CN106572973A - 用于使用载体基质的可注射性血管硬化泡沫的装置和方法以及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明具体地涉及一种可注射性硬化药物泡沫，其包含：(i)基质；(ii)至少一种流体；(iii)至少一种硬化药物；(iv)静脉内应用可接受的医用气体或医用气体混合物；(v)其中，所述基质具有与变性血液相当的物理性质，其中所述变性血液可获得自1ml体积的新鲜人静脉全血样品，所述样品在内径为3mm、外径为3.4mm的圆筒形聚乙烯容器中于约70℃～100℃的温度下加热约0.5分钟～约10分钟，和/或(vii)所述变性的水平由红色血红蛋白变为棕色的变化作为指标来定义，其中，血红蛋白复合物中Fe2+以至少80％、优选90％且更优选95％的程度还原为Fe3+。

Description

用于使用载体基质的可注射性血管硬化泡沫的装置和方法以 及其应用
技术领域
本发明涉及医药和治疗领域，特别是静脉治疗领域，更特别是硬化疗法领域。另外，本发明涉及硬化药物(sclerosant drug)，特别是硬化药物泡沫；本发明还涉及硬化药物泡沫的生产方法及其应用。
背景技术
人和动物的血管可以分为动脉和静脉，这是根据其中的血液流出(动脉)和流入(静脉)心脏而确定的。静脉从器官、肌肉、结缔组织和皮肤中收集血液。静脉血液具有低含量的氧和养分，却富含二氧化碳和最终代谢产物。
因缺乏活动造成的后天功能孱弱或因先天缺陷所致，很多人表现出腿部的静脉淤血。淤血是指存在高于生理水平的血液。如果习惯不改变，淤血在数年内转变成机能不全。机能不全是指静脉瓣膜变得功能不足，导致血液逆流。恶性循环的是，机能不全进一步增大静脉血液淤血，并且疾病随时间恶化。静脉曲张由机能不全演变而来，其是已经受血液过载胁迫多年的浅静脉，并因而表现出大直径和曲折路径。腿静脉功能不足可见于21～25％的35岁以上人群中，并且蜘蛛状血管病甚至有50％(Uldis Maurins,Barbara H.Hoffmann,ChristianKarl-HeinzEberhard Rabe,Felicitas Pannier:Distributionand prevalence of reflux in the superficial and deep venous system in thegeneral population–results from the Bonn Vein Study,Germany.Journal ofVascular Surgery,第48卷,第3期,2008年9月,680-687)。
除了外观问题，由于淤血和在受影响肢干中的不良循环，静脉机能不全和静脉曲张还可导致主要并发症。并发症包括：疼痛、沉重(heavineess)、不能长时间走路或站立、皮肤炎症、诱发皮肤缺损或皮肤溃疡(通常被称为静脉性溃疡)的皮肤损坏(尤其在踝关节附近)、小创伤的严重出血、受影响静脉中的血液凝结(血栓性静脉炎、血栓形成、栓塞事件)。一些血管畸形(如Klippel-Trénaunay-Weber)综合症状还也伴随有静脉曲张。
对于扩张静脉而言，手术去除目标结构(如静脉曲张)已经成为数十年内广泛采用的疗法。不过，像所有手术治疗一样，这可能伴随若干且部分严重的不良反应，即损害临近的动脉、神经或淋巴管、产生伤口和疤痕、伤口感染或患者对于麻醉药物的不耐受。另外，伴随每次手术出现的、特别是出现在如腹股沟或膝后窝区等交界区域中的组织损害似乎诱发了新的但患病静脉的生长。
作为手术去除的替代，已经开发出不同方式的静脉内封闭法，从而实现具有极低并发症率的微创治疗。
术语“静脉内”是指，通过经静脉系统的导管通路且在患病静脉内进行治疗。导管是通过单个穿刺部位插入的小内腔管。这些方法的目的是永久性封闭所治疗的静脉或静脉段。该效果可以通过热处理(例如通过激光、射频和蒸汽)或通过注入化学试剂(流体、泡沫和粘合剂)实现。由于使用导管和探针，热处理和胶合限于相对而言为线性的血管，而化学试剂还可以到达弯曲和扭曲的部分以及支状或网状静脉。
应用于外周静脉的所有命名的血管内方法的效果是使最内组织层(即所谓的内皮细胞层)中的功能性蛋白质永久变性。所述变性过程触发血细胞、特别是血小板在静脉壁处的聚集。这是一种使静脉闭塞的人工血栓形成。与可能希望解决的附带血栓形成相反，在该治疗方案中，目的是使待治疗部分中的所有内皮细胞完全变性。可以预期，只有部分血管壁可由热或硬化效应充分达到永久封闭，而未受损的内皮细胞将恢复活力并导致复发的病理性血液流动。
所有的静脉内方法由于经内皮层并到达肌肉层的效应而均与局部静脉痉挛相关。痉挛是指肌肉细胞的收缩，导致静脉直径的立即减少。静脉内技术导致的静脉痉挛触发通常不比触发活动之上的时间持续更长。然而，期望保持痉挛或通过痉挛减少静脉尺寸，只要其使要处理的静脉内的血液凝结，调整和固定静脉尺寸。闭塞和血管直径的减少是这种治疗的两个最重要的目的。真正的初始收缩只能通过深入到肌肉层深处的效果来获得，在并且具有纤维的永久性缩短。另一方面，随着对肌肉层的影响增大，静脉穿孔的危险增加，并且治疗期间和治疗后的疼痛也增加，因为与被称为血管外膜的高神经支配的外壁层仅有微米的距离。所有的迄今为止存在的硬化药物或热封闭技术都不能解决这些问题，因此价值有限。粘合剂的使用可能是进一步的解决方案，但是技术仍然不足，并且还没有可用于血管内应用的有效的生物相容性和完全可生物降解性。
简单的硬化疗法已知超过60年。当前的常见液体硬化药物是例如如聚多卡醇等具有洗涤剂性质的醇或十四烷基硫酸钠。在最老的模式中，液体硬化药物通过金属插管直接注射到血管中。由于其高流动性，液体硬化药物与血流一起流动并与血液迅速混合，很快达到无效稀释。血液蛋白质结合另外地限制流体硬化剂的作用。
为了规避液体硬化药物的一些缺点，已经确定通过将液体硬化药物与气体混合来制备硬化泡沫。将所得的硬化药物泡沫注射到目标结构中，例如静脉曲张。为了发泡，在注射器中或通过使用机械泵将硬化药物(例如十四烷基硫酸钠或聚多卡醇)与无菌空气或生理气体(二氧化碳，氧气)混合。
本文中使用了术语“泡沫硬化疗法”、“硬化泡沫”、“微泡沫”和“硬化药物泡沫”。硬化泡沫可以通过以下过程产生：使用TESSARI方法将液体硬化剂与医用气体(例如O2或CO2)或室内空气混合10～20次，从一个注射器经由旋塞或鲁尔接头来回地注射到另一个注射器，该过程通过振荡注射器同时抽吸流体和气体，或通过泵、正压或负压装置、穿孔出口或阀，或通过螺旋桨或旋转刷机械地进行(GEROULAKOS G.:Foam sclerotherapy for themanagement of varicose veins:a critical reappraisal,Phlebolymphology,第13卷,第4期(2006)第181-220页)。
如果正确地注射，泡沫将在一定时间(数秒到数分钟)内完全取代血液。在这个时候，与静脉壁的接触与刚刚经过的液体推注剂(bolus)的情况相比更强烈。硬化剂在内皮(最内壁层)上的化学反应将扩张到介质层并触发肌肉痉挛，这可能比相同化学浓度的流体硬化剂的情况更强烈。
发泡增加了药物的表面积。由于其刚度和粘度较高，硬化药物泡沫在引发硬化方面比液体硬化药物更有效(Thickening of the vessel wall and sealing off theblood flow；Yamaki T,Nozaki M,Iwasaka S,:Comparative study of duplex-guidedfoam sclerotherapy and duplex-guided liquid sclerotherapy for the treatmentof superficial venous insufficiency,2004,Dermatol Surg 30(5):718–22；Evaluation of the Efficacy of Polidocanol in the Form of Foam Compared WithLiquid Form in Sclerotherapy of the Greater Saphenous Vein:Initial Results；Claudine Hamel-Desnos,Philippe Desnos,Jan-Christoph Wollmann,Pierre Ouvry,Serge Mako, Allaer,Dermatol Surg 29(12):1170-1175(2003)；WO 95/00120J.Cabrera等,1995)。
除了粘度之外，硬化泡沫的另一重要性质是其在超声扫描中的可见性，这归因于由反映声能的气体内容物(图1)。因此，泡沫注射可以由超声监测，并且剂量可以适应个体需要，而这在流体硬化剂的情况中是不可行的，因为它们的信号并不与流体血液相异。
然而，气体可能积聚并导致声学阴影，从而隐藏相关的解剖结构。很难分辨出所有的管腔是否完全充满泡沫，或者是否只有一层泡沫浮在血液上(图1)。
虽然已经开发出一些超声造影剂，如US 20020031476A1公开了用于超声造影增强的包含磷脂的稳定化气体乳液，或US 4466442A公开了用于产生气体微泡的载体液体溶液，其作为使用表面活化剂的超声诊断用造影剂，但是这样的介质尚未用于优化硬化治疗。
在临床实践中，大多数硬化疗法在全部的周向内皮变性的意义上而言并不完全。例如，在缓慢注射的情况下，以及在限制注射速度的复杂和扭曲静脉曲张形成的情况下，泡沫将浮在血液上而不是取代血液。将仅实现内皮的部分变性。试验已经表明，即使通过轴向翻转患者180度，泡沫也不会充分地到达相对的静脉壁。
常见硬化泡沫还有一些缺点：如果注射进行得太快，泡沫还会扩散到健康的静脉，并可能导致意外的封闭或血栓形成。当泡沫注射后泡沫引发的痉挛所致的静脉收缩至其原始直径的一定百分比时，大量的泡沫将迁移到患病或健康的相邻血管，其后果是相同的。常见泡沫在机械上太弱，而不能抵抗并保持在原位。
在最初的经验中，出于快速消除的构思，最合意的是泡沫在短时间内崩塌。然而，由于快速的泡沫崩塌，所有的化学品在几分钟内被转移到循环中，这可能导致副作用，例如支气管痉挛或视觉障碍。缺乏稳定性似乎是常见硬化泡沫的最重要的缺点。
硬化疗法的过程详细如下：如果将硬化泡沫注射到患病静脉中，它将代替血液，接触静脉壁并引发静脉痉挛。这可以在泡沫注射期间感觉为阻力增加，其被视为是停止注射的标志。因为与痉挛目标静脉相比，天然侧枝现在具有低流动阻力，所以进一步注射会到达通常不期望之处。如果泡沫注射及时停止，未受干扰的侧支流将稀释少量的过剂量，并防止副作用。
痉挛静脉的肌肉组织将在泡沫注射后5～60分钟内松弛，并且最后将剩余的常见泡沫冲洗掉。当静脉痉挛消失时，血液将返回到目标血管。虽然通过外部压缩(长布、绷带)返回到治疗静脉的血液量可以在一定程度上减少，但是其不能有效地或甚至完全地避免。
静脉将在泡沫注射后数小时至数天内封闭。然而，静脉封闭可能不仅由于内皮变性而发生，还可能发生在只有一部分内皮已经变性时，因为闭塞性血栓可能在那里形成并且减少或停止血流。然后，静脉段的其他部分由于血栓形成而封闭，这将看上去是成功的。然而，在没有完全内皮变性的区域中，所有血栓闭塞都是可逆的，因为内皮仍然是有活力的。因此，在治疗后数天或数周内通过超声检查证明的任何封闭都不能证明内皮破坏或泡沫治疗的成功。如果发生这种封闭，其将不是完全的、不稳定的，或显示早期复发。事实上，在最初几年内的“复发”的许多病例表明，由泡沫分布不充分引起了原发性内皮破坏失败。
在内皮破坏不完全的情况下，血栓形成和血管再造期将竞争并在临床上表现为疼痛性静脉炎。这在临床上通常比内皮变性后的一般炎症反应更强烈。
优化的泡沫由于粘度高得多而应当能够完全替代患病静脉中的血液，因此解决了泡沫治疗不完全的问题。
在原发性静脉封闭的时刻，在该血管中不再进行灌注，并且消除了病理性逆向流动。这是如通过手术(“消除反流”)实现的相同的血液动力学效应，并且其是治疗品质的主要终点。
与手术相反，静脉仍然在原位。为了获得最佳结果，其现在应该既不可见也不可感知。患者在移动或休息时不应感觉到其存在。然而，当前的硬化疗法没有对较大静脉达到此种目的。原因是这些技术仅触发收缩和组织化的复杂过程，这取决于静脉的大小而将花费几周到几个月。
通常，静脉恢复与治疗前相同的直径。在完全闭塞时静脉中包含的凝结血液的总量将决定整理过程的时长和症状。血管内凝固的血液必须通过代谢除去，进行从大血栓静脉到小线状结缔组织的变化。事实上，不良副作用如疼痛性炎症、褐色变色、长期持续性硬结和仍然可见的静脉曲张的发生率随静脉直径增加，并且可在高达80％的治疗病例中发生。
假定硬化泡沫治疗的效果取决于其物理稳定性。泡沫硬化剂的稳定性可理解为所谓的体积半衰期，其给出了直至50％的泡沫崩塌时的时间。在无硅酮塑料注射器中制得的聚多卡醇微泡的常见体积半衰期为60～180s。使用玻璃注射器和通过从一个注射器到另一注射器的来回注射的强制发泡程序，可以获得210s的体积半衰期，并且在施用这种类型的泡沫之后观察到更好的结果。
因此，优化的泡沫硬化剂的一个主要目的是获得延长的体积半衰期。如果可以实现，对内皮的作用也更强。使用相同浓度的硬化剂，变性效应将随着与血管壁相互作用的时间而增大。可以潜在地减少化学试剂的剂量。
由于现有类型的硬化剂快速瓦解，因而不想要的副作用率较高：由迁移的泡沫引起的血栓形成(深静脉的闭塞)以高达4％的比率出现。健康的筋膜静脉的不想要的封闭估计高达20％，而临床后遗症尚未知。
大多数常规泡沫疗法需要几个疗程来实现目标成功。有时，治疗计划由5～10次访视组成。这对于患者和医生来说是耗时的。此外，绷带或长布(stocking)的佩戴时间也延长。
总之，当用常见的硬化疗法技术治疗患病静脉时，许多尝试是不完全的，诱发了相关的副作用或经常显示复发。患病静脉在程序结束时不会永久关闭。在数周至数月内可能仍然存在消耗空间且有症状的结构。具有用于瞬时和永久性封闭患病静脉的手段将会是有利的。
已经进行了若干尝试来改善泡沫硬化疗法。WO 2006/037735A1公开了一种用于通过使用无菌硬化剂和无菌气体的密封容器来生产医用泡沫的装置，其有助于卫生方面和简化程序，因为气体和硬化剂不必从较大的容器中吸出。然而，泡沫的不充分物理特征保持不变。
在US 8,091,801B2中，未要求保护由加压气体生成的改进的治疗硬化泡沫。然而，这些泡沫也几乎达不到高于几分钟的体积半衰期。
已经提出，用气体如二氧化碳或氙气生成治疗性微泡以减少由大量缓慢可再吸收气体如氮气诱发的副作用，例如在US 7,357,336B2中未要求保护的那样。然而，当应用小于10cc/疗程(session)的泡沫体积时，这种副作用很少见。技术上的泡沫性质没有显着变化，特别是半衰期保持不足地较短。
为了克服现有技术的硬化药物和硬化药物泡沫的所有缺点，理想的硬化物质必须满足多种特征：其应当具有显着增大的稠度或硬度以完全和精确地填充目标静脉。对于不同的方法，粘度应当是可调节的，例如，在小且长的腔中注射时粘度较小，或对于短或较大的腔具有高粘度。其应该允许通过导管注射。其应该诱发目标结构的持久痉挛。在注入目标结构后，泡沫应保留在所述结构内，直到其完全闭塞。目标静脉内的泡沫应缓慢溶解，以减少化学试剂流入循环。为此目的，泡沫应具有数小时至数天的体积半衰期。其应该在超声扫描中清晰可见，但是，其不应该产生相关的声影，并且总是显示所有相关的组织和血管结构。此外，其必须对于人类应用是安全的，特别是如血栓形成或栓塞等不想要的副作用的比率应该显著低于先前的泡沫技术和产品。最后，其不应该包含除硬化剂以外的其他化学品，应该是具有100％的生物相容性和生物可降解性。因此，技术问题是提供具有所需性质的硬化药物泡沫。
发明内容
本发明涉及包含基质的硬化药物泡沫。优选地，所述基质包含变性血液，其优选由自体血液样品制得，分散有至少一种流体和至少一种硬化药物，并利用可用于静脉内施用的气体发泡。
本发明具体地涉及一种可注射性硬化药物泡沫，其包含：
(i)基质；
(ii)至少一种流体；
(iii)至少一种硬化药物；
(iv)静脉内应用可接受的医用气体或医用气体混合物；
(v)其中，所述基质具有与变性血液相当的物理性质，其中，所述变性血液可获得自1ml体积的新鲜人静脉全血样品，所述样品在内径为3mm、外径为3.4mm的圆筒形聚乙烯容器中于约70℃～100℃的温度下加热约0.5分钟～约10分钟，和/或
(vii)所述变性的水平由红色血红蛋白变为棕色作为指标来定义，其中，血红蛋白复合物中Fe2+以至少80％、优选90％且更优选95％的程度还原为Fe3+。
在具体实施方式中，本发明具体地涉及一种可注射性硬化药物泡沫，其包含：
(i)变性血液；
(ii)至少一种流体；
(iii)至少一种硬化药物；
(iv)静脉内应用可接受的医用气体或医用气体混合物；
(v)其中，所述变性血液由一定的变性的水平表征；
(vi)其中，所述变性的水平由所述变性血液的颜色定义，并且所述变性血液的颜色与如下进行变性的血液相当或相同：
将1ml体积的新鲜人静脉全血样品在内径为3mm、外径为3.4mm的圆筒形聚乙烯容器中于约70℃～100℃的温度下加热约0.5分钟～约10分钟，和/或
(vii)所述变性的水平由红色血红蛋白变为棕色作为指标来限定，其中，血红蛋白复合物中Fe2+以至少80％、优选90％且更优选95％的程度还原为Fe3+。
由于存在多种方式使人血液变性，因而所需的效果由本发明的一个具体实施方式定义，使1ml体积的全血样品在内径为3mm、外径为3.4mm的圆筒形聚乙烯容器通过外周接触加热元件而在75℃～100℃的温度下加热约0.5～10分钟，由此获得变性，并使用在热暴露期间血红蛋白的红色变为棕色作为变性的适当程度的指标。为此特定目的所需的变性可以通过热传导、热辐射或能量辐射或通过与热流体或气体混合而获得。
在优选的实施方案中，变性血液对应于处于内径为3mm、外径为3.4mm的圆筒形聚乙烯容器中、并通过外周接触加热元件而在81℃加热3分钟的1ml体积的全血样品。
通过使变性血液与至少一种流体和至少一种硬化介质混合、并使用机械力(如加速和减慢流体束)来获得在流体中分散的小颗粒，来获得分散液。
硬化泡沫通过将包含至少一种硬化剂的分散液与医用气体(如O2或CO2或其组合物)混合而获得。
本发明还涉及一种用于生产基于基质的硬化药物泡沫的方法，其包括以下步骤：
(a)生成稳定的基质；
(b)通过施加力将基质分散在药学上可接受的液体中，以获得5～300μm、优选<120μm、还更优选<50μm的粒径，其中，在一个实施方式中，所述药学上可接受的液体是或者包含所述至少一种硬化药物；
(c)如果步骤(b)中未进行，则将分散液与至少一种硬化药物混合；
(d)可选地过滤悬浮液或乳液以排除大于50～120μm的颗粒；
(e)利用静脉内应用可接受的气体使分散液发泡。
本发明还涉及一种用于生产基于人血基质的硬化药物泡沫的方法，所述人血基质优选由自体血液制得，所述方法包括以下步骤：
(a)使血液样品变性；
(b)通过施加力将变性血液分散在药学上可接受的液体中，以获得5～300μm、优选<120μm、还更优选<50μm的粒径，其中，在一个实施方式中，所述药学上可接受的液体是或者包含所述至少一种硬化剂；
(c)如果步骤(b)中未进行，则将分散液与至少一种硬化药物混合；
(d)可选地过滤悬浮液或乳液以排除大于50～120μm的颗粒；
(e)利用静脉内应用可接受的气体使分散液发泡。
本发明还涉及一种用于生产硬化药物泡沫的装置(图5)，其包括：
(a)用于血液采样和泡沫分配的导管(1)；
(b)用于血液收集和变性的第一容器(4)；
(c)用于通过热、辐射或化学品进行变性的外部元件(6)，其与第一容器物理或热学连接；
(d)用于至少一种流体和/或至少一种硬化剂的第二容器(10)；
(e)对第一和/或第二容器的内容物施加机械力以进行混合/分散的单元(7a)；
(f)切碎元件(7b)；
(g)过滤元件(13)；
(h)用于保持分散液的第三容器(14)；
(i)容纳医用气体的第四容器(18)；
(j)用于对第三和/或第四容器的内容物施加机械力以进行发泡的单元(16)；
(j)双向开关、单向阀、单向停止旋塞或其组合(2,3,9,15,17)；
(k)至装置的辅助通路(4a,8,11a,11b,19)，其例如用于施加负压或正压，或用于提供流体或气体；
(l)连接所有模块部件的连接元件。
此处，将一定量的血液通过导管(1)从目标静脉中取出，并引导至第一容器(4)，在其中血液通过变性单元(6)进行变性。变性血液与来自第二容器(10)的流体和/或硬化剂混合，以通过施加机械力(7)形成分散液。如果单独的混合程序使颗粒超过120μm，则添加切碎单元(7b)，并使分散液通过一次或几次。为了确保分散液中不存在超过120μm的颗粒，可以将其过滤(13)并引导至第三容器(14)。然后建立与提供医用气体的第四容器(18)的连接，并通过施加机械力(16)将气体与分散液混合而产生泡沫。泡沫最终提供在容器(14,18)之一中，并且经由导管(1)转移到患病静脉。
本发明还涉及用于生产硬化药物泡沫的试剂盒，其包含：
(i)用于自体血液的无菌变性的装置；
(ii)可选地至少一种液体；
(iii)如果(ii)中不包含，则可选地至少一种硬化剂；
(iv)可选地医用气体，如CO2和/或O2或其混合物；
(v)可选地一个或数个用于静脉接入(venous access)和泡沫配置的导管。
本发明还涉及一种使用基于变性血液的基质的硬化药物泡沫治疗静脉机能不全的方法，其包括以下步骤：
(i)接入患病静脉；
(ii)制备基于变性血液的硬化药物泡沫；
(iii)沿患病静脉配置硬化药物泡沫。
具体实施方式
本发明涉及一种包含基质的硬化药物泡沫。优选的是，所述基质包含变性血液，或具有与变性血液类似的物理性质。
本发明具体地涉及一种可注射性硬化药物泡沫，其包含：
(i)基质；
(ii)至少一种流体；
(iii)至少一种硬化药物；
(iv)静脉内应用可接受的医用气体或医用气体混合物；
(v)其中，所述基质具有与变性血液相当的物理性质，所述变性血液可获得自1ml体积的新鲜人静脉全血样品，所述样品在内径为3mm、外径为3.4mm的圆筒形聚乙烯容器中于约70℃～100℃的温度下加热约0.5分钟～约10分钟，和/或
(vii)所述变性的水平由红色血红蛋白变为棕色作为指标来定义，其中，血红蛋白复合物中Fe2+以至少80％、优选90％且更优选95％的程度还原为Fe3+。
发明人发现，使基质稳定化需要高粘度的物理性质。基质的粘度可以使用球测试(ball test)测量，其中泡沫在10ml注射器中制备，注射器以与水平倾斜位置成60°角放置。将直径为13mm并且重量为1.3g的小圆球放置在泡沫顶部上，并测量球移动穿过泡沫的速度。使用此种设置，球的速度在常见微泡沫中为1.7～2.3cm/s。
在本发明的优选实施方式中，泡沫将球减慢至速度为小于1cm/s，优选小于0.7cm/s，更优选小于0.5cm/s，最优选小于0.25cm/s。
术语“基质”定义了用作物理载体的结构体。这并不排除少量化学结合，但主要效应是物理的。为了避免或减少硬化剂的化学结合，优选在适当地生成基质后添加这些硬化剂。
优选的是，包含基质的泡沫具有比常规硬化泡沫更长的体外半衰期，同时其仍然是生物可降解的。优选地，包含基质的泡沫的半衰期为至少30分钟以上，更优选至少1小时以上，甚至更优选至少2小时，更优选至少4小时，最优选至少6小时。
在本发明的优选实施方式中，包含基质的泡沫在静脉内稳定至少4小时，这意味着在4小时后，泡沫在超声成像中仍然可见。
在本发明的优选实施方式中，基质是组合物，其具有与以下血液样品相似的物理性质，该血样样品为保持在内径为3mm且外径为3.4mm的圆筒形聚乙烯容器中的1ml血液样品，并通过在50～100℃传导热0.2～10分钟、更优选在60～100℃传导热0.4～7.5分钟、最优选在75～100℃传导热0.5～7分钟来进行变性，这些温度是指在血液样品容器的外部边缘的加热温度。
在优选的实施方案中，基质具有与以下变性血液相似的物理性质，该变性血液对应于在内径为3mm且外径为3.4mm的圆筒形聚乙烯容器中并通过外周接触加热元件而在81℃加热3分钟的1ml体积的全血样品。
在优选的实施方式中，基质是生物相容性组合物。更优选地，基质是生物相容性、药学上可接受的组合物。
合适的基质组合物是本领域技术人员已知的。在优选的实施方式中，基质包括单独或组合的各种生物可降解性聚合物PCL、PLA和PLGA。作为另选，可以使用交联透明质酸和/或变性人蛋白的混合物，如变性人血清白蛋白或合成的相似蛋白质。
发明人意外地发现，变性的人血液的分散液可以用作用于使具有全部所需特征和性质的液体硬化化学品发泡的载体。发明人发现，包含患者自身血液的变性血液的硬化药物泡沫显示出显著改善的性质。特别地，本发明的硬化药物泡沫的半衰期为2小时～14天，这增加了硬化药物和目标结构之间的接触时间(图3)。因此，硬化疗法的功效出乎意料地增大。本发明的泡沫体显示出比现有技术的硬化泡沫(图3)明显更高的刚度。刚度和密度可以通过血液、液体、硬化剂和气体的比例调节。与常规泡沫(图1)的不利声影相反，基于血液基质的泡沫的超声表现可从可忽略的声影变化到完全没有阴影(图2)。其应用更为精确(图4)，将效应限制在患病的目标静脉处并保持健康的静脉。痉挛时间长得多，因为痉挛取决于硬化剂的存在，硬化剂通过基于血液的基质而更长地保持在适当位置。化学品向循环系统的分配要慢得多，因此副作用甚至比常规硬化泡沫更少。目标静脉闭塞发生得快得多，并且具有较小的最终内腔，这支持了较短且无症状的愈合期。
患者自身的血液似乎是产生具有改进性质的硬化泡沫的颗粒的最自然和最安全的来源。由于变性使血液蛋白的主要结构保持不变，因此预期不会由于基质引起不良反应。
虽然血液样品可以在实验室中处理，但本发明的目的是提供一种封闭系统，其中在与导管连接的系统中产生无菌泡沫并在不与环境有任何接触的情况下注射。技术甚至能够实现小型化，将系统完全安装在导管内部，或安装在导管延伸部内工作的系统。
本发明还涉及一种具体的可注射性硬化药物泡沫，其包含：
(i)变性血液；
(ii)至少一种流体；
(iii)至少一种硬化药物；
(iv)静脉内应用可接受的医用气体或医用气体混合物；
(v)其中，所述变性血液由一定的变性的水平表征；
(vi)其中，所述变性的水平由所述变性血液的颜色定义，并且所述变性血液的颜色与如下进行变性的血液相当或相同：
将1ml体积的新鲜人静脉全血样品在内径为3mm、外径为3.4mm的圆筒形聚乙烯容器中于约70℃～100℃的温度下加热约0.5分钟～约10分钟，和/或
(vii)所述变性的水平由红色血红蛋白变为棕色作为指标来限定，其中，血红蛋白复合物中Fe2+以至少80％、优选90％且更优选95％的程度还原为Fe3+。
出于本发明的目的，术语血液是指人静脉全血。优选地，血液是患者的全血。
在本发明中，经常使用表达“变性血液”。出于几个目的，其可足以保持一些蛋白质有活力，如用于凝血的那些蛋白质。另一方面，将程序称为“部分变性”不表示大多数蛋白质必须变性。在本发明意义上，所需的变性程度可定义为优选超过90％的所含血液蛋白和血细胞蛋白。
血液变性可以通过热、特别是传导热进行。血液也可以通过辐射例如微波、射频、红外或其他类型的电磁辐射，或通过包括酶的化学手段进行变性。取决于变性的类型，对于产生基于血液的硬化剂的装置可能需要不同的配置(图5a～c)，并且可以组合那些配置中所示的所有特征。
术语“基质”限定了用作物理载体的结构体。这并不排除少量化学结合，但主要效应是物理的。为了避免或减少硬化剂的化学结合，通常在血液样品适当变性后添加这些硬化剂。
在本发明的优选实施方式中，保持在内径为3mm且外径为3.4mm的圆筒形聚乙烯容器中的1ml血液样品，通过在50～100℃传导热0.2～10分钟而进行变性，更优选在60～100℃下传导热0.4～7.5分钟，最优选为在75～100℃下传导热0.5～7分钟，这是指血液样品容器外部边缘的加热温度。
术语“变性”是指蛋白质的天然3维结构中的不可逆变化的过程。在热变性中，不仅加热温度和暴露时间将决定结果，而且样品内随时间的温度分布也将决定结果。由于几何因素，任何加热过程将在给定时间在样品中产生不同的温度，这与鸡蛋煮沸相似。因此，所需的样品温度只能以5～10％的容差给出，因为其在整个样品中很难均匀。
热变性在约50℃开始，同时溶解内部氢键，蛋白质展开并丧失其生物学功能。这与大多数活性酶的失活相关。
在60～65℃的范围内，血红蛋白将通过铁氧化变成高铁血红蛋白，其是颜色从红色改变为棕色的主要原因。同时，发生溶血和凝血。膜脂质将熔化并且细胞结构瓦解。高于70℃，二硫桥接键也会溶解，这形成分子间连接。因此，球形蛋白质的形状将变为丝状。血清将在72℃开始形成固体凝胶。高于80℃，蛋白质甚至会丧失其二级结构。不过，保持了一级结构，并且化学组成没有变化。
发明人观察到两个指征将其颜色在4～18分钟内从红色变为棕色，所述指征指示了在直径为1.8cm的玻璃试管中的2ml人全血样品在60～80℃的水浴中加热时的所需变性程度。可以看出，根据其半衰期，该颜色变化与所产生的泡沫的品质相关。因此，可将颜色变化适用为用于制备本发明的泡沫的主要标准。使用更小的试管，变性所需的时间可短得多(表1a～b)。
高于100℃的温度可以进一步加速血液变性，并且这种方法在装置耐受较大压力时也是可行的。
在优选的实施方式中，变性血液对应于在内径为3mm且外径为3.4mm的圆筒形聚乙烯容器中并通过外周接触加热元件而在81℃加热3分钟的1ml体积的全血样品。
血液的颜色随变性程度变化。未变性的天然含氧血显示明亮的红色。例如来自静脉的脱氧血具有较暗的红色阴影。血液的变性或部分变性触发血液颜色的变化。在本发明的上下文中的变性血液呈现深棕色。
表3a、b：这些表显示了获得从红色到棕色的颜色变化所需的时间，其取决于样品的尺寸和周围温度。出于医疗目的，所有样品体积必须变性。因此，通过色量计测量探针中心内的颜色。
表3a：测量r＝1.9mm且长度＝80mm的样品中从红色到棕色的颜色变化
表3b：测量r＝7.0mm且长度＝2.5mm的样品中从红色到棕色的颜色变化
由于颜色感知可能取决于研究者的眼睛，因而重要的是定义“红色”和“棕色”。虽然取决于含氧程度、营养因素和可能的药物而存在宽的颜色范围，不过，“红色”可以以几种方式定义。一种方式是与标准化颜色、如德国RAL色彩数系统比较。另一种方式是根据RGB值，其通常用于比色测量。在本发明的上下文中，将“红色”定义为RAL 3003或者RGB 184-26-14，而RAL 3004是不确定的，等同于RGB 109-29-20。RAL 3003是“棕色”，等同于RGB141-26-33。本发明的变性血液样品中可观察到的其它“棕色”颜色是例如RAL 3005-3011、8007-8017和8023-8025。天然或未充分变性的血液样品的其它“红色”颜色可表示为例如RAL色彩数3000-3003、3013、3016和3027。
作为更确切的替代方案，本发明意义上的“棕色”可以定义为其中大于80％、优选大于90％、甚至更优选大于95％的铁已经从Fe2+转变为Fe3+的状态。这种分类基于实验室测试，且不适合临床应用的立即使用，不过可用于校准。氧化的铁的量可以使用血氧定量法测定。
适于生产硬化介质用载体的热处理血液样品的另一个特征是由变性和凝血所致的物质的坚固度。如果根据本发明变性的血液从注射器扩散到组织，则其看上去是稳定主体，只要不施加外力，其不会可见地改变其形状(图6)。该特征也可以用于定义适当的变性。
以下说明涉及包含基质的硬化药物泡沫和包含变性血液的特定实施方式。
在大多数实施方式中，至少一种流体是药学上可接受的液体，其用于分散变性血液。
在本发明的一些实施方式中，变性血液用药学上可接受的液体分散，所述药学上可接受的液体优选为出于注射目的而纯化的蒸馏水或无菌等渗氯化钠溶液。在本发明的优选实施方式中，药学上可接受的液体还包含溶解或悬浮形式的硬化药物。在更优选的实施方式中，药学上可接受的液体是硬化药物。
在用于生产硬化药物泡沫的方法的语境下的硬化药物可以是适于硬化疗法的任何物质，即其在接触几秒钟内可在永久变性的意义上改变静脉内皮的蛋白质结构。在优选的实施方式中，本发明的硬化药物选自由具有洗涤剂性质的醇(例如聚多卡醇)，或十四烷基硫酸钠组成的组。不同的药物稀释物是可商购的。可获得在合适溶剂(例如乙醇)中的浓度为0.25％～4％的聚多卡醇溶液(例如Aethoxysklerol，Kreussler Pharma，德国)。因此，在优选的实施方式中，硬化药物是在合适溶剂中的0.1％～10％聚多卡醇的溶液，优选为在合适溶剂中的0.2％～7％、甚至更优选0.25％～4％聚多卡醇的溶液。最优选的浓度为1％～3％。
为了生产本发明的硬化泡沫，将变性血液的分散液与静脉内应用可接受的医用气体或气体混合物混合。此种气体是N2、O2和CO2，甚至经过滤的室内空气也适合于泡沫制备，推荐最大注射为8ml。
为了用于治疗静脉机能不全，建议使用10ml量的可注射性硬化泡沫组合物，该组合物为1～4ml变性血液，2～6ml分散流体和2～6ml医用气体；更大量的变性血液将产生更高的粘度，具有用于短距离靶标的潜在优点，而更大量的流体和气体将产生更小粘度的泡沫，其适合于到达甚至距导管出口大于10cm的位置。
本领域技术人员清楚的是，用作药物的硬化药物泡沫必须在使用前即刻制备。
发泡方法是本领域技术人员已知的。一种方式是将含有基质和/或优选的变性血液、至少一种液体和至少一种硬化药物的分散液与气体或气体混合物混合，并在达到特定的力时获得泡沫。制备硬化泡沫的任何已知方法都是适用的。制备基于基质(优选为变性血液)的泡沫的另一种方式是已经在产生基质的步骤期间通过获得一次泡沫而使用气体或蒸汽，然后添加液体硬化介质，并以最终混合和发泡结束。
发明人发现，期望的是将基质或变性的人血液或其级分(fraction)片段化成小于单核细胞大小(120μm)的颗粒，以规避栓塞或其它器官损伤的危险。粒径的程序目标是5～300μm、优选5～120μm，甚至更优选5～50μm。泡沫气泡尺寸为10～300μm，优选为20～200μm，更优选为30～120μm。
通过增大对分散液施加的力或通过包括切割装置，可以使粒径最小化。类似地，通过增大在发泡期间施加的力，可以使气泡尺寸最小化。
在本发明的另一实施方式中，通过使用切碎元件来减小粒径。用于本发明的优选切碎元件包括：位于连接管结构内的至少一个切割刃、优选多个切割刃，其中切割刃布置成面向颗粒流入物并覆盖小于10％的管截面面积。优选地，含颗粒的流体或分散液的流在撞击切碎元件之前进行加速。
在本发明的上下文中，“切割刃”是这样的刃，其适于在用所述刃对颗粒施加力时切碎部分变性血液的颗粒。
两个切割刃可以连接，即它们由一个切割单元形成。因此，在本发明的一个实施方式中，至少两个切割刃由一个双刃切割单元形成。在另一实施方式中，所述至少两个切割刃中的每一个由单独的切割单元形成。
在本发明的上下文中，“切割单元”是包括至少一个切割刃的单元。切割单元的材料可以由本领域技术人员选择。不过，本领域技术人员将明确地认识到，该材料必须提供一定程度的刚性以使得切割刃能够切碎部分变性血液的颗粒。在一个实施方式中，切割单元由选自由金属、钢、塑料、玻璃或陶瓷等组成的组中的材料构成。在一个实施方式中，切割刃是双刃叶片。在另一实施方式中，切割单元是一根双刃切割线。
需要机械力来输送系统内的血液、流体、分散液、气体和泡沫，特别是用于分散、过滤和发泡。在优选实施方式中，机械力由外部压力产生。这可以包括正压和负压、或交替压力。压力可以通过气动或液压元件获得，但也可以通过机电元件获得。施加力的另一手段是通过旋转装置，如螺旋桨，其通常是电力驱动的。
虽然将能量传递到变性血液、流体或分散液的部件(图5)是装置的必需元件，但施加的能量源可以是外部的，例如旋转马达或压力装置，并且能量通过特定连接器传输。
分散液是颗粒分散在不同组成或状态的连续相中的体系，并且该表述不如处理血液时可能涉及的“悬浮液”和“乳液”精确。在本情况下，由变性血液和至少一种流体(如等渗盐水)产生分散液。虽然通过传导热变性的血液形成了一种固体，但是如化学品或与加热的流体或气体混合等其它变性模式不会形成固体。因此，选择术语“分散液”来表征小的固体或流体颗粒在另一种流体内的混合物，在该阶段期间没有可见的沉淀，直到其通过与气体混合转化成泡沫。
为了以使微栓塞的风险最小化为目的而获得确定的最大粒径，在优选实施方式中，在生产期间过滤硬化药物泡沫。在本发明的优选实施方式中，该过滤步骤除去了尺寸大于120μm的所有颗粒。这等于最大的天然血细胞的尺寸。
在本发明的泡沫中，变性血液含量为泡沫体积的10～50％。由于最近的关于将每个疗程的常规硬化泡沫的量限制为10ml的共识会议的推荐，对于本发明的硬化泡沫也可以得出类似的推荐。由于约44％的全血体积是细胞的，并且泡沫中变性血液的百分比是10～50％，因而变性血细胞的最大量是2.2ml。来自泡沫的所有血细胞残余物可以通过天然途径分解，像身体对老化血细胞以高得多的速率日复一日地分解那样。在以用于代谢和转化的硬化疗法或热闭塞方法治疗的静脉中留下明显更大量的血液。与先前种类的硬化泡沫相比，本发明的泡沫含有至多50％以下的气体，这是有利的，因为怀疑气体量是引发泡沫治疗的副作用、如视力受损或支气管痉挛的原因。
有时，有用的是除去部分全血或浓缩其它物质，例如，可以减少红细胞以降低颜色强度，并且可以建议的是从血脂升高的患者中的变性血液中除去脂肪残余物。白细胞可以在担心发热介质排出时除去，并且有活力的血小板可以浓缩以增加目标血管内的凝血过程。出于此原因，除了在本发明的描述中阐述的全血之外，总是包括替代性使用血液级分的选项。本领域技术人员知晓通过过滤、水提取和其它方法消除或浓缩细胞所需的程序。
特别地，为了用于硬化疗法，可以期望的是，本发明的硬化药物泡沫包含活性血小板，即可以激活局部凝血的粘性血小板。因此，有必要使抑制性蛋白质和酶失活，同时保持足够量的活性血小板。变性程度可以由本领域技术人员选择。在优选的实施方式中，基本上所有抑制硬化药物的蛋白质和酶在部分变性的血液中失活。本领域技术人员知晓确定血液变性程度的方法。例如，可以将部分变性血液中不同酶的活性与未变性血液中各酶的活性比较。这种“指示剂”酶是本领域公知的。一种指示剂酶是过氧化氢酶。因此，可以通过过氧化氢酶测试来检测血液的变性程度。使用过氧化氢检测测试分离物中过氧化氢酶的存在。如果血液或部分变性血液具有过氧化氢酶(即是过氧化氢酶阳性的)，当血液或部分变性血液添加到过氧化氢中时，观察到氧气气泡。通过将一滴过氧化氢放置在显微镜载片上来进行测试。将施用棒与血液或部分变性血液接触，然后施加到过氧化氢滴液中。在一个实施方式中，当将部分变性的血液施加到过氧化氢液滴液中时，未观察到氧气气泡。
本发明的硬化药物泡沫用作药物，特别是用作硬化疗法中的药物。
用于生产本发明的硬化药物泡沫的方法包括以下步骤：提供变性血液或变性血液级分，在10～85℃的温度下将变性血液用药学上可接受的液体分散，其中优选的是，药学上可接受的液体是或包含所述至少一种硬化药物；或者将分散液与所述至少一种硬化药物混合；最后用适合于静脉内应用的医用气体如O2、CO2或其混合物使分散液发泡(图5a～c)。可以使用高于85℃的温度，但是其可能干扰醇或其它硬化介质的蒸发温度，除非系统压力增加。如果目的是快速冷却，也可以将低于10℃的温度用于添加的流体。产生的硬化泡沫应该处于10～85℃、优选15～40℃、甚至更优选20～37℃的温度下。高于37℃的泡沫温度可能有助于内皮的变性效应增大，但例如在靠近皮肤的结构中具有不想要的热损伤的风险。
用于生产本发明的硬化药物泡沫的基本装置(图5a)包括：用于血液取样和泡沫分配的导管(1)，用于血液收集和变性的第一容器(4)，与第一容器物理或热学连接的用于通过热、辐射或化学品进行变性的外部元件(6)，用于至少一种流体和/或至少一种硬化剂的第二容器(10)，对第一和/或第二容器的内容物施加力以进行混合/分散的单元(7a)，可选的切碎元件(7b)，可选的过滤元件(13)，用于保持分散液的第三容器(14)，容纳医用气体的第四容器(18)，用于对第三和/或第四容器的内容物施加力以进行发泡的单元(16)，用于选择性连接容器和单元的双向开关、单向阀、单向停止旋塞或其组合(2,3,9,15,17)，例如用于施加负压或正压、或用于提供泡沫生产用流体或气体或用于冲洗的装置的辅助通路(4a,8,11a,11b,19)，以及连接所有模块部件的连接元件。
在该程序中，将一定量的血液通过导管(1)从目标静脉中取出，并引导至第一容器(4)，在其中血液通过变性单元(6)进行变性。变性血液与来自第二容器(10)的流体和/或硬化剂混合，以通过施加机械力(7)形成分散液。如果单独的混合程序使颗粒超过120μm，则添加切碎单元(7b)，并使分散液通过一次或数次。为了确保分散液中不存在超过120μm的颗粒，可以将其过滤(13)并引导至第三容器(14)。然后建立与提供医用气体的第四容器(18)的连接，并通过施加机械力(16)将气体与分散液混合而产生泡沫。泡沫最终提供在容器(14,18)之一中，并且经由导管(1)转移到患病静脉。
在另一实施方式中，该程序包括以下步骤：通过将加热至78～100℃的药学上可接受的液体引入装置的血液容纳隔室中、或通过引入80～130℃的这种液体的蒸汽(其中液体可以是或可以含有至少一种硬化剂)、或通过引入适于静脉内应用的加热气体(如O2和/或CO2)或通过这些方式的组合来使血液变性。在冷却至低于77℃并添加至少一种硬化药物之后，进一步分散混合物直到获得足够小的粒径，并且使用适于静脉内应用的已存在或添加的气体(如O2和/或CO2)进一步使分散液发泡，直到获得所需的气泡尺寸。该实施方式产生所需的分散液而不需要高机械力，因为没有要溶解的固体变性血液(图5b)。颜色变化的指标适用于该方法，但是粘度变化的指标不适用，因为在血液变性期间未形成固体。
在该实施方式中，描述了用于生产硬化药物泡沫的装置(图5b)，其使混合和分散的机械力最小化，该装置包括用于血液取样和泡沫分配的导管(1)，用于血液收集并通过加热流体变性的第一容器(4)，用于供应加热流体的元件(6)，用于至少一种硬化剂的第二容器(10)，用于添加医用气体之后在对第一和/或第二容器的内容物施加机械力来发泡的单元(16)，用于添加硬化剂或医用气体的通路(8)或施加负压或正压或用于冲洗的通路(11a,11b)；双向开关、三向开关、单向阀、单向停止旋塞或其组合(2,3a,3b,9)以及连接所有模块部件的连接元件。
对于泡沫产生程序，通过导管(1)从目标静脉采集一定量的血液，并引导到第一容器(4)，在该第一容器(4)中血液通过变性单元(5)变性，在该特定实施方式中，通过与加热流体(如80～100℃的等渗盐水或蒸馏水)混合，然后由第二容器(10)添加至少一种硬化剂以形成分散体，最后通过辅助端口(8)添加医用气体并通过机械力或压力变化进行发泡(16)或用于冲洗(11a,11b)。所得泡沫经由导管(1)转移至患病静脉。
在另一实施方式中，描述了用于生产硬化药物泡沫的简化装置(图5c)，其包括用于血液取样和泡沫分配的导管(1)，用于血液收集和变性的第一容器(5)，通过热或辐射(5)或化学品(4a)变性的元件，用于至少一种流体和/或至少一种硬化剂的第二容器(10)，用于在添加医用气体后对所述第一和/或第二容器的内容物施加机械力来进行混合/分散和发泡的单元(7)，用于添加医用气体的通路(16)，双向开关、单向阀、单向停止旋塞或其组合(2,3)，用于例如施加负压或正压或进行冲洗的至所述装置的辅助通路(11a,11b)和连接所有模块部件的连接元件。
为了生产基于血液的硬化泡沫，通过导管(1)从目标静脉采集一定量的血液，并引导到第一容器(4)，在该第一容器(4)中血液通过变性单元(5)变性。变性血液与来自第二容器(10)的流体和硬化剂混合，以通过施加机械力(7)形成分散液。通过辅助端口(8)添加医用气体并通过机械力(7)进行发泡。泡沫最终收集在容器(4,10)之一中，并通过导管(1)转移到患病静脉。
在所有实施方式中，除了至目标静脉的导管外的组件可以小型化以安装到导管或外径小于30mm、优选地小于20mm、甚至更优选地小于10mm的导管延伸部。
装置结构、特别是关于容器的装置结构可以是模块化的或集成的。在优选实施方式中，用于加热/变性(6)、分散(7)和发泡(16)的单元是模块化的。
用于过滤、切碎和发泡的容器、连接件、开关和元件可以作为由使用者在使用之前在无菌条件下组装的单个部件提供，然而优选地，所有部件提供为完整组装并消毒的单向系统，除了用于物理变性的外部单元之外。开关可以是用于手动操作的普通单向、双向或三向旋塞，它们还可以是电、磁或电磁、或压力操作的。
本发明还涉及用于生产硬化药物泡沫的试剂盒，其包含用于血液变性和分散的单元，可选的至少一种流体，可选的至少一种硬化药物，至少一种医用气体，以及可选的用于静脉接入和泡沫配置的一个或数个导管。
本发明还涉及一种治疗静脉机能不全的方法，该方法包括以下步骤：
(i)通过使用插管、微导管或优选通过导管建立至一个或数个目标静脉的通路、优选为至最大的目标静脉的通路，并采集至少一个0.5～4ml的自体血液样品；
(ii)通过将至少一种硬化介质与分散的变性血液的基质混合而制备硬化药物泡沫；
(ii)优选使用超声监测将硬化药物泡沫注入目标静脉；
(iii)除去静脉泡沫传导元件。
如前文所述，优选的是使用导管，因为当大内腔装置用于注射时，泡沫配置更为精确和更为有效，这是因为出于物理原因，在静脉中血液被泡沫置换更为有效。
通过在局部麻醉下穿刺建立静脉接入。在较短或非常曲折的患病静脉段中，可以使用常见的直径为0.8～2.2mm且长度为40～60mm的外周静脉接入系统来进行顺行或逆行泡沫注射。该通路系统由塑料管覆盖的插管构成(尖端除外)，并且能够实现直接静脉接入，其中将插管取出并且根据其目的将管在静脉内保持一段时间。然而，优选的是类似的微导管产品，其具有长度为80～200mm的内藏插管和在取出导管期间配置泡沫的可选物。对于非常大和长的患病静脉如隐静脉(例如大隐静脉和小隐静脉)，优选使用下述导管，其直径为1.2～2.8mm、长度为40～80cm且提供有非粘性和一个或多个可选的侧孔。使用导丝将这些导管引入SELDINGER技术中，或使用已实施的套管作为独立程序引入。
在人类中使用的硬化药物泡沫通常在无菌条件下生产。优选的是在封闭系统中操作的产生基于血液的硬化泡沫的构思，这将与环境的接触限制为在无菌条件下供应液体、硬化剂和医用气体。这也排除了血液污染或样品混淆的风险。优选地，将该装置提供为无菌的，或者可以进行消毒。
在一个实施方式中，硬化药物泡沫在与位于导管内的装置或与导管连接的装置中制备。理想地，使用机械力(如切碎元件)将硬化药物泡沫分散在药学上可接受的液体中。
本发明还涉及一种生产硬化药物泡沫的方法，其包括以下步骤：
(a)通过将加热至78～100℃的药学上可接受的液体引入A装置的血液容纳隔室中、或通过引入80～130℃的蒸汽、或通过引入适于静脉内应用的加热气体如O2和/或CO2或通过这些方式的组合来使血液变性，其中，所述液体可以是或可以含有至少一种硬化剂；
(b)冷却至低于77℃，并且如果步骤(a)中不包括，则添加至少一种硬化药物；
(c)将步骤(a)～(b)中生成的混合物进一步分散，直至达到如上限定的最大粒径；
(e)如果平均气泡尺寸高于120μm，则用已存在或添加的适于静脉内应用的气体如O2和/或CO2使分散液进一步发泡。
本发明涉及各种装置类型。
在一个实施方式中，提供了一种用于生产硬化药物泡沫的装置，其使混合和分散的机械力最小化，所述包括：
(a)0用于血液采样和泡沫分配的导管(1)；
(b)用于血液收集和变性的第一容器(4)；
(c)用于供应加热流体的元件(6)；
(d)用于至少一种硬化剂的第二容器(10)；
(e)用于在添加医用气体后对第一和/或第二容器的内容物施加机械力的单元(16)；
(f)可选的用于添加硬化剂或医用气体的通路(8)，或用于施加负压和正压或用于冲洗的通路(11a,11b)；
(j)可选的双向开关、三向开关、单向阀、单向停止旋塞或其组合(2,3a,3b,9)；
(k)连接所有模块部件的连接元件。
此处，通过导管(1)从目标静脉采集一定量的血液，并引导到第一容器(4)，在该第一容器(4)中血液通过变性单元(5)变性，在该特定实施方式中，通过与加热流体(如80～100℃的等渗盐水或蒸馏水)混合，然后由第二容器(10)添加至少一种硬化剂以形成分散体，最后通过辅助端口(8)添加医用气体并通过机械力(16)或压力变化(8,11,4a)进行发泡。所得泡沫经由导管(1)转移至患病静脉。
本发明还涉及一种用于生产硬化药物泡沫的装置，其包括：
(a)用于血液采样和泡沫分配的导管(1)；
(b)用于血液收集和变性(5)的第一容器(4)；
(c)用于通过热、辐射(5)或化学品(4a)进行变性的一个或多个元件；
(d)用于至少一种流体和/或至少一种硬化剂的第二容器(10)；
(e)用于在添加医用气体后对第一和/或第二容器的内容物施加机械力以混合/分散和发泡的单元(7)；
(f)用于添加医用气体的单元(16)；
(j)可选的双向开关、单向阀、单向停止旋塞或其组合(2,3)；
(k)可选的用于施加负压或正压或用于冲洗的辅助单元(11a,11b)；
(l)连接所有模块部件的连接元件。
此处，通过导管(1)从目标静脉采集一定量的血液，并引导到第一容器(4)，在该第一容器(4)中血液通过变性单元(5)变性。变性血液与来自第二容器(10)的流体和硬化剂混合，以通过施加机械力(7)形成分散液。通过辅助端口(16)添加医用气体并通过机械力(7)进行发泡。泡沫最终收集在容器(4,10)之一中，并通过导管(1)转移到患病静脉。
优选地，将一些或所有部件小型化以安装到导管中或安装到外径小于30mm、优选地小于20mm、甚至更优选地小于10mm的导管延伸部中。
优选地，该装置是模块化的。
优选地，装置是集成的，包括或不包括加热/变性单元(6)。
优选地，一个或多个容器是注射器。
本发明还涉及一种使用硬化药物泡沫治疗静脉机能不全的方法，其包括以下步骤：
(i)通过使用插管、微导管或优选通过导管建立至一个或多个目标静脉的通路、优选为至最大的目标静脉的通路，并采集至少一个自体血液样品；
(ii)制备如上所述的硬化药物泡沫；
(ii)优选使用超声监测将硬化药物泡沫注入目标静脉；
(iii)除去静脉泡沫传导元件(导管)。
实施例
常规硬化泡沫与基于变性血液的泡沫的比较
评价了5种不同类型泡沫的泡沫崩塌速度：
1)(HS 78/7)由2ml人全血制备的新型泡沫，人全血在10ml塑料注射器中加热至78℃保持7分钟，在室温下放置5分钟，然后与4ml Aethoxysklerol 1％(Kreussler PharmaGermany)中以获得分散液，通过200微米过滤器，然后根据Tessari法(在两个相同的注射器之间来回移动10次)用室内空气发泡。
2)(HS 78/30)程序与1)相同，但血液样品加热30分钟
3)(血+AE)组分与1)相同，但是使用天然人全血而不暴露于>21℃的热量(室温)
4)(AE 2+8)标准硬化泡沫，如由当今医师根据Tessari方法由2mlAethoxysklerol2％和8ml室内空气制备的。
5)(AE2,6+4)包含与实施例1)相同体积的流体的替代性硬化泡沫，但没有变性血液。
根据储存在竖直位置的样品注射器底部积聚的流体体积测量泡沫崩塌的速度。在泡沫气泡衰退期间，这些气泡将长大，并且显然泡沫的水平可以保持相同，但是积聚的流体是泡沫崩塌的有效指征。半衰期定义为在注射器底部呈现初始流体体积的一半所经过的时间。在第1、2、3、4、5、30、60分钟和24小时后进行测量(见图7a～d)，见表2和3。
表2：测试的硬化泡沫总览
表3：硬化泡沫的时间依赖性的崩塌(还见图7)
泡沫 1 2 3 4 5
泡沫崩塌 时间/分钟 ml ml ml ml ml
指示泡沫崩塌的流体，ml 1 0,00 nd 4,00 0,00 1,00
2 0,00 nd 5,80 1,00 4,00
3 0,00 nd 6,00 1,50 5,00
4 0,00 nd 6,00 2,00 5,25
5 0,00 nd 6,00 2,00 5,50
15 0,50 nd 6,00 2,00 6,00
30 0,80 nd 6,00 2,00 6,00
60 1,00 nd 6,00 2,00 6,00
24h 1,20 nd 6,00 2,00 6,00
nd＝不能确定
结果：样品1显示出非常缓慢的泡沫崩解，在24小时后仅收集到1.2ml的流体。因此，体积半衰期为＞24小时。样品2显示出快速崩解，具有约50％体积的较亮的含空气级分以及含有颗粒的较暗的沉积级分。可将泡沫崩解评估为“不能确定”，因为不能将液体收集与沉积物区分开。由于较大的未发泡沉积物的快速形成，这种泡沫对于医疗应用是不可接受的。样品3显示出所有泡沫样品中的最快崩解，在1分钟后已经可见66.6％的所用流体体积。半衰期＜1分钟。与样品1的比较证明，新型泡沫的半衰期增大不归因于化学上相同的成分(血液-硬化剂-空气)，而是归因于使用变性血液。样品4在约2分钟时显示出一半发泡体积的崩解(参见表2)。这与许多文献中的泡沫半衰期30～180秒相关。与样品1的比较证明本发明获得了半衰期的大幅增加。样品4含有与样品1一样多的硬化流体和相同量的硬化物质。然而，衰退比标准微泡(样品4)更快。该结果证明，流体的量不是新型泡沫的半衰期增大的原因。
此外，与常规硬化泡沫(上述实施例中的4)相比，本发明的硬化药物泡沫(上述实施例中的1)在静脉中还显示出更大的半衰期，如在超声图像中可见的那样(图8)。
本发明的硬化药物泡沫的其它性质示于下表中：
表4：在20名患者中使用1％Aethoxysklerol(AE)的硬化疗法30分钟后大隐静脉在常规个体的彩色双重超声检查中的封闭
常规泡沫(2ml AE，8ml室内空气)1/10 10％
本发明的泡沫(1.5ml基质，2ml AE，6.5ml室内空气)9/10 90％
泡沫粘度的比较
将10ml体积的塑料注射器填充以下硬化泡沫：a)标准物，用2mlAethoxysklerol1％加8ml气体(30％CO2+70％O2)制备，和b)根据本发明由2mlAethoxysklerol1％、2ml新鲜人全血、1ml蒸馏水和5ml气体((30％CO2+70％O2)通过使用TESSARI方法制备的泡沫。注射器在尖端封闭，在另一侧开口并固定在与水平成60度的倾斜位置。将直径为13mm且重量为1.6克的塑料球定位在泡沫表面并释放。记录通过泡沫的时间。重复测量5次。选择该设置作为用于测量粘度的商业装置可用于流体，而不是泡沫。
结果：在标准泡沫内，球以1.9cm/s的平均速度移动，而在用源自血液的基质制备的泡沫中，球仅达到0.2cm/s的平均值。这表明本发明泡沫的粘度远高于标准硬化泡沫的粘度。粘度不仅取决于成分，还取决于混合时的机械力。
无血液红细胞的源自血液的基质
将常规硬化泡沫(2ml Aethoxysklerol 1％+8ml气体混合物30％CO2和70％O2)与本发明的泡沫进行比较，本发明的泡沫如下制备：取5ml的全血样品，通过在1000UPM下离心10分钟提取血液红细胞，然后将2ml样品暴露于95℃的温度5分钟，最后用2mlAethoxysklerol 1％+6ml气体混合物30％CO2和70％O2进行发泡。两个样品根据TESSARI方法同时发泡，然后观察泡沫的崩解30分钟。结果：根据在样品容器底部的积聚流体测量的半衰期对于标准物而言为2.5分钟，对于本发明的泡沫而言为27.5分钟。因此，所得的半衰期的增大小于用基于全血制备的泡沫实现的数值，但仍然明显优于常规硬化泡沫。具有较低血液红细胞含量的泡沫可用于浅静脉以避免变色。如在这种泡沫中那样，不存在指示适当变性的血液红细胞，将所有参数(温度、时间、样品、几何结构)选择为与含全血样品的经验相同。
附图说明
图1a～b：注射聚多卡醇微泡沫后静脉曲张的超声扫描，a：纵视图，b：截面图。声反射性气体的含量是泡沫柱可见性的原因，也是形成隐藏有价值信息的声学阴影(箭头)的原因。
图2a～b：施加本发明的泡沫后的超声图像，a)纵向和b)横截面。泡沫沉积物清晰可见(箭头)，但在很大程度上对超声是透明的。
图3a～c：分别根据Tessari方法(M2)用2ml Aethoxysklerol 2％加8ml室内空气和根据Tessari方法2％(GM7-04)用2ml Aethoxysklerol 2％、2ml葡萄糖70％加6ml室内空气制备的常规白色硬化剂(M2,GM7-04)与本发明的用2ml变性血液基质、2mlAethoxysklerol 2％和6ml室内空气制备的硬化泡沫(HS2)的比较。由于变性全血的内容物，该样品的颜色是棕色的。计时器显示混合后的时间。在常规硬化泡沫中，甚至在30秒(a)之后在容器底部可见崩解，并且在90秒(b)后达到15～20％，对应于高达210秒的假定半衰期。在该样品中，改进泡沫在4小时后仍然稳定，具有部分增大的气泡，但是崩解流体部分小于15％(c)。
图4a～d：由于其较高的刚度或粘度，泡沫可以非常精确地分布在静脉内。这在使用透明管的体外试验中得以验证，其显示了在a)垂直和b)倾斜管位置中的常规泡沫(Aethoxysklerol 1％，2ml，加上8ml过滤室内空气，混合后100s)与c)垂直和d)甚至水平管位置的本发明的泡沫(Aethoxysklerol 1％，2ml，2ml变性血液基质，加6ml过滤室内空气，混合后100s)的比较。常规泡沫分布为分散和楔形的(b)，泡沫边界中的曲线是由于试管的不均匀的非不粘性涂层所致。本发明的泡沫在试管的任何空间取向上均形成了明显的矩形边界线(c,d)。
图5a：使用基于自体血液的基质制备可注射性硬化泡沫的装置方案，其使用具有输入-输出开关(IOS,2)的导管(1)，其中IOS可以是双向旋塞或成对的单向旋塞，连接到第一容器(4)，该第一容器(4)与集成的或可交换的供热和/或热传递单元(6)适配。通过连接到热变性单元(5)的检测器系统(4b)确定合适的血液变性程度，所述热变性单元(5)通过可选的IOS(3,9)连接到第二容器(10)，同时集成分散单元(7a)，其可选地具有切割装置(7b)。可以在与容器4或10相关的合适位置处添加用于外部供应流体或硬化剂的可选连接器(8)，用于冲洗或施加正压或负压的可选连接器(11a,11b,19a,19b)。虚线可以表示从(4)到(10)的单向通道，或多个往复通道。容器(4)和(10)以及相关的IOS和连接器可以概括为变性和分散单元(12)。
分散液可选地通过过滤器元件(13)到达发泡单元(20)，发泡单元(20)包含保持分散液的容器(14)，容纳医用气体的容器(18)和施加机械力或能量的单元(16)。此外，还有IOS(15,17)和用于外部供应医用气体的单元(19)。
连接容器的线指示了血液(粗线)、分散液(粗虚线)和泡沫(细虚线)的流动。
图5b：血液变性还可以通过使用加热流体或蒸汽进行。在这种情况下，加热元件(6)附接到容器中的一个来分别提供加热流体、加热硬化剂和/或蒸汽。将加热气体和加热物质引导至变性容器(4)。
图5c：为了简化，发泡单元(20)可以由容器和其他单元的元件(12)替代，而不使用过滤元件(13)，或者将其提供为在连接容器(4)和(10)的开关旁路阵列中的选项，并且使用辅助接入点(8,11)供应医用气体。
图6：热变性血液形成固有的固体，在该实施例中，将在注射器中在80℃和95℃的程序温度下制备并铺展在纱布上的样品进行比较。
图7：本发明的硬化药物泡沫在生成后不同时间点的稳定性的比较：7a)1分钟，7b)3分钟，7c)30分钟，7d)24小时。
图8：常规硬化泡沫和本发明的泡沫的超声比较。注射根据Tessari方法用2mlAethoxysklerol 1％和8ml室内空气制备的常规硬化泡沫以填充直径为5mm的分枝人静脉(m)，并注射由1ml变性全血制备的本发明泡沫的样品以填充直径为5mm的相同静脉的平行段(hs)。4小时后，超声显示没有残留的常规泡沫(m)，而本发明的泡沫仍然存在(hs)。
图9：常规硬化泡沫(9a)和本发明的新型硬化泡沫(9b)的粘度的球测试测量。

Claims (14)

1.一种可注射性硬化药物泡沫，其包含：
(i)基质；
(ii)至少一种流体；
(iii)至少一种硬化药物；
(iv)静脉内应用可接受的医用气体或医用气体混合物；
(v)其中，所述基质具有与变性血液相当的物理性质，其中，所述变性血液如下变性：
将1ml体积的新鲜人静脉全血样品在内径为3mm、外径为3.4mm的圆筒形聚乙烯容器中于约70℃～100℃的温度下加热约0.5分钟～约10分钟。
2.如权利要求1所述的硬化药物泡沫，其中，所述基质包含变性血液。
3.如权利要求2所述的硬化药物泡沫，其中，所述变性血液分散在药学上可接受的液体中，并且可选的是，其中，所述药学上可接受的液体是所述硬化药物，或者所述硬化药物溶解或分散在所述药学上可接受的液体中。
4.如权利要求1～3中任一项所述的硬化药物泡沫，其中，所述变性血液是相应患者的自体血液。
5.如权利要求1～4中任一项所述的硬化药物泡沫，其中，所述血液已经通过化学手段、热或诸如微波、射频、红外或其他类型的电磁辐射等辐射进行变性。
6.如权利要求1～5中任一项所述的硬化药物泡沫，其中，所述至少一种硬化药物优选地选自包含十四烷基硫酸钠、乙醇或聚多卡醇或具有永久性静脉内皮变性能力的其他药学物质的组。
7.如权利要求1～6中任一项所述的硬化药物泡沫，其中，所分散的部分变性血液的最大固体粒径为5～300μm，优选为5～120μm，还更优选为5～50μm。
8.如权利要求1～7中任一项所述的硬化药物泡沫，其中，所述泡沫的气泡尺寸为10～300μm，优选为20～200μm，还更优选为30～120μm。
9.如权利要求1～8中任一项所述的硬化药物泡沫，其用作药物。
10.如权利要求1～8中任一项所述的硬化药物泡沫，其用作硬化疗法中的药物。
11.一种生产权利要求1～10中任一项所述的硬化药物泡沫的方法，其包括以下步骤：
(a)提供基质；
(b)提供至少一种药学上可接受的液体和至少一种硬化药物；
(c)在10～77℃的温度下将所述基质分散在所述药学上可接受的液体中，其中，优选地，所述药学上可接受的液体包含所述至少一种硬化药物；
(d)使用适合静脉内应用的医用气体使分散液发泡，其中，所述医用气体优选地选自O2或CO2或其组合物。
12.一种用于生产硬化药物泡沫的装置，其包括：
(a)用于血液采样和泡沫分配的导管(1)，和/或
(b)用于血液收集和变性的第一容器(4)，和/或
(c)用于通过热、辐射或化学品进行变性的外部元件(6)，其与所述第一容器物理或热学连接，和/或
(d)用于至少一种流体和/或至少一种硬化剂的第二容器(10)，和/或
(e)对所述第一和/或第二容器的内容物施加机械力以进行混合/分散的单元(7a)，和/或
(f)切碎元件(7b)，和/或
(g)过滤元件(13)，和/或
(h)用于保持分散液的第三容器(14)，和/或
(i)容纳医用气体的第四容器(18)，和/或
(j)用于对所述第三和/或第四容器的内容物施加机械力以进行发泡的单元(16)，和/或
(j)双向开关、单向阀、单向停止旋塞或其组合(2,3,9,15,17)，和/或
(k)至装置的辅助通路(4a,8,11a,11b,19)，其例如用于施加负压或正压，或用于提供流体或气体，和/或
(l)连接所有模块部件的连接元件。
13.一种试剂盒，其包含：
(a)用于血液变性和分散的单元；
(b)可选地至少一种流体；
(c)可选地至少一种硬化药物；
(d)至少一种医用气体；
(e)可选地一个或数个用于静脉接入和泡沫配置的导管。
14.一种使用硬化药物泡沫治疗静脉机能不全的方法，其包括以下步骤：
(i)通过使用插管、微导管或优选通过导管建立至一个或数个目标静脉的通路、优选为至最大的目标静脉的通路，并可选地采集至少一个自体血液样品；
(ii)制备权利要求1～10中任一项所述的硬化药物泡沫；
(ii)优选使用超声监测将所述硬化药物泡沫注入目标静脉；
(iii)除去静脉泡沫传导元件(导管)。
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