结合在一起的原子和键。本文中使用的术语“预聚物”是指未经历交联以形成网络的低聚物或聚合物链。
本文中使用的术语“交联”是指两条链之间的连接。交联可以是化学键、单个原子或多个原子。交联可以通过一条链的侧基与不同链的骨架反应,或者通过一个侧基与另一个侧基的反应形成。交联可存在于单独链分子之间,并且也可以存在于同一条链的不同点之间。
本文中使用的术语“活性物质”是指造成生物底物的变化的化合物或化合物的混合物。医学和生物学领域的活性物质的示例性种类包括治疗剂、预防剂和诊断剂。活性物质可以是小分子药物、维生素、营养物、生物药物、疫苗、蛋白质、抗体或其他生物大分子。活性物质可以是任何上述列出的类型的化合物的混合物。
“免疫抑制剂”是指抑制或防止对象中对异物的免疫应答的试剂。免疫抑制剂通常通过抑制T细胞活化、扰乱增殖或抑制炎症来作用。
本文中使用的术语“低聚物”和“聚合物”各自是指重复单体亚单元的化合物。一般来说,“低聚物”包含比“聚合物”更少的单体单元。本领域的技术人员将理解,特定化合物是否被指定为低聚物或聚合物取决于化合物的身份及其所使用的背景两者。
普通技术人员将理解,许多低聚物和聚合物化合物由具有不同数目单体的多种化合物构成。这样的混合物通常通过混合物中低聚物或聚合物化合物的平均分子量指定。本文中使用的提及低聚物或聚合物化合物时使用的单数“化合物”包括这样的混合物。
本文中使用的在没有任何修饰的情况下提及的任何低聚物和聚合物材料包括具有任意平均分子量的所述低聚物或聚合物材料。例如,在没有进一步修饰的情况下使用时,术语“聚乙二醇”和“聚丙二醇”包括任意平均分子量的聚乙二醇和聚丙二醇。
本文中使用的术语“迈克尔受体(Michael acceptor)”是指具有碳碳双键或三键的官能团,其中至少一个碳原子进一步与羰基或羰基类似物(例如亚胺、肟和硫代羰基)键合。迈克尔受体与亲核试剂之间的反应导致在亲核试剂与不直接连接到羰基或羰基类似物的碳原子之间形成共价键。迈克尔受体与亲核试剂之间的反应可以称为“迈克尔加成”。
术语“脂族基团”是指直链、支链或环状脂族烃基,并且包括饱和和不饱和脂族基团,例如烷基、烯基和炔基。
术语“烷氧基”是指其上连接有氧原子的如上定义的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和叔丁氧基。“醚”是通过氧共价连接的两个烃。
术语“烷硫基”是指其上连接有硫原子的如上所定义的烷基。在一些实施方案中,“烷硫基”部分由-S-烷基、-S-烯基和-S-炔基之一表示。代表性的烷硫基包括甲硫基和乙硫基。
术语“酰氨基”被在本领域中公认为被羰基取代的氨基。
本文中使用的术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。本文中使用的术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基。
本文中使用的术语“杂原子”是指除碳或氢以外的任何元素的原子。示例性的杂原子是氮、氧和硫。
本文中使用的“巯基”是指-SH;“羟基”是指-OH;并且“磺酰基”是指-SO2-。
本文中使用的“氧代”是指羰基氧原子。
本文中使用的术语“生物碱”是指含有至少一个非肽氮原子的天然存在的有机化合物。
实施例
以下实施例旨在举例说明本发明的某些实施方案,但不例示本发明的全部范围。
实施例1-作为肠溶弹性体(enteric elastomer,EE)的聚合物凝胶的制备
图1A-1D描绘了提出的EE聚合物凝胶的超分子网络结构。EE由两种合成大分子组成:聚(丙烯酰基-6-氨基己酸)(PA6ACA,Mn=61,600-112,700。Mw=347,300-466,300,图6A-6D)和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(L100-55,Mn=72,300。Mw=241,000)。L100-55是来自Evonik Industries的药用级肠溶聚合物。PA6ACA在结构上类似于传统的肠溶聚合物(例如,L100-55、乙酸琥珀酸纤维素和羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)。PA6ACA具有足够长度的侧链,以使末端羧基是柔性的和可接近的,从而允许形成如图1A中所示的分子间氢键。在酸性环境中,当羧基未被去质子化时,PA6ACA和L100-55上的羧基与酰胺单元之间的链间氢键提供了松散交联的超分子网络,其中捕获了水,这可以有助于材料的弹性。在中性或碱性水性环境中,羧基被去质子化,消除了分子间氢键,导致迅速溶解。
通过添加6M HCl溶液的1∶0、1∶1和1∶2的聚合物重量比的PA6ACA钠盐和L 100-55钠盐的溶液的共沉淀,并通过过超速离心压实来合成具有多种组成和性质的EE(图1B)
向溶解在45mL纳米纯水中的含有1g PA6ACA钠盐、0.853g甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(L 100-55)和0.183g NaOH的充分混合的溶液中快速添加5mL的6MHCl(从ACS级浓缩的37%HCl稀释)。将混合物放置在涡旋振荡器上5分钟,然后转移到厚壁离心管(Beckman Coulter Inc.)中,并使用SW 32 Ti转子在Beckman Coulter超速离心机(J-26XP)中以32,000rpm在20℃下离心2小时。从超速离心管的底部提取得到具有PA6ACA/L100-55比例为1∶1的肠溶弹性聚合物凝胶。
共沉淀和超速离心过程产生具有强韧弹性和相对低水含量(<35%,支持信息中的测量方法)的宏观均匀材料。图1C示出了从超速离心管取得的典型的EE块(PA6ACA∶L100-55 1∶2)。EE通常可以容易地切割成用于结构构造或机械表征的多种形状。在初步机械测试(PA6ACA∶L100-55 1∶2,如图1D中所示)中,将长方体形状拉伸至其原始长度的三倍,并且在外力移除后完全移除后5分钟完全恢复其形状(图1D,底部),表明了没有材料疲劳的期望弹性。
在图1D中,显示了具有PA6ACA∶L100-55=1∶2的1.5cm聚合物凝胶片的拉伸和恢复测试的图像。
实施例2-EE的表征
为了更好地理解具有多种PA6ACA与L100-55比例的EE的结构-性质关系,表征这些材料的纳米结构、形态、细胞毒性、溶胀、机械和肠溶性质。在分子水平,通过使用小角度X射线散射(SAXS)和红外(IR)光谱表征EE的氢键网络。
SAXS实验在阿贡国家实验室(Argonne National Laboratory)的先进光子源(AdvancedPhoton Source)的DND-CAT进行。使用波长的X射线,并且在室温下使用三种不同的样品-检测器距离(0.2、1.0和7.5μm)进行每次测量,以覆盖的q范围,其中q=(4π/λ)sin(θ/2)是散射矢量的大小,并且θ是散射角。将凝胶样品制备成盘形并垂直固定以使x射线束通过湿样品的中心。样品为约1.0mm厚并且直径为3.0cm。
PA6ACA凝胶的散射谱(图2A)呈现四个宽峰。在对应于约和的周期性距离的较高q-区域中发现两个峰,其也在纯水中发现,因此可归因于凝胶中的H2O分子之间的氢键(定义为IV型)。SAXS谱的较低q区域中的另外两个峰表示和的两个不同的周期性距离,其可以分别归属为凝胶中PA6ACA分子之间的两种共存的氢键构型,正面构型(face-on configuration)(类型I)和交织构型(interleaved configuration)(类型III)(图2B)。通过IR光谱进一步支持了两种PA6ACA氢键构型的形成。当在凝胶中共混PA6ACA与L100-55时,在SAXS谱的中间q-区域中出现新的峰,表明在PA6ACA与L100-55之间形成新的氢键构型(II型,图2B)。提高聚合物凝胶中L100-55的含量导致SAXS谱中峰(II)相对提高,同时峰(I)和(III)降低。
扫描电子显微镜(scanning electron microscopy,SEM)用于研究EE的微观结构。如通过冻干凝胶的SEM图像(图2C)所显示的,EE的三种制剂显示微米范围的孔隙率,L100-55的较高共混比例与减小的孔径相关。水含量从PA6ACA本身的31.6±3.8%降低至比例为1∶1的EE中的27.7±4.6%,至比例为1∶2的EE中的26.4±3.5%,这与SEM孔隙度结果一致。
还测试了EE的弹性和肠溶性。使用在37℃下的模拟胃液(SGF)中的浸没拉伸应力测试来研究机械性能以及PA6ACA与L100-55的共混比例影响机械性能的方式。
配备循环和加热Bionix Mini Bath和电子温度探针的MTS Synergie 400拉伸测试机用于浸渍拉伸测试。为了测试,将EE切割成约2mm×2mm×20mm的块,并且通过楔形作用夹具保持,暴露6-12mm用于测试。在37℃下将SGF添加到浴中,并且在拉伸前使EE在SGF中平衡10分钟。拉伸速度设定为10mm/min-1。EE在整个测试过程中浸没在SGF中直到断裂。
随着L100-55量的提高,杨氏模量(Young’s modulus)和拉伸强度提高,而应变从纯PA6ACA中的1207%应变和比例为1∶1的EE中的1230%应变降低至比例为1∶2的EE中的943%(图2C)。应力应变测试表明,EE的机械性能可以通过调整PA6ACA和L100-55的共混比例来设计。在模拟胃液(SGF,pH=~1.2)和模拟肠液(SIF,pH=~6.8)中评价EE的pH依赖性溶解性质。为了测量溶解,将EE切成~1cm3大小的立方体并浸没在50mL VWR离心管中的40mL SGF或SIF中。每个时间点和条件的6个重复在37℃下在振荡板上以250rpm孵育。每12小时用新鲜SGF或SIF更换溶液。在每个时间点,将立方体冻干48小时,然后称重。剩余质量百分比等于剩余干重与初始干重的比例。
如图2D所示,EE的所有三种制剂在SGF中显示长期稳定性,在4天中没有可检测的质量损失。相比之下,在相同的时间段内,所有三种EE几乎以类似于溶解速率的伪零级方式溶解在模拟肠液(SIF)中。为了进一步调节EE的肠溶性质,合成了N-丙烯酰基6-氨基己酸(A6ACA)和更疏水的单体N-丙烯酰基11-氨基十一烷酸(A11AUA)的共聚物,产生了P(A6ACA0.5-coA11AUA0.5)(图6A-6D,Mn=82,300-170,600。Mw=358,400-655,900)。将该共聚物与L100-55以1∶2的重量比共混,得到在18天内完全溶解于SIF的材料(图7)。因此,通过物理共混或化学共聚调节聚合物凝胶组成,可调节EE的弹性和/或肠溶性。
为了评价EE的生物相容性和生物安全性,测试EE钠盐形式对多种细胞系(包括HeLa、HEK293和肠系Caco-2(C2BBe1克隆)和HT29-MTX-E12(图8))的细胞毒性。
为了进行细胞毒性研究,将PA6ACA钠盐和L100-55溶解在NaOH水溶液中。随后使用1M HCl将pH调节至7.0。在测试前,将最终聚合物溶液用Dulbecco′s Modified EagleMedium(DMEM)(Life Technologies)稀释至100mg/mL。如下在HeLa、HEK293、C2BBe1(ATCC)和HT29-MTX-E12细胞(Public Health England)上测试细胞毒性:将其分别以6×103、16×103、16×103和2×104个细胞/孔的密度接种在96孔板中。将HeLa和HEK293细胞在每孔含有1%非必需氨基酸、10%胎牛血清(FBS)和1%青霉素-链霉素溶液(Life Technologies)的100μLDMEM中培养。C2BBe1和HT29-MTX-E12细胞在相同培养基中培养,但另外补充有4mg/mL人转铁蛋白(Life Technologies)。在更换培养基之前,将细胞保持培养3天,向其中添加溶解的聚合物水溶液(聚合物的最终浓度范围为0.078-20mg/mL)。72小时后,通过向每个孔中添加10μL阿尔玛蓝(alamarBlue)试剂(Life Technologies)来对细胞毒性进行定量。将内容物充分混合,然后允许在37℃下孵育1小时。在Infinite M200Pro(Tecan)上记录570nm处的吸光度,使用600nm作为参考波长。通过用1%吐温-20裂解细胞来提供阳性对照,并且不经历任何聚合物的细胞提供阴性对照。通过以下等式计算细胞活力:细胞活力(%)=100×(吸光度(样品)-吸光度(阳性对照))/(吸光度(阴性对照)-吸光度(阳性对照))。
在72小时孵育期结束时,在0.078-20mg/mL的广泛浓度范围内,没有观察到所有三种EE制剂的显著细胞毒性。在非常高的浓度(LD50高于4.71mg/mL)下观察到的细胞毒性可能是由于溶解大量高分子量聚合物钠盐后细胞培养基的pH或黏度的变化。进一步评价EE在数种通常摄入的流体(包括植物油和乙醇)中的溶胀行为。EE在酸性水溶液(pH≤5.0)和与10wt%植物油混合的酸性溶液中没有溶胀并保持其完整性(参见支持信息)。评价PA6ACA吸收乙醇的能力。PA6ACA在10%乙醇中没有明显溶胀(图9),支持该家族材料与膳食的常见组分的相容性。
为了测量溶胀,将预先称重的EE立方体(~1cm3)浸没在50mL VWR离心管中的与一定比例的植物油(10%)或乙醇(10-50%)共混的40mL SGF中。每种溶剂条件的3个重复在37℃下在振荡板上以250rpm孵育。24小时后,将样品称重并与初始重量比较。对于具有10%植物油的SGF,EE没有提高可检测的重量。对于具有乙醇的SGF,溶胀数据示出在图9中。
实施例3-胃驻留结构的制造和体外测试
作为迈向使用EE作为胃驻留结构中的关键构件(building block)的目标的步骤,将EE与聚己内酯(polycaprolactone,PCL)整合到原型胃驻留结构中。在本研究的其余部分中,由于其相对高的拉伸强度,选择具有PA6ACA/L100-551∶2重量比的EE用于胃结构的制造和测试。对于胃结构的结构组件,选择PCL,由于证明了其生物相容性、优良的机械性能和易于制造,其被广泛用作植入物的生物材料和用作药物载体。通常来说,3D打印机用于产生用于产生负聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具的阳模,然后将EE块放入模具中并在70℃下熔化PCL以使PCL与EE界面接触以形成集成EE-PCL结构。
将使用DurusWhite RGD430构建材料和Support Fullcure 705作为支持材料的Objet 3D打印机用于产生作为阳模的形状。通过在阳模周围浇铸聚二甲基硅氧烷(PDMS)(184 SILICONE ELASTOMER KIT,Dow Corning)产生阴模。将EE(PA6ACA/L100-55 1∶2比例)切成立方体或长方体以装入PDMS模具中并通过真空干燥。将PCL珠(Sigma,Mn 80k)置于PDMS模具中的EE块之间,并在70℃下熔融12小时,然后冷却至室温。得到的具有EE和PCL的结构浸没在SGF中2天,以在从模具中取出结构之前完全水合EE。
为了评估EE与PCL之间的结合界面的强度和完整性,将EE放置在狗骨形结构的中心且在两侧具有PCL,并使狗骨变形180°以及线性延伸直到断裂。如图10所示,EE具有足够低的杨氏模量以容许180°弯曲而不断裂。在断裂测试期间,EE与PCL的界面是完整的,提示界面的稳定性和使用PCL作为与EE的共构件用于制造胃驻留结构的可行性。
为了证明EE在胃结构中的弹性和肠溶功能的效用,制造并测试了由具有插入的EE接头的PCL弧组成的环(图3A-3D)。选择结构的最大直径,使得通过阻止通过幽门而发生胃驻留。考虑到休息时人幽门的孔径为12.8±7.0mm,在外径为32mm、内径为28mm、宽度为2mm、深度为2mm的环形PDMS模具中制备胃驻留结构。将EE切割成尺寸为6mm×4mm×2mm的长方体部分,装配在模具中,然后真空干燥。随后进行PCL放置和熔化(图3A)。如图3B所示,所得到的环形结构可以通过将弹性部件弯曲至180度来封装,以适合标准的000明胶胶囊。为了模拟在胃环境中的部署和驻留,将封装的环形结构置于37℃的SGF中。部署的结构从胶囊逸出并在8分钟内恢复其原始形状(图3C)。将介质更换为SIF,EE接头缓慢溶胀并溶解。结果,环形结构在12小时内逐渐解体(图3D)。EE的弹性使得环状结构能够封装以及在从胶囊中释放后恢复,而肠溶性允许结构在SIF中离解。
大型动物模型中胃驻留结构的体内评价
已经在体外建立了通过将EE并入原型结构而赋予的弹性和肠溶性,使用约克夏猪(Yorkshire pig)动物模型测试用EE形成的胃驻留结构的体内应用。重量为45-55kg的约克夏猪通常具有类似于人的胃和肠解剖结构和尺寸,并且先前已用于评价其他胃肠结构。
使用重约45-55kg的六只独立的雌性约克夏猪进行体内评价。在程序前,将动物禁食过夜。在程序当天,保持早晨饲料,并且用Telazol(替来他明/唑拉西泮)5mg/kg、赛拉嗪2mg/kg和阿托品0.04mg/kg使动物镇静。为了确保结构的胃部放置,使用在内窥镜上放置在食管中的食管套管(US Endoscopy,Mentor,Ohio)将结构放置在胃中。每48-72小时进行射线照相,以监测结构的完整性和运输,以及肠梗阻或穿孔的任何放射学迹象。此外,所有动物在临床上每天至少监测两次以获得任何阻塞的迹象,包括喂食不良、排便不良、腹部膨胀和呕吐。在原型结构中省略不透射线的基准的情况下,通过内窥镜进行可视化。
形成如图3A-3D所示的环形结构并封装在000明胶胶囊中,在PCL臂内添加1mm不锈钢球用于放射照相监测。在中度镇静下,在内窥镜可视化下通过食道引入胶囊。封装的环形结构在15分钟内在胃中部署并恢复其基线形状(图4A)。在四只不同的猪上进行四个单独实验,证明结构的胃驻留2-5天(图4B和图4D)。在胃外没有完整结构的可视化,表明结构破坏首先发生在胃。通过射线照相使完整结构的损失可视化,其中注意到一个或两个EE接头的部分溶解和/或破裂导致封闭结构的线性化,使得更容易从胃中通过(图11)。在从胃中通过时,可溶解的EE分解,得到小的碎片,使得刚性区段安全通过而没有肠梗阻的迹象(图4C和图4E)。通过所有实验,观察到动物具有正常的进食和大便模式,并且在临床或放射学上没有显示任何胃肠道阻塞的迹象。通过在结构的PCL区段中包含不透射线的珠,实现了上述实验的射线照相可视化。
为了评价PCL臂中的不锈钢珠有助于胃驻留的可能性,将没有铁珠的四个封装的环状结构部署到两只猪中(每只动物两个胶囊)。内窥镜成像用于在部署后0.5小时、2天、4天和7天的时间点在胃腔中评价这些。在2天和4天后,在2只动物的胃中鉴定了所有四个环并且是完整的,而在7天后仅鉴定了一个环(图12)。胃驻留似乎并不受代表结构总质量的约20%的不锈钢珠的消除的显著影响。
EE的弹性功能通常能够将环形结构折叠到标准的000胶囊中,用于舒适的经口递送,并且还能够在胶囊溶解后实现形状恢复以延长胃驻留。肠溶功能通常允许结构解离成小块以安全通过下胃肠道。与通过胶囊递送的其他报道的胃驻留结构实现的最大1-2天的胃驻留相比,该原型结构实现了2-7天的延长的胃驻留。
除了由胶囊递送的可自身部署的胃驻留结构之外,我们探索了用于内窥镜递送和放置的示例性胃驻留结构,包括类似地由与EE连接在一起并且形成字母“M.I.T.”的PCL刚性区段构成的大结构。通过使用M形、I形和T形PMDS模具,用嵌入铁球的EE和PCL构建那些示例性的胃驻留结构。这些形状可以折叠并且利用内窥镜辅助通过食道递送。放射摄影图像显示在递送后立即在三个猪胃中的M、I和T字母形状的弹性恢复(图5B-5C、5E-5F和5H-5I)。内窥镜图像还证实了所有三个字母的胃驻留,并且没有发现由那些结构引起的阻塞(图5D、5G和5J)。所有三个M、I和T形结构在碎裂前在胃腔中保留2-5天(图13)。
实施例4-合成
材料。使用来自Sigma-Aldrich Company(St.Louis,MO)的6-氨基己酸、11-氨基十一烷酸、NaOH、盐酸(ACS试剂,37%)、NaCl、四甲基乙二胺、过硫酸铵、聚己内酯(PCL,平均Mn80,000)和KH2PO4。丙烯酰氯购自Sigma并在使用前真空蒸馏。通过Milli-Q水过滤系统,Millipore Corp.(St.Charles,MO)获得纳米纯水(18MΩ·cm)。通过将2g NaCl和8.3mL浓HCl溶解在水中并用水调节至1000mL来制备1L模拟胃液(SGF,pH~1.2)。通过将6.8g KH2PO4和0.896g NaOH溶解在水中并用水调节至1000mL来制备1L模拟肠液(SGF,pH~6.8)。
PA6ACA钠盐的合成。在40℃下向含有溶解在400mL纳米纯水中的10g(54.1mmol)A6ACA、2.16g(54.1mmol)NaOH和6.3mg(0.0541mmol)四甲基乙二胺(TMEDA)的氮气鼓泡溶液中添加在10mL纳米纯水中的62mg(0.270mmol)过硫酸铵的溶液。将反应混合物搅拌12小时以进行聚合。将聚合物溶液转移到透析管(MWCO 3500Da)中进行透析三天,并冻干,得到平均产率为95%的白色固体粉末。
P(A6ACA0.5-co-A11AUA0.5)钠盐的合成。在40℃下向在700mL纳米纯水中含有10g(39.2mmol)A11AUA、7.25g(39.2mmol)A6ACA、3.14g(78.4mmol)NaOH和9.1mg(0.0784mmol)四甲基乙二胺(TMEDA)的氮气鼓泡溶液中添加在10mL纳米纯水中的89mg(0.392mmol)过硫酸铵的溶液。将反应混合物搅拌12小时以进行聚合。将聚合物溶液转移到透析管(MWCO3500Da)中进行透析三天,并冻干,得到平均产率为87%的白色固体粉末。P(A6ACA0.5-co-A11AUA0.5)的50∶50组成比是基团聚合的进料比。
虽然本文中已经描述和举例说明了本发明的若干实施方案,但是本领域的普通技术人员将容易想到用于执行本文中描述的功能和/或获得本文中描述的结果和/或一个或更多个优点的多种其他手段和/或结构,并且这些变化和/或修改中的每一个被认为在本发明的范围内。更一般地,本领域技术人员将容易地理解,本文中描述的所有参数、尺寸、材料和构型意在是示例性的,并且实际参数、尺寸、材料和/或构型将取决于本发明的教导所使用的特定应用。本领域技术人员将认识到或者能够仅使用常规实验来确定本文中描述的本发明的具体实施方案的许多等同物。因此,应当理解,前述实施方案仅以示例的方式给出,并且在所附权利要求及其等同物的范围内,本发明可以以不同于具体描述和要求保护的方式实施。本发明涉及本文中描述的每个单独的特征、系统、制品、材料、药盒和/或方法。此外,如果这样的特征、系统、制品、材料、药盒和/或方法不相互矛盾,则两个或更多个此类特征、系统、制品、材料、药盒和/或方法的任何组合包括在本发明的范围内。
除非清楚地相反指示,否则本文中在说明书和权利要求书中使用的未用数量词限定的名词应当被理解为是指“至少一个”。
如本文中在说明书和权利要求书中使用的,短语“和/或”应当被理解为是指这样结合的要素中的“任一个或两个”,即在一些情况下要素结合地存在并且在另一些情况下要素分离地存在。除非明确指出相反,否则可以任选存在除了由“和/或”分句具体标识的要素之外的其他要素,无论与具体标识的那些要素相关或无关。因此,作为非限制性实例,当结合例如“包括/包含”的开放式语言使用时,提及的“A和/或B”在一个实施方案中可以是指没有B的A(任选地包含B以外的其他要素);在另一个实施方案中,是指没有A的B(任选地包含A以外的其他要素);在另一个实施例中,指A和B两者(任选地包含其他要素);等。如本文中在说明书和权利要求书中所使用的,“或”应理解为具有与如上定义的“和/或”相同的含义。例如,当分离列表中的项目时,“或”或“和/或”应被解释为包括性的,即包括多个要素或要素列表中的至少一个,但也包括多于一个,和任选地额外的未列出项目。仅仅清楚地指示相反的术语,例如“仅一个”或“恰好一个”,或者当在权利要求中使用时,“由......组成”将是指包括多个要素或要素列表中的恰好一个要素。一般来说,本文中使用的术语“或”在前面有排他性术语如“任一”、“其中之一”,“只有一个”或“恰好一个”时,仅应当解释为指示排他性选择(即“一个或另一个但不是两个”)。当在权利要求中使用时,“基本上由......组成”时,应具有其在专利法领域中使用的普通含义。
如本文中在说明书和权利要求书中所使用的,关于一个或更多个要素的列表的短语“至少一个”应当被理解为意指选自要素列表中的任意一个或更多个要素的至少一个要素,但未必包括在要素列表中具体列出的每个要素中的至少一个,并且不排除要素列表中要素的任何组合。该定义还允许任选存在短语“至少一个”所指的要素列表中具体指出的要素以外的要素,无论其与具体指出的那些要素相关或不相关。因此,作为非限制性实例,“A和B中的至少一个”(或等效地,“A或B中的至少一个”或等效地“A和/或B中的至少一个”)在一个实施方案中可以是指至少一个A,任选地包括多于一个A,但是不存在B(并且任选地包括除B之外的要素);在另一个实施例中,是指至少一个B,任选地包括多于一个B,但不存在A(并且任选地包括除A之外的要素);在另一个实施例中,指至少一个A,任选地包括多于一个A,以及至少一个B,任选地包括多于一个B(并且可任选地包括其他要素);等。
在权利要求中以及在上述说明书中,例如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“保持”等被理解为开放式的,即,意指包括但不限于。只有连接词“由......组成”和“基本上由......组成”分别是封闭或半封闭的连接词,如美国专利局专利审查程序手册第2111.03节(United States Patent Office Mannual of Patent ExaminingProcedures,Section 2111.03)中所述。
Claims (31)
1.聚合物复合材料,其包含:
包含式(I)结构的第一聚合物:
或其可药用盐,其中:
每个R1相同或不同,并且选自任选被取代的亚烷基、任选被取代的杂亚烷基、任选被取代的亚芳基和任选被取代的杂亚芳基;
每个R2相同或不同,并且选自氢、任选被取代的烷基和任选被取代的杂烷基;
每个R3相同或不同,并且选自任选被取代的亚烷基和任选被取代的杂亚烷基;
n是25至250,000的整数;以及
与所述第一聚合物氢键键合的包含式(II)结构的第二聚合物:
或其可药用盐,其中:
每个R4相同或不同,并且选自任选被取代的亚烷基和任选被取代的杂亚烷基;
每个R5相同或不同,并且选自任选被取代的亚烷基和任选被取代的杂亚烷基;
每个R6相同或不同,并且选自氢、任选被取代的烷基和任选被取代的杂烷基;
每个R7相同或不同,并且选自氢、任选被取代的烷基和任选被取代的杂烷基;
每个R8相同或不同,并且是任选被取代的烷基;
p是1至10的整数;
q是1至10的整数;并且
z是1至150,000的整数,前提是(p+q)*z大于或等于20。
2.如权利要求1所述的聚合物复合材料,其中所述聚合物复合材料是弹性的。
3.如权利要求1所述的聚合物复合材料,其中所述聚合物复合材料可构造成用于经历至少约45度、至少约60度、至少约90度、至少约120度、至少约150度或至少约180度的机械弯曲变形而不断裂。
4.如前述权利要求中任一项所述的聚合物复合材料,其中所述聚合物复合材料具有足以使所述聚合物复合材料在释放所述机械变形后小于约30分钟、小于约10分钟、小于约5分钟或小于约1分钟内基本上返回其变形前形状的回复强度。
5.如前述权利要求中任一项所述的聚合物复合材料,其中当从其初始长度的50%至1500%拉伸时,所述聚合物复合材料展示出可逆的伸长。
6.如前述权利要求中任一项所述的聚合物复合材料,其中所述聚合物复合材料的弹性模量为约0.1MPa至约100MPa。
7.如前述权利要求中任一项所述的聚合物复合材料,其中所述聚合物复合材料是肠溶的。
8.如前述权利要求中任一项所述的聚合物复合材料,其中所述聚合物复合材料在小于约5的pH下稳定,并且在大于约5.5的pH下溶解。
9.如前述权利要求中任一项所述的聚合物复合材料,其中:
每个R1相同或不同,并且选自任选被取代的亚烷基和任选被取代的杂亚烷基;
每个R2相同或不同,并且选自氢和任选被取代的烷基;
每个R3相同或不同,并且选自任选被取代的亚烷基和任选被取代的杂亚烷基;并且
n是25至250,000的整数。
10.如前述权利要求中任一项所述的聚合物复合材料,其中:
每个R1相同或不同,并且是-[C(R’2)]g-,
每个R2相同或不同,并且选自氢和任选被取代的烷基;
每个R3相同或不同,并且选自任选被取代的C2-10亚烷基和任选被取代的杂C2-8亚烷基;
每个R’相同或不同,并选自氢和任选被取代的烷基;
g是1、2、3、4或5;并且
n是25至250,000的整数。
11.如前述权利要求中任一项所述的聚合物复合材料,其中:
每个R1相同或不同,并且是-[C(R’2)]g-,
每个R2相同或不同,并且选自氢和任选被取代的烷基;
每个R3相同或不同,并且选自任选被取代的C4-8亚烷基和-(CH2CH2O)m-;
每个R’相同或不同,并选自氢和任选被取代的烷基;
g是1、2、3、4或5;
m是1、2或3,并且
n是25至250,000的整数。
12.如前述权利要求中任一项所述的聚合物复合材料,其中所述第一聚合物包含以下结构:
或其可药用盐,其中:
R3相同或不同,并且选自任选被取代的C4-8亚烷基和-(CH-2CH2O)m-;
m是1、2或3;并且
n是25至250,000的整数。
13.如前述权利要求中任一项所述的聚合物复合材料,其中所述第一聚合物包含以下结构:
或其可药用盐,其中n是25至250,000的整数。
14.如前述权利要求中任一项所述的聚合物复合材料,其中所述第一聚合物选自丙烯酰基氨基亚烷基酸单体的聚合物或其盐。
15.如权利要求14所述的聚合物复合材料,其中所述丙烯酰基氨基亚烷基酸单体选自:丙烯酰基-5-氨基戊酸、丙烯酰基-6-氨基己酸、丙烯酰基-7-氨基庚酸、丙烯酰基-8-氨基辛酸、丙烯酰基-9-氨基壬酸、丙烯酰基-10-氨基癸酸、丙烯酰基-11-氨基十一烷酸、丙烯酰基-12-氨基十二烷酸、甲基丙烯酰基-5-氨基戊酸、甲基丙烯酰基-6-氨基己酸、甲基丙烯酰基-7-氨基庚酸、甲基丙烯酰基-8-氨基辛酸、甲基丙烯酰基-9-氨基壬酸、甲基丙烯酰基-10-氨基癸酸、甲基丙烯酰基-11-氨基十一烷酸、甲基丙烯酰基-12-氨基十二烷酸、其盐,及其组合。
16.如权利要求3所述的聚合物复合材料,其中所述第一聚合物是丙烯酰基-6-氨基己酸的均聚物或其盐。
17.如前述权利要求中任一项所述的聚合物复合材料,其中:
每个R4相同或不同,并且是任选被取代的亚烷基;
每个R5相同或不同,并且是任选被取代的亚烷基;
每个R6相同或不同,并且选自氢和任选被取代的烷基;
每个R7相同或不同,并且选自氢和任选被取代的烷基;
每个R8相同或不同,并且是任选被取代的烷基;
p是1至10的整数;
q是1至10的整数;并且
z是1至150,000的整数,前提是(p+q)*z大于或等于20。
18.如前述权利要求中任一项所述的聚合物复合材料,其中:
每个R4相同或不同,并且是-[C(R”2)]e-;
每个R5相同或不同,并且是-[C(R”2)]e-;
每个R6相同或不同,并且选自氢和任选被取代的烷基;
每个R7相同或不同,并且选自氢和任选被取代的烷基;
每个R8相同或不同,并且是任选被取代的烷基;
每个R”相同或不同,并且选自氢和任选被取代的烷基;
p是1至10的整数;
q是1至10的整数;
e是1、2、3、4或5;并且
z是1至150,000的整数,前提是(p+q)*z大于或等于20。
19.如前述权利要求中任一项所述的聚合物复合材料,其中:
或其可药用盐,其中:
每个R6和R7相同或不同,并且选自氢和任选被取代的烷基;
每个R8相同或不同,并且是任选被取代的烷基;
p是1至10的整数;
q是1至10的整数;并且
z是1至150,000的整数,前提是(p+q)*z大于或等于20。
20.如前述权利要求中任一项所述的聚合物复合材料,其中:
或其可药用盐,其中:
p是1至10的整数;
q是1至10的整数;并且
z是1至150,000的整数,前提是(p+q)*z大于或等于20。
21.如前述权利要求中任一项所述的聚合物复合材料,其中所述第一聚合物与所述第二聚合物之比为约6∶1至约1∶6。
22.如前述权利要求中任一项所述的聚合物复合材料,其中所述第一聚合物是聚(丙烯酰基-6-氨基己酸),并且所述第二聚合物是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
23.如权利要求22所述的聚合物复合材料,其中所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的甲基丙烯酸单体单元与丙烯酸乙酯单体单元之摩尔比为约1∶1。
24.如前述权利要求中任一项所述的聚合物复合材料,其中所述聚合物复合材料的水含量不大于约40wt%。
25.如前述权利要求中任一项所述的聚合物复合材料,其中所述聚合物复合材料包含活性物质。
26.如权利要求25所述的聚合物复合材料,其中所述活性物质包含他汀类、抗疟剂、激素、左甲状腺素、伊维菌素、抗逆转录病毒剂、抗蠕虫剂、抗精神病剂、抗抑郁剂和咖啡因中的至少一种。
27.如权利要求25所述的聚合物复合材料,其中所述活性物质包含蛋白质、叶酸、钙、碘、铁、锌、硫胺素、烟酸、维生素C和维生素D中的至少一种。
28.胃驻留结构,其包含如前述权利要求中任一项所述的聚合物复合材料。
29.肠溶聚合物,其中当拉伸至其初始长度的至少约50%时,所述肠溶聚合物展示出可逆的伸长。
30.肠溶聚合物,其中所述肠溶聚合物包含如权利要求1至27中任一项所述的聚合物复合材料。
31.用于形成聚合物复合材料的方法,其包括:
将包含式(I)结构的第一聚合物和包含式(II)结构的第二聚合物混合:
或其可药用盐,其中:
每个R1相同或不同,并且选自任选被取代的亚烷基、任选被取代的杂亚烷基、任选被取代的亚芳基和任选被取代的杂亚芳基;
每个R2相同或不同,并且选自氢、任选被取代的烷基和任选被取代的杂烷基;
每个R3相同或不同,并且选自任选被取代的亚烷基和任选被取代的杂亚烷基;
每个R4相同或不同,并且选自任选被取代的亚烷基和任选被取代的杂亚烷基;
每个R5相同或不同,并且选自任选被取代的亚烷基和任选被取代的杂亚烷基;
每个R6相同或不同,并且选自氢、任选被取代的烷基和任选被取代的杂烷基;
每个R7相同或不同,并且选自氢、任选被取代的烷基和任选被取代的杂烷基;
每个R8相同或不同,并且是任选被取代的烷基;
n是25至250,000的整数;
p是1至10的整数;
q是1至10的整数;并且
z是1至150,000的整数,前提是(p+q)*z大于或等于20。
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