JP2017524683A - 担体マトリックス（ｃａｒｒｉｅｒ ｍａｔｒｉｘ）を用いた、注射可能な血管フォーム硬化剤（ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍｓ）のためのデバイスと方法、およびその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、特に、以下の含む、注射可能なフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）に関する。（ｉ）マトリックス；（ｉｉ）少なくとも１つの流体。（ｉｉｉ）少なくとも１つの硬化剤；（ｉｖ）静脈内に使用可能な、医療用ガス、または、医療用ガス混合物（ｖ）前記マトリックスが、変性された血液に相当する物理的特性を有し、当該変性された血液は、１ｍｌ量の新鮮なヒト静脈全血のサンプルを、内径３ミリメートルおよび外径３．４ミリメートルの円筒形ポリエチレン容器の中で、約０．５から約１０分、約７０℃から１００℃の温度で加熱して得られる；および／または（ｖｉｉ）前記変性のレベルは、指標として、赤色のヘモグロビンが茶色に変化することにより定義される。ここで、ヘモグロビン・コンプレックスにおいて、Ｆｅ２＋は、Ｆｅ３＋に、少なくとも８０％、好適には９０％、および、更にもっと好ましくは９５％程度に還元される。

Description

本発明は、医学および治療学の分野、特に、静脈の治療、より特定すれば、硬化療法（ｓｃｌｅｒｏｔｈｅｒａｐｙ）の分野に関する。さらに、本発明は、硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇｓ）、特に、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）、および、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）の生産方法、ならびに、その使用に関する。

［発明の背景］
ヒトおよび動物の血管は、動脈および静脈として纏められている。そして、その中の血液が、心臓から離れる（動脈）または心臓に向かって（静脈）流れるかによって、いずれであるかが決定される。静脈は、臓器、筋肉、結合組織および皮膚から、血液を回収する。静脈の血液は、酸素や栄養素の含有量が少ないが、二酸化炭素および最終的な代謝物は豊富である。

活動の不足のため、または、先天性の欠陥（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｄｅｆｅｃｔｓ）による、取得された機能の弱さが原因で、多くの人々が、足の静脈のうっ血（ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）を示す。うっ血（ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）は、生理学的なレベル以上の血液の存在を意味する。習慣の変化が発生しない場合、うっ血（ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）は、数年以内に不全（ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ）になる。不全（ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ）は、静脈の弁が役に立たなくなることを意味し、血流の逆流を齎す。悪性の循環不全（ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ）においては、さらに、静脈の血液のうっ血を増加させ、そして、当該病気は、時間とともに増加する。下肢静脈瘤（Ｖａｒｉｃｏｓｅ ｖｅｉｎｓ）は、不全（ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ）から発症し、それらは、長年の血液のオーバーロードによって、ストレスが加えられた、表在静脈（ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ ｖｅｉｎｓ）であり、そして、それゆえ、大径と曲がりくねったコース（ｔｏｒｔｕｏｕｓ ｃｏｕｒｓｅ）を示す。３５歳以上の人の２１−２５％に、足の静脈不全（ｉｎｃｏｍｐｅｔｅｎｔ）があり、５０％に、クモ状静脈が見いだされている（ウルディス マウリンズ、バーバラ Ｈ．ホフマン、クリスチャン ロッシュ、カール＝ハインツ・ジョケル、エーバーハルト ラーベ、フェリーチタスパニエ(Uldis Maurins, Barbara H. Hoffmann, Christian Losch, Karl-Heinz Jockel, Eberhard Rabe, Felicitas Pannier:)：「一般的な集団における、表面的および深部静脈系の逆流の分布と有病率（prevalence）−ドイツ、ボン静脈研究からの結果」Journal of Vascular Surgery、４８巻、３号、２００８年９月、６８０−６８７）。

見た目の問題のほかに、不全（ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ）と下肢静脈瘤は、静脈のうっ血とその病気に侵された（ａｆｆｅｃｔｅｄ ｌｉｍｂ）下肢を経由する十分でない循環のために、主要な合併症につながる。当該合併症は、痛み、重苦しさ、長い時間、立って歩いたりすることができない、皮膚の炎症、皮膚損失に繋がる皮膚の損傷または特に、かかと近くの皮膚潰瘍（通常、静脈性潰瘍という）、小外傷（ｍｉｎｏｒ ｔｒａｕｍａ）からの重篤な出血（ｓｅｖｅｒｅ ｂｌｅｅｄｉｎｇ）、病気に侵された静脈内の血液凝固（血栓性静脈炎、血栓症、塞栓（ｔｈｒｏｍｂｏｐｈｌｅｂｉｔｉｓ， ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ， ｅｍｂｏｌｉｃ ｅｖｅｎｔｓ））、を含む。クリッペル・トレノネー・ウェーバー症候群（Klippel-Trenaunay-Weber of syndrome）のようないくつかの血管奇形も、また、下肢静脈瘤と付随する。

拡張した静脈に対し、ターゲット構造、例えば、下肢静脈瘤、の外科的な除去は、何十年も広く使われてきた治療である。ただし、すべて外科的治療のように、これは、いくつかの、部分的に深刻な副作用、すなわち、隣接する動脈、神経またはリンパ管、傷や瘢痕の生成、創傷感染、または麻薬に対する患者の不耐症、を伴う可能性がある。さらに、すべての手術に伴う組織損傷、特に、鼠径または膝窩領域（ｐｏｐｌｉｔｅａｌ ａｒｅａ）のような接合領域における組織損傷は、新しい、しかし、病気の静脈の成長を誘発するように見える。

手術で除去する代替の方法として、静脈閉鎖（ｅｎｄｏｖｅｎｏｕｓ ｃｌｏｓｕｒｅ）方法の異なった方法が開発され、非常に低い合併症率（ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｒａｔｅ）を有する最小侵襲治療（ｍｉｎｉｍａｌ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ）をできるようになった。

静脈（ｅｎｄｏｖｅｎｏｕｓ）という用語は、治療が、静脈システムを通って、カテーテルのアクセスによって、そして、病気の静脈内で実行されることを意味する。カテーテルは、小さなルーメンチューブ（ｌｕｍｅｎ ｔｕｂｅｓ）であり、単一の穿刺部位から挿入される。これらの方法の目的は、治療された静脈または静脈セグメントの永久閉鎖である。その効果は、熱処理（例えば、レーザー、高周波、蒸気）または、化学薬品（液体、起泡体、接着剤）の注射によって得られる。化学的試薬も、また、曲線や蛇行（ｔｏｒｔｕｏｕｓ）したセグメント、および、分岐または網状（ｒｅｔｉｃｕｌａｒ）の静脈に達する可能性があるが、カテーテルとプローブの使用のため、熱処理および接着は、比較的真っすぐな血管に限定される。

末梢静脈に適用される、すべての名前付きの血管内治療法の効果は、恒久的に、最も内側の組織層、すなわち、いわゆる血管内皮細胞層における、機能性タンパク質を変性することである。当該変性のプロセスは、静脈壁において、血液細胞の凝集、特に、血小板の凝集の引き金を引くことである。それは、静脈を閉鎖する（ｏｃｃｌｕｄｅｓ）する、人工血栓症の一種である。溶解されることが期待される、偶発的血栓症と対照的に、当該治療アプローチにおいて、当該目的は、治療される、当該セグメントのすべての内皮細胞（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ）を完全に変性することである。無傷の内皮細胞が再活性化し、そして、再発の病理学的血流に導くこともあるが、熱または硬化効果によって、十分に到達できる、血管壁の部分のみが、恒久的に、閉鎖されることを期待できる。
内皮細胞層を通過し、そして、筋層に達する効果のため、すべての静脈内の（ｅｎｄｏｖｅｎｏｕｓ）医療行為（ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）は、局所の静脈の痙攣（ｓｐａｓｍ）を伴う。痙攣は、静脈径の即時低減につながる、筋肉細胞の収縮を意味する。静脈内の技術により引き起こされる、静脈痙攣は、一般的に、トリガーの活動時間を超えた数分以上に長続きはしない。ただし、痙攣が、治療された静脈内の血液を、凝固、組織化し（ｏｒｇａｎｉｚｅ）、および静脈のサイズが確定される間、痙攣および痙攣によって低減された静脈のサイズを維持することが望ましい。

閉鎖と血管径の減少は、この種の治療の２つの最も重要な目的である。実際の初期の縮小は、繊維の永久的な短縮を伴った、筋層に深く到達する効果によってのみ得られる。その一方で、筋層に及ぼす影響の増加とともに、静脈穿孔の危険性が増える。そして、外膜（ａｄｖｅｎｔｉｔｉａ）と呼ばれる高度に神経支配された（ｉｎｎｅｒｖａｔｅｄ）外壁層に、ほんのマイクロメーターの距離しかないので、治療の間および後の痛みも同様である。すべての既存の硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔｓ）または熱閉鎖技術は、これらの問題を解決しない、そして、したがって、限られた価値を有する。接着剤の使用は、将来の解決策であるかもしれないが、技術は、まだ十分でなく、そして、効果的な生体適合性（ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）と完全な生分解性は、血管内用には、まだ利用できない。

単純な硬化療法（ｓｃｌｅｒｏｔｈｅｒａｐｙ）は、６０年以上も知られている。今日の一般的な液体の硬化剤は、例えば、ポリドカノール（ｐｏｌｉｄｏｃａｎｏｌ）のような界面活性剤の性質を有するアルコールまたはナトリウムテトラデシル硫酸である。最も古い方法（ｅｌｄｅｓｔ ｍｏｄａｌｉｔｙ）においては、液体の硬化剤は、血管に、直接、金属カニューレを介して注入される。その高い流動性のため、液体の硬化剤は、血流と共に流れ、そして、すぐに、血液と混合し、すぐに、効果の無い希釈された状態に達する。さらに、血液蛋白質との結合は、流体の硬化剤の効果を制限する。

液体の硬化剤のいくつかの欠点を回避するために、液体の硬化剤とガスとを混合することによって、フォーム硬化剤を製造することが確立された。得られたフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）は、ターゲットの構造、例えば、下肢静脈瘤（ｖａｒｉｃｏｓｅ ｖｅｉｎ）に注入される。起泡させるために、硬化剤（例えば、テトラデシル硫酸ナトリウム、またはポリドカノール（ｐｏｌｉｄｏｃａｎｏｌ））は、注射器内で、または、機械ポンプを使用して、無菌空気または生理学的なガス（二酸化炭素、酸素）と混合される。

文献において、「フォーム硬化療法（ｆｏａｍ ｓｃｌｅｒｏｔｈｅｒａｐｙ）」、「フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍ）」、「ミクロフォーム（ｍｉｃｒｏｆｏａｍ）」および「フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）」という用語が使用されている。フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍ）は、テサリ法を使用して、１つのシリンジから別のシリンジに、コック栓またはルアーコネクタ（Ｌｕｅｒ−ｃｏｎｎｅｃｔｏｒ）経由で、１０から２０回、注入することによって、流体およびガスを同時に吸引しながら、注射器を揺することによって、または、機械的に、ポンプ、正または負圧デバイス、穴の開いた出口またはバルブによって、または、プロペラまたは回転ブラシによって、液体の硬化剤とＯ_２またはＣＯ_２のような医療ガスまたは部屋の空気とを混合して、製造することができる(GEROULAKOS G.: 「下肢静脈瘤の管理のための、フォーム硬化療法（Foam sclerotherapy for the management of varicose veins）: 重要な再評価（a critical reappraisal）, Phlebolymphology Vol 13, No.4 (2006) p181-220)。

適切に注入されると、秒から数分になるが、特定の時間で、泡は、完全に、血液と置き換わる。この間、静脈壁への接触は、ただ通過する液体の塊の場合よりも強い。内皮細胞（最も内側にある壁の層）における、硬化剤の化学反応は、メディア層（ｍｅｄｉａ ｌａｙｅｒ）に広がり、そして、筋肉の痙攣を引き起こす。これは、同じ化学物質の濃度の流体の硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔｓ）の場合よりも、より強い。

起泡は、医薬の表面積を増加させる。そのより高い剛性と粘度（ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ ａｎｄ ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）のため、フォーム硬化剤は、液体の硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ）より、硬化（ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）を惹き起す点で、より効果的である（「血管壁の肥厚および血液の流れの封鎖（ｓｅａｌｉｎｇ ｏｆｆ）」；ヤマキ Ｔ、ノザキ Ｍ、イワサカ Ｓ：「表在性静脈不全（ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ ｖｅｎｏｕｓ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）の治療のための、デュープレックス・ガイド（ｄｕｐｌｅｘ−ｇｕｉｄｅｄ）のフォーム硬化療法とデュープレックス・ガイド（ｄｕｐｌｅｘ−ｇｕｉｄｅｄ）の液状硬化療法（ｓｃｌｅｒｏｔｈｅｒａｐｙ）の比較研究」、２００４年、Dermatol Surg 30 (5)：７１８−２２；「大伏在静脈（Ｇｒｅａｔｅｒ Ｓａｐｈｅｎｏｕｓ Ｖｅｉｎ）の硬化療法（ｓｃｌｅｒｏｔｈｅｒａｐｙ）における、液体の形態と比較した、フォームの形態の、ポリドカノール（Ｐｏｌｉｄｏｃａｎｏｌ）の効果の評価：初期結果」；クロディーヌ ハメル−デスノス、フィリップ・デスノス、ヤン−クリストフ ウォルマン、ピエール オーバリー、セルジュ マコ、フランソワ−アンドレ アラー（Claudine Hamel-Desnos, Philippe Desnos, Jan-Christoph Wollmann, Pierre Ouvry, Serge Mako, Francois-Andre Allaer）、Dermatol Surg 29 (12): 1170-1175 (2003); WO 95/00120 Ｊ．カブレラら（J. Cabrera et al.） 1995)。

粘度以外にも、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍ）の重要な特性は、その音のエネルギーを反映する、ガスの内容物のために、超音波スキャンにおける、その視認性（ｖｉｓｉｂｉｌｉｔｙ）である（図１）。したがって、フォームの注入（ｆｏａｍ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ）は、超音波モニターをすることができ、そして、当該投与量は、個々の要求に適合させることができる。一方、それらの信号は、流体の血液からの信号とは異ならないので、流体の硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔｓ）では実現可能ではない。

しかし、ガスは蓄積し、そして、関連する解剖学的構造を隠し、音響学的な影（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｓｈａｄｏｗｓ）に導く。すべての内腔（ｌｕｍｅｎ）が完全に、フォームで満たされているか、または、血液の上に浮遊するフォームの層があるだけか、を見分けることはほとんど不可能である（図１）。

いくつかの超音波の造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｅｄｉａ）、たとえば、超音波造影を増進するための、リン脂質を含む、安定化されたガスエマルジョンを開示する、米国特許２００２００３１４７６Ａ１号、または、界面活性剤（ｔｅｎｓｉｄｅｓ）を使用する、超音波診断用造影剤として、ガスのマイクロバブルを生産するための担体液体溶液を開示する、米国特許４４６６４４２Ａ号、が開発されたが、このような造影剤は、硬化療法（ｓｃｌｅｒｏｔｈｅｒａｐｙ）を最適化するために使用されていない。
臨床実務において、硬化療法（ｓｃｌｅｒｏｔｈｅｒａｐｉｅｓ）の大半は、全周内皮の変性の意味で完全ではない。たとえば、低速注入の場合、そして、同様に、注入速度を制限する、複雑で蛇行した静脈瘤形成の場合、フォームは、血液と交換するのではなく、血液に浮いてしまう。血管内皮細胞の部分的変性のみが達成される。試験は、患者を、軸方向に、１８０度、回転することによってでさえ、前記フォームは、十分に反対側の静脈壁に到達しないことを示す。

一般的なフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍ）の、さらにいくつかの欠点がある：注入をあまりにも速く実行する場合、フォームが、また、健全な静脈にも広がってしまい、そして、意図しない閉鎖または血栓症につながる可能性がある。フォームの注入後、静脈が、フォームにより誘導された痙攣により、元の直径のある割合に縮む場合、大量のフォームが、病気のまたは健康な、隣接する管に移行し、同じ結果を齎す。一般的なフォームは、機械的に、あまりに弱くて、その場に、抵抗し、貯留できない。

最初の経験では、早い排泄という考えから、前記フォームは、短時間で壊れることが、最も大歓迎であった。しかし、急速なフォームの崩壊のせいで、すべての化学物質は、数分で、循環に移動され、そのため、気管支痙攣（ｂｒｏｎｃｈｏｓｐａｓｍｓ）または視覚障害のような副作用につながる可能性がある。安定性の欠如は、一般的なフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）の最も重要な欠点らしい。

硬化療法（ｓｃｌｅｒｏｔｈｅｒａｐｙ）についての、詳細なプロセスは以下である：フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍ）が、病気の静脈に注入される場合、それは、血液と置き換わり、静脈壁に接触し、そして、静脈の痙攣を惹き起す。これは、注入を停止するサインとみなされ、抵抗の増加として、泡の注入中に感じることができる。ネイティブの血管側枝は、痙攣性のターゲットの静脈と比較して、低い流量に対して抵抗性を、現在、持っているので、更なる注入は、通常、意図されていない、その場所に行く。フォームの注入が、丁度良く停止される場合、邪魔されていない付随する流れは、小量の過量投与分を希釈し、そして、副作用を防ぐ。

痙攣性の静脈の筋肉組織は、フォーム注入後、５−６０分以内にリラックスし、一般的なフォームの残りは、遅くとも、その後、洗浄除去される。静脈の痙攣が消えるとき、血液はターゲットの管に戻る。外部圧縮（ストッキング、包帯）によって、治療された静脈に戻る血液の量は、ある程度、減らすことができるが、効果的に、または完全にさえ、回避できない。

前記静脈は、フォームの注入後、数時間から数日の間で閉鎖される。しかし、閉塞血栓が、そこで形成され、そして、血流を減らすか、または止める可能性があるので、静脈閉鎖は、内皮変性のために、生じるだけではなく、血管内皮細胞の正に一部が変性されている場合にも、生じる可能性がある。そして、静脈セグメントのそれ以外の部分は、血栓のために閉鎖され、成功として見られる。しかし、内皮細胞はまだ生きているので、完全な内皮変性なしに、その領域でのすべての血栓閉塞は、可逆的である。したがって、治療後、数日または数週以内での、超音波検査によって証明された、いかなる閉鎖も、内皮細胞破壊またはフォーム治療の成功を、決して証明しない。この種の閉鎖が発生した場合、それは、完全ではなく、安定しておらず、または早期の再発を示す。実際、一年以内の「再発」の多くの場合において、不十分なフォームの供給によって引き起こされた、失敗の初期内皮細胞崩壊を示す。

不完全な血管内皮細胞の崩壊の場合、血栓性および閉塞の開通（ｒｅｃａｎａｌｉｓａｔｉｏｎ）状態（ｐｈａｓｅ）は競合し、臨床的に、そして、痛みを伴う静脈炎（ｐｈｌｅｂｉｔｉｓ）として表われる。これは、しばしば、臨床的に、内皮変性後の、一般的炎症反応よりも、強烈である。

最適化されたフォームは、粘度が非常に高いため、病気の静脈において、血液を完全に交換することができ、そして、したがって、不完全なフォームによる治療の問題を解決する。

初期の静脈閉鎖の時点で、この管には一切、灌流はなく、そして、病理学的逆流は排除された。これは、手術（「逆流の除去」）により達成されるような、同じ血行動態効果であり、そして、それは、治療の質の主要なエンドポイントである。

手術に反して、前記静脈はまだそこにある。最適な結果として、それは、現在、可視できず、触知もできない。移動時または安静時、患者はその存在を感じない。ただし、この目的は、今日の硬化療法（ｓｃｌｅｒｏｔｈｅｒａｐｉｅｓ）による、より大きい静脈についても達成されていない。その理由は、これらの技術は、収縮、および静脈のサイズによって、数週間から数ヶ月かかる、組織化の複雑なプロセスを惹き起すだけであるということである。

頻繁に、静脈は、治療する前に有していた同じ直径を取り戻す。完全閉塞の時に、静脈内に含まれる凝血の合計量は、組織化のプロセスの期間および症状を決定する。管内で、凝血した血液は、大きな血栓性静脈から、一連の（ｓｔｒｉｎｇ）結合組織への変更を実行する、代謝によって除去されなければならない。事実、痛みを伴う炎症、茶色変色（ｂｒｏｗｎｉｓｈ ｄｉｓｃｏｌｏｒａｔｉｏｎｓ）、長期的な硬化（ｉｎｄｕｒａｔｉｏｎｓ）、および、まだ目に見える下肢静脈瘤のような、望ましくない副作用の発生率は、静脈の直径と共に上昇して、そして、治療例の８０％までで発生する可能性がある。

フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍ）治療の効果は、その物理的安定性（ｐｈｙｓｉｃａｌ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）に依存することが、推定されている。フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔｓ）の安定性は、フォームの５０％が崩壊するまでの時間を伝える、いわゆる容積半減期により評価される。シリコンフリーのプラスチック注射器で作られた、ポリドカノール（ｐｏｌｉｄｏｃａｎｏｌ）のマイクロフォーム（ｍｉｃｒｏｆｏａｍｓ）の、一般的な容積半減期は、６０−１８０秒である。ガラス注射器および、１つの注射器から他の注射器へと双方向での注入することによる、力による起泡手順を使用すると、２１０秒の容積半減期を得ることができ、そして、はるかに良い結果が、このようなフォームを適用した後、観察される。

だから、最適化されたフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）のための、１つの主要な目的は、延長された容積半減期を取得することである。もし、達成可能であれば、内皮細胞に及ぼす効果もより強くなる。同じ濃度の硬化剤を使用する場合、変性の効果は、血管壁との相互作用の時間とともに増えるであろう。潜在的に、化学薬品の投与量を減らすことができる可能性がある。

以前の種類のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍｓ）は、すぐに崩壊するので、望ましくない副作用の率は高い：フォームの分解を原因とする、血栓症（深部静脈の閉塞）は、４％までの率で現れる。臨床の後遺症は、まだ知られていないが、健康な、筋膜上の（ｅｐｉｆａｓｃｉａｌ）静脈の望まない閉鎖は、最大２０％までと推定される。

従来のフォーム治療のほとんどは、目的とする成功のために、いくつかのセッションを要する。時に、治療計画は、５−１０回の訪問から成る。これは、患者と医師のために消費される時間である。また、包帯やストッキングの着用時間が長引く。

まとめると、病気の静脈を、一般的な硬化治療の技術で治療する場合、多くの試みが完了しておらず、関連する副作用を誘発、または、頻繁な再発を示す。病気の静脈は、手順の終わりに、永久に、閉鎖されないであろう。数週間から数か月の間、場所をとり（ｓｐａｃｅ ｃｏｎｓｕｍｉｎｇ）、そして、症状を示す（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ）構造が残るかもしれない。病気の静脈の、即時かつ恒久的な閉鎖のための手段を有することは有利である。

フォーム硬化療法（ｓｃｌｅｒｏｔｈｅｒａｐｙ）を改善するために、いくつかの試みがなされてきた。ＷＯ２００６／０３７７３５Ａ１は、ガスおよび硬化剤は、大きい容器から吸引する必要はないので、衛生面と手順の簡素化に貢献する、滅菌硬化剤と滅菌ガスのためのシールされた、容器を使用することによって、医療用のフォームを製造するためのデバイスを開示する。しかし、フォームの不十分な物理的な特徴は変わらない。

高圧ガスによって生成される、改善された治療用のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍｓ）は、米国特許８，０９１，８０１Ｂ２号で放棄された。しかし、これらのフォームでも、数分後でも、容積半減期に到達するのは難しい。

二酸化炭素またはキセノンのようなガスを用いた、治療用のマイクロフォーム（ｍｉｃｒｏｆｏａｍ）の生成は、大量の窒素のような遅い吸収性ガスによって、誘発された副作用を減らすることが、たとえば、米国特許７，３５７，３３６Ｂ２号において放棄されているように、提案されている。しかし、セッション当たり、１０ｃｃ未満のフォームの容積を適用するとき、そのような副作用はめったに見られない。技術的なフォームの性質は、大幅に変更されない。特に、半減期は、不十分に短いままである。

先行技術の、硬化剤およびフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）のすべての欠点を克服するために、理想的な硬化剤物質は、さまざまな機能を充足しなければならない：完全にかつ正確に、ターゲットの静脈を満たすために、大幅に増加した硬さ（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）または剛性を有しなければならない。粘度は、例えば、小さくて長い空洞内に注入するためには粘性が低く、また、短いまたは大きな空洞のためには高粘度であるように、さまざまなアプローチのために調整可能でなければならない。
それは、カテーテルを経由した注入を許容しなければならない。
それは、ターゲットの構造の長期的な痙攣を誘発する必要がある。
ターゲットの構造への注入後、フォームは、それが閉塞を完成するまで、当該構造内に留まらなければならない。
ターゲットの静脈内で、フォームは、化学物質の循環への流入を減らすために、ゆっくりと溶解しなければならない。
この目的のため、フォームは、数時間から数日の容積半減期が必要である。
それは、超音波スキャンで明確に可視化される必要があるが、しかし、それにもかかわらず、それは、関連する音響の影を作り出してはならず、そして、常に、すべての関連する組織や血管構造を示さなければならない。
さらに、ヒトへの適用のために、安全でなければならない。特に、血栓症または塞栓症のような、望ましくない副作用の率は、従来のフォーム技術及び製品におけるよりも、有意に低くなければならない。
最後に、硬化剤の他に、他の化学物質を含んでいてはならず、そして、１００％の生体適合性および生分解性である必要がある。
従って、課題は、前記所望の性質を有する、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）を提供することである。

［発明の簡単な説明］
本発明は、マトリックスを含む、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）に関する。好適には、当該マトリックスは、変性された血液、好適には、自家血液サンプル（ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｂｌｏｏｄ ｓａｍｐｌｅ）から調整され、少なくとも１つの流体と少なくとも１つの硬化剤で分散され（ｄｉｓｐｅｒｇｅｄ）、そして、静脈内の適用に使用可能なガスで起泡されているものを含む。
本発明は、特に、以下を含む、注射可能なフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）に関する。
（ｉ）マトリックス；
（ｉｉ）少なくとも１つの流体。
（ｉｉｉ）少なくとも１つの硬化剤；
（ｉｖ）、静脈内に使用可能な、医療用ガスまたは医療用ガス混合物
（ｖ）前記マトリックスが、変性された血液に相当する物理的特性を有し、当該変性された血液は、１ｍｌ量の新鮮なヒト静脈全血のサンプルを、内径３ミリメートルおよび外径３．４ミリメートルの円筒形ポリエチレン容器の中で、約０．５から約１０分、約７０℃から１００℃の温度で加熱して得られる；および／または
（ｖｉｉ）前記変性のレベルは、指標として、赤色のヘモグロビンが茶色に変化することにより定義され、ここで、ヘモグロビン・コンプレックスにおいて、Ｆｅ^２＋は、Ｆｅ^３＋に、少なくとも８０％、好適には９０％、および、更にもっと好ましくは９５％程度に還元される。

特定の実施形態では、本発明は、特に、以下を含む、注射可能なフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）に関する。
（ｉ）変性された血液；
（ｉｉ）少なくとも１つの流体；
（ｉｉｉ）少なくとも１つの硬化剤；
（ｉｖ）静脈内に使用可能な、医療用ガス、または、医療用ガス混合物
（ｖ）ここで、前記変性された血液は、変性の特定のレベルによって特徴付けられる
（ｖｉ）ここで、前記変性のレベルは、変性された血液の色によって定義され、そして、当該変性された血液の色は、次のように、変性された血液に匹敵するか、または同一である：
１ｍｌ量の新鮮なヒト静脈全血のサンプルを、内径３ミリメートルおよび外径３．４ミリメートルの円筒形ポリエチレン容器の中で、約０．５から約１０分、約７０℃から１００℃の温度で加熱して得られる；および／または
（ｖｉｉ）前記変性されたレベルは、指標として、赤色のヘモグロビンが茶色に変化することにより定義される。ここで、ヘモグロビン・コンプレックスにおいて、Ｆｅ^２＋は、Ｆｅ^３＋に、少なくとも８０％、好適には９０％、および、更にもっと好ましくは９５％程度に還元される。

ヒトの血液を変性する複数の方法があるので、目的の効果は、１ｍｌ量の全血のサンプルを、内径３ミリメートルおよび外径３．４ミリメートルの円筒形ポリエチレン容器の中で、約０．５から約１０分、約７５℃から１００℃の温度で、加熱エレメントに全周を接触（ｃｉｒｃｕｍｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｃｏｎｔａｃｔ）することにより加熱されて、変性体を得て、熱に暴露されている間に、適当な変性の程度であることの指標として、ヘモグロビンの赤色が茶色に変化することを用いる、という、本発明の１つの特定の実施態様により定義される。この特定の目的のために必要な変性は、熱伝導、熱またはエネルギーの放射によって、または、加熱された流体またはガスとの混合によって得ることができる。

好ましい実施形態では、変性された血液は、内径３ミリメートルおよび外径３．４ミリメートルの円筒形ポリエチレン容器の中で、３分、８１℃の温度で、加熱エレメントに全周を接触（ｃｉｒｃｕｍｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｃｏｎｔａｃｔ）することにより加熱された、１ｍｌ量の全血のサンプルに対応する。

分散は、変性された血液と、少なくとも１つの流体および少なくとも１つの硬化剤媒体とを混合し、流体中に分散された小粒子を得るために、流体のビーム（ｂｅａｍ）の加速および減速のような機械的な力を用いることによって、得られる。

フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）は、少なくとも１つの硬化剤を含む分散体と、Ｏ_２またはＣＯ_２のような医療用ガス、またはその組成物とを混合することによって得られる。

さらに、本発明は、次の手順を含む、マトリックスに基づく、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）の製造方法に関する。
（ａ）安定なマトリックスの生成
（ｂ）薬学上許容される液体の中で、５−３００μｍ、好ましくは＜１２０μｍ、さらにより好ましくは、＜５０μｍの粒子径を得るために、力を適用することによって、前記マトリックスを、分散する。ここで、１つの実施形態では、前記薬学上許容される液体は、前記少なくとも１つ硬化剤であるか、または、前記少なくとも１つの硬化剤を含む；
（ｃ）もし、手順（ｂ）で実行されていないときには、前記分散体を、少なくとも１つの硬化剤と混合する；
（ｄ）所望により、５０−１２０μｍより大きい粒子を除外するために、懸濁液またはエマルジョンを濾過する；
（ｅ）静脈内での使用が許可された、ガスとの分散体を起泡する。

さらに、本発明は、好適には、自己血液から作られた、ヒトの血液マトリックスに基づき、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）の製造の方法に関連し、次の手順を含む；
（ａ）血液サンプルの変性
（ｂ）薬学上許容される液体の中で、５−３００μｍ、好ましくは＜１２０μｍ、さらにより好ましくは＜５０μｍの粒子径を得るために、力を適用することによって、変性された血液を、分散する。ここで、１つの実施形態では、前記薬学上許容される液体は、前記少なくとも１つの硬化剤であるか、または、前記少なくとも１つの硬化剤を含む；
（ｃ）もし、手順（ｂ）で実行されていないときには、前記分散体を、少なくとも１つの硬化剤と混合する；
（ｄ）所望により、５０−１２０μｍより大きい粒子を除外するために、懸濁液またはエマルジョンを濾過する；
（ｅ）静脈内での使用が許可された、ガスとの分散体を起泡する。

本発明は、また、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）を生産するためのデバイス（図５）に関し、以下を含む：
（ａ）血液のサンプリングとフォームの供給のためのカテーテル（１）、
（ｂ）血液の採取および変性のための最初の容器（４）
（ｃ）物理的にまたは熱的に（ｔｈｅｒｍｉｃａｌｌｙ）、最初の容器に接続される、熱、放射線または化学物質による変性のための、外部エレメント（６）、
（ｄ）少なくとも１つの流体および／またはすくなくとも１つの硬化剤のための２番目の容器（１０）、
（ｅ）混合／分散のための、最初および／または２番目の容器の内容物に、機械的な力を適用するための、ユニット（７ａ）、
（ｆ）チョッピング エレメント（ｃｈｏｐｐｉｎｇ ｅｌｅｍｅｎｔ）（７ｂ）、
（ｇ）濾過エレメント（１３）、
（ｈ）分散体を保持する第３の容器（１４）、
（ｉ）医療用ガスを含む、第４の容器（１８）、
（ｊ）起泡のために、３番目および／または４番目の容器の内容物に機械的な力を適用する、ユニット（１６）、
（ｊ）二方向スイッチ、一方向弁、単一のコック栓（ｓｉｎｇｌｅ ｓｔｏｐ ｃｏｃｋｓ）、または、これらの組み合わせ（２、３、９、１５、１７）、
（ｋ）例えば、正または負の圧力を適用する、または、流体またはガスを供給するための、前記デバイスへの補助的アクセス（ａｕｘｉｌｉａｒｙ ａｃｃｅｓｓ）（４ａ、８、１１ａ、１１ｂ、１９）、
（ｌ）すべてのモジュール部品を接続する、接続エレメント。

ここでは、血液の量は、ターゲット静脈から、カテーテル（１）を介して採取され、そして、前記血液が、変性ユニット（６）の助けを借りて、変性される、第１の容器（４）に誘導される。前記変性された血液は、機械的な力（７）の適用によって、分散体を形成するために、第２の容器（１０）からの、流体および／または硬化剤と混合される。前記混合の手順だけでは、１２０μｍ以上の粒子が残ってしまう場合には、チョッピング・ユニット（７ｂ）が追加され、そして、分散体は、１回または数回、通過させた。分散体において、１２０μｍを超える粒子が、存在しないことを確実にするため、濾過され（１３）、そして、３番目の容器（１４）に誘導される。そして、医療用ガスを提供する、第４の容器（１８）への接続が確立され、そして、機械的な力（１６）を適用することによって、前記ガスは、分散体と混合することにより、フォームが製造される。前記フォームは、最終的に、前記容器（１４、１８）の１つに提供され、そして、病気の静脈に、カテーテル（１）経由で転送される。

本発明は、さらに、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）の生産のためのキットに関し、以下を含む：
（ｉ）自己血液の滅菌変性のためのデバイス
（ｉｉ）所望により、少なくとも１つの流体
（ｉｉｉ）もし、（ｉｉ）に含まれていない場合には、所望により、少なくとも１つの硬化剤、
（ｉｖ）所望により、ＣＯ_２および／またはＯ_２のような医療用ガス、あるいはそれらの混合物、
（ｖ）所望により、静脈アクセスおよびフォームの展開（ｄｅｐｌｏｙｍｅｎｔ）のための、１つまたは複数のカテーテル。

さらの、本発明は、変性された血液のマトリックスに基づく、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）を使用する、静脈不全（ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ）の治療法に関し、以下のステップを含む。
（ｉ）病気の静脈へのアクセス、
（ｉｉ）変性された血液に基づく、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）の調製、
（ｉｉｉ）病気の静脈に沿った、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）の展開（ｄｅｐｌｏｙ）。

［発明の詳細な説明］
本発明は、マトリックスを含むフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）に関する。好適には、当該マトリックスは、変性された血液を含むか、または、変性された血液に類似する物理的性質を有する。

本発明は、特に、以下を含む、注射用のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）に関する。
（ｉ）マトリックス；
（ｉｉ）少なくとも１つの流体；
（ｉｉｉ）少なくとも１つの硬化剤；
（ｉｖ）静脈内で使用可能な、医療用ガスまたは、医療用ガスの混合物；
（ｖ）ここで、前記マトリックスは、変性された血液に匹敵する物理的性質を有し、内径３ミリメートルおよび外径３．４ミリメートルの円筒形ポリエチレン容器の中で、約０．５から約１０分、約７０℃から１００℃の温度で加熱された、１ｍｌ量の新鮮なヒト静脈全血のサンプルから入手可能である。および／または
（ｖｉｉ）前記変性されたレベルは、指標として、赤色のヘモグロビンが茶色に変化することにより定義される。ここで、ヘモグロビン・コンプレックスにおいて、Ｆｅ^２＋は、Ｆｅ^３＋に、少なくとも８０％、好適には９０％、および、更にもっと好ましくは９５％程度に還元される。

本発明者は、安定化されたマトリックスが、高粘度であるという物理的な性質を必要とすることを見い出だした。前記マトリックスの粘度は、ボール・テストを使用して、測定されることができ、前記フォームは、１０ｍｌの注射器で調製される。ここで、この注射器は、水平方向から６０°の角度で傾斜した位置に配置される。直径１３ミリメートル、重量１．３ｇの小さな丸いボールは、フォームの上に置かれ、そして、フォームを通って移動するボールの速度を測定する。この設定を使用して、ボールの速度は、一般的なマイクロフォーム（ｍｉｃｒｏｆｏａｍｓ）で、１．７−２．３センチメートル／秒である。

本発明の好ましい実施形態では、前記フォームは、ボールを、１センチメートル／秒未満、好適には、０．７センチメートル／秒未満、より好ましく、０．５センチメートル／秒未満、最も好適には、０．２５センチメートル／秒未満の速度に低下させる。

「マトリックス」という用語は、物理的な担体として機能する構造を規定する。これは、いくつかの化学結合を除外しないが、主な効果は物理的である。硬化剤の化学結合を回避または低減するために、これらは、好ましくは、マトリックスの適切な生成後に追加される。

マトリックスを含むフォームが、依然として生物学的に分解可能でありながら、普通のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）よりも、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、より長い半減期を持っていることが好ましい。好適には、マトリックスを含むフォームが、少なくとも３０分以上、より好ましくは、少なくとも１時間以上、さらにより好適には、少なくとも２時間、より好ましくは少なくとも４時間、最も好ましくは、少なくとも６時間の半減期を有する。

本発明の好ましい実施の形態では、前記マトリックスを含むフォームは、静脈内で、少なくとも４時間、−これは、４時間後に、前記泡は、依然として、超音波画像でまだ見えることを意味するが― 安定である。

本発明の好ましい実施の形態では、前記マトリックスは、組成物であり、内径３ミリメートルおよび外径３．４ミリメートルの円筒形ポリエチレン容器の中に保存され、０．２から１０分、５０℃から１００℃の温度で、より好適には、０．４から７。５分、６０から１００℃で、そして最も好適には、０．５から７分、７５から１００℃での加熱処理により変性された、１ｍｌの血液サンプルに匹敵する物理的性質を有する。なお、血液サンプル容器の外側の誤差（ｍａｒｇｉｎ）で、加熱温度は示されている。

好ましい実施形態では、前記マトリックスは、内径３ミリメートルおよび外径３．４ミリメートルの円筒形ポリエチレン容器の中で、３分、８１℃で、加熱エレメントに全周で接触することで加熱された、１ｍｌ量の全血サンプルに相当する変性された血液に匹敵する物理的性質を有する。

好ましい実施形態では、前記マトリックスは、生物的適用性（ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）の組成物である。より好ましくは、前記マトリックスは、生物的適用性の、薬学上許容される組成物である。

適したマトリックス組成物は、当業者に知られている。好ましい実施形態では、前記マトリックスは、様々な生分解性ポリマー−ＰＣＬ、ＰＬＡおよびＰＬＧＡ単独または組み合わせ、を含む。また、架橋ヒアルロン酸および／または変性されたヒトタンパク質の混合物、例えば変性ヒト血漿アルブミンまたは合成された同じようなタンパク質が、使用できる。

本発明者は、すべての必要な特徴および性質を持つ、起泡液体硬化剤のための担体として、変性されたヒトの血液の分散体を使用できることを、予期せず見出した。

本発明者は、患者自身の血液の変性された血液を含む、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）は、驚くほど改善された性質を示すことを見出した。特に、本発明による、前記フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）は、２時間から１４日の半減期を有し、硬化剤とターゲットの構造との接触時間を増加させる（図３）。それによって、硬化療法（ｓｃｌｅｒｏｔｈｅｒａｐｙ）の効率が、予期しないほど増加する。本発明によるフォームは、先行技術のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）より、途方もなく高い剛性を示す（図３）。剛性と密度は、血液、液体、硬化剤エージェントおよびガスの比率によって調整できる。普通のフォームの、不利な音影に反して（図１）、前記血液マトリックスに基づくフォームの超音波の外観は、無視しうる音響陰影から、全く陰のないものに変化する（図２）。本適用は、より正確で（図４）、静脈の病気にかかったターゲットへの効果を制限し、健全な静脈を保持する。痙攣は、血液ベースのマトリックスによって、より長く保持される、硬化剤の存在に依拠するので、前記痙攣の期間ははるかに長い。循環への化学物質の供給は、はるかに遅く、したがって、副作用も、従来のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）より、より稀である。ターゲットの静脈閉鎖は、はるかに早く、より小さい最終的なルーメン（ｓｍａｌｌｅｒ ｆｉｎａｌ ｌｕｍｅｎ）を有して起こり、短く症状のない治癒期間をサポートする。

患者自身の自己血液は、改善された性質を有する、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）を製造するための粒子の、最も自然で、そして、最も安全なソースである。変性は、基本的に、血液タンパク質の一次構造を変化せずにおくので、そのマトリックス由来の副作用は、予想されない。

血液サンプルは、実験室で処理されることができるが、本発明の目的は、滅菌フォームが、カテーテルに接続されているシステムにおいて製造され、環境へのいかなる接触なしに、注入される、クローズドシステムを提供することである。技術も、カテーテル内部に、完全に、当該システム、または、カテーテル拡張内で機能するシステムをインストールできるほどに小型化されている。

本発明は、さらに、特定の注射可能なフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）に関し、以下を含む：
（ｉ）変性された血液；
（ｉｉ）少なくとも１つの流体；
（ｉｉｉ）少なくとも１つの硬化剤；
（ｉｖ）静脈内で使用可能な、医療用ガス、または医療用ガスの混合物；
（ｖ）ここで、前記変性された血液は、変性のあるレベルによって特徴付けられる；
（ｖｉ）ここで、前記変性のレベルは、変性された血液の色によって定義され、そして、当該変性された血液の色は、次のように、変性された血液に匹敵するまたは同一である：
１ｍｌ量の新鮮なヒト静脈全血のサンプルを、内径３ミリメートルおよび外径３．４ミリメートルの円筒形ポリエチレン容器の中で、約０．５から約１０分、約７０℃から１００℃の温度で加熱される；および／または
（ｖｉｉ）前記変性されたレベルは、指標として、赤色のヘモグロビンが茶色に変化することにより定義される。ここで、ヘモグロビン・コンプレックスにおいて、Ｆｅ^２＋は、Ｆｅ^３＋に、少なくとも８０％、好適には９０％、および、更にもっと好ましくは９５％程度に還元される。

本発明の目的のため、血液、という用語は、ヒトの静脈全血を指す。好適には、血液は、患者の全血である。

本発明において、「変性された血液」という表現は、よく使用される。いくつかの目的のため、凝集のためのそれらのような、ある特定のタンパク質を維持するのが適切であるかもしれない。他方、「部分的変性」と呼ぶ手順は、タンパク質の大半が、変性されていなければならないことを意味しない。本発明の意味における、変性の所望の程度は、好ましくは、含まれている血液タンパク質と赤血球タンパク質の９０％を超えるものとして定義される。

血液の変性は、熱、特に、伝導熱により、達成できる。マイクロ波、高周波、赤外線またはその他の種類の電磁放射のような放射、または、酵素を含む化学的手段によって、血液を変性することもできる。変性の種類に応じて、異なるアレイ（arrays）が、血液ベースのフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍ）を製造するデバイスのために必要とされるかもしれず（図５ａ−ｃ）、そして、これらのアレイで示されているすべての特徴を組み合わせることができる。

「マトリックス」という用語は、物理的な担体として機能する構造を定義する。これは、いくつかの化学結合を除外しないが、その主な効果は物理的である。硬化剤の化学結合を、回避または減らすために、これらは、常に、血液サンプルの適切な変性後に、追加される。本発明の好ましい実施の形態では、内径３ミリメートル、外径３．４ミリメートルの円筒形のポリエチレン容器に保存された１ｍｌの血液サンプルは、５０〜１００℃で０．２〜１０分間、好適には６０〜１００℃で０．４から７．５分間、最も好ましくは７５−１００℃で０．５−７分間、伝導熱によって、変性された。なお、加熱温度は、血液サンプル容器の外側の縁（ｏｕｔｅｒ ｍａｒｇｉｎ）を参照した。

変性という用語は、自然のタンパク質の３次元構造を、不可逆的に変化させるプロセスを意味する。熱変性において、加熱温度および露出時間が、結果を決定するだけではなく、時間をゆっくりかけた（ｏｖｅｒ ｔｉｍｅ）、サンプル内の温度の分布も、結果を決定する。幾何学的な要因により、任意の加熱プロセスは、卵を茹でるのに匹敵して、与えられた時点で、サンプルにおいて異なる温度が生成される。したがって、サンプル全体を通してほとんど均一ではないので、必要なサンプル温度は、５−１０％の忍容性（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）でのみ与えることができる。

熱変性は、内部の水素結合の分解を伴って、約５０℃で始まり、タンパク質の展開、およびそれらの生物学的機能を喪失する。これは、ほとんどの重要な酵素の不活性化と関係する。

６０〜６５℃の範囲において、ヘモグロビンは、メトヘモグロビンに、赤から茶色への色の変化に、主に関与する、鉄酸化によって、変化する。同時に、溶血および凝固が起こる。膜脂質は溶け、細胞構造が崩壊する。７０℃以上で、また、分子間の結合接続を形成する、二硫化物の架橋が分解する。結果、球状タンパク質の形状は、糸状（ｆｉｌｉｆｏｒｍ）に変更する。血液の血清は、７２℃から始まる、固体ゲルを形成する。８０℃以上で、タンパク質は、その二次構造さえも失う。しかし、一次構造は維持され、そして、化学組成の変化はない。

本発明者は、６０−８０℃の水浴中で加熱されると、直径１．８センチメートルのガラス試験管に、２ｍｌのヒトの全血液サンプルの変性の所望の程度を示す、２つのサインが、４−１８分以内に、それらの色が、赤からブラウンの色に変わることを見出した。

この色の変化は、その半減期にしたがって、生成されたフォームの質に相関関係を有することを、示すことができた。したがって、前記色の変化は、本発明による、フォームを生成するための主要な基準として適応された。より小さい管を使用すればするほど、変性に要する時間はより短かかった（表１ａ〜ｂ）．

１００℃以上の温度は、さらに、血液の変性を加速する、そして、高められた圧力に、デバイスが耐性可能のとき、そのような手順は、実行できる。

好ましい実施形態では、前記変性された血液は、８１℃で３分間、加熱エレメントに、全周方向の接触によって加熱された、内径３ミリメートルと外径３．４ミリメートルを有する、円筒形のポリエチレン容器において、１ｍｌ量の全血液のサンプルに対応する。

血液の色は、変性の程度で変化する。非変性の、ネイティブの、酸素を含んだ血液は、鮮やかな赤い色を示す。例えば、静脈からの、脱酸素化血液は、赤の暗い影を有する。変性、または、血液の部分的変性は、血液の色の変化を惹き起す。本発明の文脈において。変性した血液は、暗褐色を示す。

表３ａ、ｂの表は、サイズサンプルと周囲の温度に応じて、赤から茶色に色が変化するのに必要な時間を示す。医療目的のため、すべてのサンプル量は、変性されなければならない。したがって、当該色は、プローブ（ｐｒｏｂｅ）の中央内で測色計によって測定された。

表３ａ：ｒ＝１．９ミリメートル、長さ＝８０ミリメートルで測定したサンプルにおいて、赤から茶色への変色。
温度（℃） ６０ ６５ ７０ ７５ ８０ ８５ ９０ ９５
時間 − − ６ ４ ３ ２ １ ０．５

表３ｂ：ｒ＝７．０ミリメートル、長さ＝２．５ミリメートルで測定したサンプルにおいて、赤から茶色への変色。
温度（℃） ６０ ６５ ７０ ７５ ８０ ８５ ９０ ９５
時間 − − １２ １０ ８ ６ ４ ２

色の印象は、観察者の目に依存するので、「赤」および「茶色」を定義することが重要である。酸化、栄養因子、そして、多分、薬物療法の程度に応じて、広い色の範囲があるが、「赤」は、いくつかの方法で定義できる。１つの方法は、ドイツのＲＡＬ色番号システムのような標準化された色との比較である。別の方法は、ＲＧＢ値によるもので、それは、カラーメトリック測定でよく使用されている。本発明の文脈においては、「赤」は、ＲＡＬ３００３またはＲＧＢ１８４-２６-１４であるとして定義される。一方、ＲＧＢ１０９−２９−２０に相当する、ＲＡＬ３００４は不明瞭である。ＲＧＢ１４１−２６−３３に相当する、ＲＡＬ３００３は「茶色」である。本発明による、変性された、血液サンプルで観察可能な、他の「茶色」は、例えば、ＲＡＬ３００５−３０１１、８００７−８０１７、および８０２３−８０２５である。自然のまたは十分に変性していない血液サンプルの、他の「赤」色は、たとえば、ＲＡＬの色番号３０００−３００３、３０１３、３０１６、および３０２７によって表される。

より正確な代替として、本発明の意味で、「茶色」は、８０％より上、好適には９０％より上、そして、さらにより好適には９５％より上の鉄が、Ｆｅ^２＋からＦｅ^３＋に変わる状態として定義できる。この分類は、研究室の試験に基づき、そして、臨床応用における即時の使用には適しておらず、しかし、校正のために使用することができる。酸化された鉄の量は、酸素濃度計（ｏｘｉｍｅｔｒｙ）を使用して決定できる。

硬化剤メディアのための担体を製造するのに適した、熱で処理した血液サンプルの更なる特徴の１つは、変性および凝固による物質の硬さである。本発明に従って、変性された血液は、注射器から組織に拡散した場合、外力がない限り、その形状を、目に見えて、変化させない、安定なものとして現れる（図６）。この特徴も、また、適切な変性を定義するために使用できる。

以下の説明は、マトリックスを含むフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）および変性された血液を含む特定の実施形態の両方に関連する。

ほとんどの実施形態では、少なくとも１つの流体は、変性された血液を分散するために使用される、薬学上許容される液体である。

本発明の一部の実施形態では、変性された血液は、薬学上許容される液体で分散され、それは、好適には、注入の目的で精製された、蒸留水、または、滅菌等張の塩化ナトリウム溶液である。本発明の好適な実施形態では、薬学上許容される液体も、また、溶存または懸濁の形態で、硬化剤を含む。より好ましい実施形態では、薬学上許容される液体、硬化剤である。

フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）の製造の方法の文脈において、硬化剤は、すなわち、数秒内の接触による永久的な変性の意味で、静脈内皮細胞のタンパク質の構造を変える、硬化療法（ｓｃｌｅｒｏｔｈｅｒａｐｙ）に適している任意の物質である。好ましい実施形態では、本発明による硬化剤は、ポリドカノール（ｐｏｌｉｄｏｃａｎｏｌ）またはナトリウムテトラデシル硫酸のような、界面活性剤の性質を有する、アルコールの群から選択される。上記薬剤の異なる希釈液は市販されている。適した溶媒（例えば：エタノール）において、０．２５％から４％の範囲の濃度を有するポリドカノール溶液は入手可能である（たとえば、エトキシスクレロール（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏｌ）、Ｋｒｅｕｓｓｌｅｒ製薬、ドイツ）。このように、好ましい実施形態では、硬化剤は、適した溶媒の、０．１％から１０％のポリドカノール（ｐｏｌｉｄｏｃａｎｏｌ）の溶液、好適には、０．２％〜７％、更により好ましくは、適した溶媒の、０．２５％から４％のポリドカノール（ｐｏｌｉｄｏｃａｎｏｌ）である。最も好ましい濃度は、１％から３％の間である。

本発明による、フォーム硬化剤を製造するため、変性された血液の分散体は、静脈内の使用のために許容可能な、医療用ガスまたはガスの混合物と混合される。そのようなガスは、Ｎ_２、Ｏ_２およびＣＯ_２ であり、そして、濾過された部屋の空気でさえ、８ｍｌの推奨最大注入量のフォームの調製のためには適切である。

静脈不全（ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ ｖｅｉｎｓ）の治療に使用するため、１−４ｍｌの変性された血液、２−６ｍｌの分散流体および２−６ｍｌの医療用ガスの注射用のフォーム硬化組成物１０ｍｌ量が示唆される。一方、変性された血液のより高い量は、短距離のターゲットで使用のための潜在的な利点を有する、より高い粘度を製造し、そして、より高い流体およびガス量は、カテーテルの出口から、１０センチを超える距離さえある場所に到達するのに適した、より低い粘度のフォームを生産する。

薬物として使用するためのフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）は、使用直前に調製されなければならないことは、当業者に明らかである。

起泡の方法は、当業者に知られている。１つの方法は、マトリックスおよび／または、好適には、変性された血液、少なくとも１つの液体および少なくとも１つの硬化剤を含む分散体と、ガスまたはガスの混合物とを混ぜ、特別の力が到達したときに、フォームを得ることである。フォーム硬化剤を製造する、任意の知られた方法が適用できる。好適には、変性された血液のマトリックスを基に、フォームを調製する、他の方法は、1次のフォームを得ることによって、前記マトリックスを製造する工程の間に、既にガスまたは蒸気を使用し、そして、その後、液体の硬化剤メディウム（ｍｅｄｉｕｍ）を加え、そして、最終の混合および起泡をもって終わるものである。

本発明者は、他の臓器において、塞栓症または損傷の危険性を回避するために、マトリックスまたは変性させたヒト血液またはその画分を、破片化（ｆｒａｇｍｅｎｔｉｚｅ）し、血中単球サイズ（１２０μｍ）以下の粒子にすることが、望ましいことを見出した。粒子サイズの作業目標は、５−３００μｍ、好ましくは５−１２０μｍ、更により好ましく５−５０μｍである。フォームのバブルのサイズは、１０−３００μｍ、好ましくは２０−２００μｍ、更により好ましくは、３０−１２０μｍである。

粒子径は、分散にかかる負荷を増やすことによって、または、切断の手段を含むことによって、最小化できる。同様に、バブルのサイズは、起泡時に適用される負荷を増やすことで最小化できる。

本発明の別の実施形態では、粒子サイズは、チョッピング・エレメント（ｃｈｏｐｐｉｎｇ ｅｌｅｍｅｎｔ）の使用によって減らした。本発明の使用のための、好適なチョッピング・エレメント（ｃｈｏｐｐｉｎｇ ｅｌｅｍｅｎｔ）は、：少なくとも１つの切刃、好適には、接続チューブ構造内にある複数の切刃（そこでは、切刃は、粒子の流入に直面し、そして、管の断面積の１０％未満をカバーするように配置されている）を含む。好適には、粒子を含む流体または分散体の流れは、チョッピング・エレメント（ｃｈｏｐｐｉｎｇ ｅｌｅｍｅｎｔ）をヒット（ｈｉｔ）する前に加速される。

本発明の文脈で、「切刃“ｃｕｔｔｉｎｇ ｅｄｇｅ”」は、前記切刃で、粒子に力を適用するとき、部分的に変性された血液の粒子を刻む（ｃｈｏｐ）のに適した、切刃である。２つの切刃は結合していてもよく、すなわち、それらは、１つの切断手段により形成される。したがって、本発明の一実施形態では、少なくとも２つの切刃は、１つの、２つの切刃を有する切断手段により形成される。更なる実施形態では、少なくとも２つの切刃のそれぞれは、独立した切断手段によって形成される。

本発明の文脈で、「切断手段」とは、少なくとも１つの切刃を含む手段である。切断手段の材料は、当業者によって選択される。当業者は、しかし、切刃が、部分的に変性された血液の粒子を刻むことを許容する、ある程度の剛性を、前記材料が、提供しなければならないことを、明確に認識する。一実施形態では、切断手段は、金属、鉄鋼、プラスチック、ガラス、セラミックなどから成る群から選択される材料からなる。一実施形態では、切断手段は両刃の刃である。更なる実施形態では、切断手段は１つの両刃の切断ワイヤーである。

機械的な力が、システム内で、血液、流体、分散体、ガス及びフォームの輸送のために、特に、分散（ｄｉｓｐｅｒｇｉｎｇ）、濾過および起泡において、必要である。好ましい実施形態では、機械的な力は、外部の圧力によって生成される。これは、正および負の圧力、または、交互になる圧力を含む。圧力は、空気圧または水圧のエレメント（ｐｎｅｕｍａｔｉｃ ｏｒ ｈｙｄｒａｕｌｉｃ ｅｌｅｍｅｎｔｓ）だけではなく、電気機械的（ｅｌｅｃｔｒｏｍｅｃｈａｎｉｃ）エレメントによっても取得することができる。力を実行する別の手段は、通常電気で駆動される、プロペラのような回転デバイスによる。

エネルギーを、変性された血液、流体又は分散体に転送するパーツは（図5）、デバイスの必須のエレメントである一方、適用されるエネルギー源は、たとえば、回転モーターまたは圧力デバイスとして、外部のものであってよい。そして、当該エネルギーは、特定のコネクター経由で送られる。

分散は、異なる組成または状態の、連続相中に、粒子が分散された、システムであり、そして、その表現は、両者、血液を扱うときに含まれる、「懸濁液」および「エマルジョン」よりも精度が低い。本件では、分散は、変性された血液および等張生理食塩水のような少なくとも１つの流体から作成される。熱伝導によって変性された血液は、一種の固形物を形成する一方、化学薬品または、加熱された流体またはガスとの混合のような、変性の他の方法（ｍｏｄｉ）は、固形物を形成しない。したがって、用語「分散」は、ガスと混合することによって、それがフォームに転送されるまでの段階で、可視できる沈殿物のない、他の流体の中の、小さな固体または流体粒子の混合物、を特徴付けるに選ばれた。

微小塞栓（ｍｉｃｒｏｅｍｂｏｌｉｓｍ）のリスクを最小限に抑えることを目的に、決定された最大粒子径を取得するために、好ましい実施形態において、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）は、製造の間に濾過された。本発明の好ましい実施の形態では、この濾過ステップは、１２０μｍより大きいサイズのすべての粒子を除去する。これは、最大の自然の血液細胞のサイズと等しい。

発明によるフォームでは、変性された血中の含有量は、フォーム容積の１０−５０％である。１セッション当たりの通常のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）の量を、１０ｍｌに制限することに関する、最近のコンセンサス会議の勧告があるので、同様の勧告が、本発明のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）にも派生する可能性がある。全血量の約４４％が細胞性で、そして、フォームにおいて、変性された血液の割合は、１０−５０％であるので、変性された血液細胞の最大量は２．２ｍｌである。体が、はるかに高い率で、日々、年を取った血液細胞についてするように、フォームからの、すべての血液細胞の残骸は、自然経路によって分解される。極めて大量の血液が、硬化療法（ｓｃｌｅｒｏｔｈｅｒａｐｙ）または、代謝および変形（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）のための熱閉塞方法（ｔｈｅｒｍｏ−ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ ｍｅｔｈｏｄｓ）により治療された静脈に残される。以前のようなフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍｓ）と比較して、本発明によるフォームは、最大５０％以下のガスを含む。これは、ガス量は、視覚障害または気管支痙攣（ｂｒｏｎｃｈｏｓｐａｓｍｓ）のようなフォーム療法の副作用に関与する疑いがあるので、 好ましい。

ときどき、全血の一部を除去し、他を濃縮することは有用である。例えば、赤血球は、色の強度を減らすため、低減してもよく、そして、脂肪の残骸は、血中脂質が上昇した患者における変性された血液から除去することは、お勧めかもしれない。発熱性のメディエーターの排出（ｐｙｒｏｇｅｎｅｔｉセンチメートルｅｄｉａｔｏｒ ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）を怖れているときに、白血球を除去してもよい。そして、生体の血小板（ｖｉｔａｌ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｅｓ）が、ターゲットの血管内で、凝固プロセスを向上するために濃縮されてもよい。このため、本発明の説明において、アドレスされている全血の他に、血液の分画を代替で使用するオプションは、いつも、含まれる。当業者は、濾過、脱水（ｈｙｄｒｏ−ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）およびその他による、細胞の除去または濃縮の必要な手順を知っている。

特に、硬化療法（ｓｃｌｅｒｏｔｈｅｒａｐｙ）において、使用するためは、本発明による、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）が、活性な血小板、すなわち、局所の凝固を活性化することができる、粘着血小板（ａｄｈｅｓｉｖｅ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ）を、含むことが望ましい。したがって、活性な血小板の十分な量を維持しながら、阻害するタンパク質および酵素を不活化する必要がある。変性の程度は、当業者により選択できる。好ましい実施形態では、本質的に、硬化剤を阻害する、すべてのタンパク質および酵素は、部分的に変性された血液において、不活化される。当業者は、血液の変性の程度を判断する方法を知っている。たとえば、部分的に変性された血液内の異なる酵素の活性を、非変性の血液における対応する酵素の活性と比較してもよい。このような「インジケーター」酵素は、当業者に知られている。１つの「インジケーター」酵素は、カタラーゼである。したがって、血液の変性の程度は、カタラーゼテストによって試験することができる。試験において、分離されたカタラーゼ酵素の存在は、過酸化水素を使用して検出される。もし、血液または部分的に変性された血液が、カタラーゼを保持している場合（すなわち、カタラーゼ陽性である）、血液または部分的に変性された血液を、過酸化水素に添加されるとき、酸素の気泡が観察される。テストは、顕微鏡のスライド上に、１滴の過酸化水素を置くことによって行われる。アプリケーター・スティックは、血液または部分的に変性された血液と接触され、そしてそれから、過酸化水素滴に適用される。１つの実施形態では、部分的に変性された血液が、過酸化水素滴に適用されるとき、酸素の泡が観察されない。

本発明による、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）は、薬物として、特に、硬化療法（ｓｃｌｅｒｏｔｈｅｒａｐｙ）における薬物として使用される。

本発明による、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）を製造する方法は、
変性された血液または変性された血液画分を提供し、
薬学上許容される液体と、１０〜８５℃の温度で、変性された血液を分散し、ここで、前記薬学上許容される液体は、前記の少なくとも１つ硬化剤であるか、または、前記の少なくとも１つ硬化剤を有し、
または、分散体を、前記の少なくとも１つ硬化剤と混合し、
最後に、Ｏ_２、ＣＯ_２またはこれらの混合物（図５ａからｃ）のような、静脈内の使用に適した医療用ガスによって、分散体を起泡される、ステップを含む。
８５℃よりも高い温度の使用は可能であるが、しかし、システムの圧力が増加しない限り、アルコールまたは他の硬化剤メディア（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｍｅｄｉａ）の蒸発温度と干渉するかもしれない。また、目的が、急速冷却の場合、１０℃よりも低い温度が、追加された流体のために使用されてもよい。製造されたフォーム硬化剤は、１０−８５℃、できれば１５〜４０℃、更により好ましく２０−３７℃の温度である必要がある。３７℃を超える、起泡温度は、内皮細胞上の変性効果を増大することに寄与するかもしれないが、たとえば、皮膚に近い構造において、不要な熱損傷のリスクを負う。

本発明による、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）を製造する基本的なデバイス（図５ａ）は、
血液サンプリングとフォームの分配のためのカテーテル（１）、
血液採取および変性のための最初の容器（４）
物理的に、または、熱による（ｔｈｅｒｍｉｃａｌｌｙ）、最初の容器に接続されている、熱、放射または化学物質による、変性のための外部エレメント（６）、
少なくとも１つの流体および／または少なくとも１つの硬化剤のための、２番目の容器（１０）、
混合／分散のために、機械的な力を、最初および／または２番目の容器の内容物に、適用するためのユニット（７ａ）
所望により、チョッピング・エレメント（ｃｈｏｐｐｉｎｇ ｅｌｅｍｅｎｔ）（７ｂ）、
所望により、フィルター・エレメント（１３）、
分散体を保持するための３番目の容器（１４）、
医療用ガスを含む、４番目の容器（１８）、
起泡のために、機械的な力を、３番目および／または４番目の容器の内容物に、適用するためのユニット（１６）
選択的に、容器およびユニットと接続するための、二方向スイッチ、一方向弁、１つのコック栓またはそれらの組み合わせ（２、３、９、１５、１７）、
たとえば、負または正の圧力を適用する、または、フォームの製造または洗浄のために、流体またはガスを供給する（４ａ、８、１１ａ、１１ｂ、１９）、デバイスへの補助アクセス（ａｃｃｅｓｓ）、および
すべてのモジュール部品を接続する接続エレメント、
を含む。

手順では、一定量の血液は、カテーテル（１）を介して、ターゲットの静脈から採取され、そして、最初の容器（４）に誘導され、そこで、変性ユニット（６）の助けを借りて、血液は、変性される。変性された血液は、第二の容器（１０）からの流体および／または硬化剤と混合され、機械的な力（７）の適用によって分散体を形成する。混合の手順だけでは、１２０μｍ以上の粒子が残る場合には、チョッピングユニット（７ｂ）が追加され、そして、１回または数回、分散体を通過させた。分散体に、１２０μｍ以上の粒子が存在しないことを確認するために、濾過され（１３）、そして、３番目の容器（１４）に導かれる。そして、医療用ガスを供給する、４番目の容器への接続が確立され、そして、機械的な力（１６）の提供によって、分散体とガスを混合することによりフォームが生成される。フォームは、最後に、容器（１４、１８）のいずれかで最後に提供され、そして、病気の静脈にカテーテル（１）を介して転送される。

別の実施形態では、その手順は、
７８−１００℃に加熱された、薬学上許容される液体（ここで、当該液体は、少なくとも１つの硬化剤であるか、または、少なくとも１つの硬化剤を含んで良い）を、デバイスの血液を含むコンパートメントに導入することによって、または、
８０〜１３０℃のそのような液体の蒸気の導入によって、または、
Ｏ_２および／またはＣＯ_２のような、静脈における使用に適した、加熱されたガスの導入によって、または、
これらの手段の組合せによって、血液を変性するステップを含む。７７℃以下に冷却し、そして、少なくとも１つの硬化剤を追加した後、十分に小さい粒子サイズが得られるまで、混合物のさらなる分散が行われる。そして、さらに、望ましいバブルサイズが得られるまで、分散体を、既存のまたは追加された、Ｏ_２および／またはＣＯ_２のような、静脈における使用に適したガスで、起泡する。この実施形態は、溶解すべき、固体の変性された血液がないので、高い機械的な力を必要とせずに、必要な分散体を生成する（図５ｂ）。色の変化の指標が、の方法に適用されるが、血液の変性の中に、固形物が形成されないので、粘度の変化の指標は適用されない。

この実施形態では、混合および分散のための、機械的な力を最小限にした、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）の製造のためのデバイスが記載され（図５ｂ）、以下を含む。
血液のサンプリングとフォームの分配用のカテーテル（１）、
血液の採取および、加熱流体による変性のための最初の容器（４）、
加熱流体を供給するためのエレメント（６）、
少なくとも１つの硬化剤のための２番目の容器（１０）、
医療用ガスを追加した後に、起泡させるために、最初および／または２番目の容器の内容物に、機械的な力を適用するためユニット（１６）、
硬化剤または医療用ガス（８）を追加する、または、負の、または正の圧力を適用するための、あるいは、洗浄のためのアクセス（ａｃｃｅｓｓ）（１１ａ、１１ｂ）；
二方向スイッチ、三方向のスイッチ、一方向の弁、単一のコック栓または、これらの組み合わせ（２、３ａ、３ｂ、９）、および
すべてのモジュールの部品を接続する、接続エレメント。

フォームの製造の手順において、一定量の血液は、カテーテル（１）を介して、ターゲットの静脈から採取され、そして、最初の容器（４）に誘導され、そこで、変性ユニット（５）の助けを借りて、血液は、この特定の実施態様において、加熱された流体、たとえば、８０−１００℃の等張生理食塩水又は蒸留水を用いて混合することによって、変性される。それから、変性された血液は、第二の容器（１０）からの、少なくとも１つの硬化剤が添加され、分散体を形成する。最後に、医療用ガスが、補助ポート（８）を介して追加され、そして、機械的な力（１６）または様々な圧力によって、また、洗浄のために（１１ａ、１１ｂ）、起泡が実行される。製造されたフォームは、病気の静脈に、カテーテル（１）を介して転送される。

他の実施態様では、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）の生産のための簡略化されたデバイスが開示されており（図５ｃ）、以下を含む。
採血およびフォームの分配のためのカテーテル（１）、
血液の採取および変性（５）のための最初の容器（４）、
熱または放射（５）または化学物質（４ａ）による変性のためのエレメント、
少なくとも１つの流体および／または少なくとも１つの硬化剤のための、２番目の容器（１０）、
医療用ガスを添加した後、混合／分散および起泡のために、機械的な力を、１番目および／または２番目の容器の内容物に、適用するためのユニット（７）、
医療用ガスを添加するアクセス（１６）、
二方向スイッチ、一方向弁、または、１つのコック栓またはそれらの組み合わせ（２、３）、
たとえば、負または正の圧力を適用するため、または、洗浄のための、デバイスへの補助アクセス（ａｃｃｅｓｓ）（１１ａ、１１ｂ）、および
すべてのモジュール部品を接続する接続エレメント。
血液ベースのフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）の生産のために、一定量の血液は、カテーテル（１）を介して、ターゲットの静脈から採取され、そして、最初の容器（４）に誘導され、そこで、変性ユニット（５）の助けを借りて、血液は、変性される。変性された血液は、第二の容器（１０）からの流体および硬化剤と混合され、機械的な力（７）の適用によって、分散体を形成する。医療用ガスは、補助ポート（８）を介して追加され、そして、機械的な力（７）によって起泡が実行される。フォームは、容器（４、１０）のいずれかで最後に収集され、そして、病気の静脈に、カテーテル（１）を介して転送される。

すべての実施形態で、ターゲットの静脈へのカテーテルを除くコンポーネントは、３０ミリメートル以下、好適には２０ミリメートル以下、更により好ましくは１０ミリメートル以下の外径を有する、カテーテルの中、またはカテーテルの拡張部に適合するように、小型化できる。

特に、容器に関する、デバイス構造は、組立式であっても（ｍｏｄｕｌａｒ）、または一体型（ｉｎｔｅｇｒａｌ）であってもよい。好ましい実施形態では、加熱／変性（６）分散（７）および起泡（１６）のためのユニット（６）は、組立式である（ｍｏｄｕｌａｒ）。

濾過、チョッピング及び起泡のための、容器、コネクター、スイッチおよび、フィルター、エレメントは、使用に先立ち、無菌条件の下で、ユーザーによって組み立てられる単一の部品として提供されてもよい。しかし、好適には、物理的な変性のための外部ユニットを除き、一方向システムとして、すべての部分が完全に組み立てられ、そして、滅菌されて提供される。スイッチは、手動操作のための、一般的な、一方向、二方向または三方コックであってよい。それらは、電気、磁気または電磁波、または圧力による作動であってもよい。

さらに、本発明は、以下を含む、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）の生産のためのキットに関する。
血液の変性および分散のためのユニット、必要に応じて、少なくとも１つの流体、必要に応じて、少なくとも１つの硬化剤、少なくとも１つの医療用ガス、および、必要に応じて、静脈アクセスおよびフォームの展開のための、１つまたはいくつかのカテーテル。

本発明は、また、静脈不全（ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ）の治療に関し、その方法は、次のステップを含む：
（ｉ）カニューラ（ｃａｎｕｌａｓ）、マイクロカテーテルまたは、好ましくはカテーテルの使用により、１つまたはいくつかのターゲット静脈、好ましくは、最大のターゲットの静脈へのアクセスを確立すること、そして、少なくとも１つの自家血液サンプルを、０．５−４ｍｌ取得すること；
（ｉｉ）少なくとも１つの硬化剤メディアム（ｍｅｄｉｕｍ）と、分散された、変性血液のマトリックスを混合することにより、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）を調製すること；
（ｉｉｉ）好ましくは、超音波モニタリングを使用して、ターゲットの静脈の中に、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）を注入すること；
（ｉｖ）静脈内の、フォームを導くエレメントを除去すること。

前に概略を示したように、物理的な理由により、静脈において、血液がフォームによって置換されることが、より効果的であるので、ラージルーメンデバイス（ｌａｒｇｅ−ｌｕｍｅｎ ｄｅｖｉｃｅ）を、注入に使用すると、フォームの展開が、より正確で、より効率的であるので、カテーテルの使用が好ましい。

局所麻酔下、穿刺により、静脈アクセスが確立される。短いまたは非常に蛇行する病気の静脈セグメントにおいては、０．８−２．２ミリメートルの直径で、４０−６０ミリメートルの長さの、通常の末梢静脈アクセスシステムが、順行または逆行性のフォームの注入（ａｎｔｅｇｒａｄｅ ｏｒ ｒｅｔｒｏｇｒａｄｅ ｆｏａｍ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）に使用される。それらは、カニューレの先端を除いて、プラスチック製のチューブで覆われているカニューラから成り、そして、直接の静脈アクセスを許容する。そこでは、カニューレは引き抜かれ、チューブは、その目的に応じた時間の間、静脈内に、そのまま残る。しかし、８０−２００ミリメートルの長さのカニューレを含み、カテーテルの離脱時にフォームを展開するためのオプションを有する、同様のマイクロカテーテル製品が好ましい。大伏在静脈（ｓａｐｈｅｎｏｕｓ ｖｅｉｎｓ）のような、非常に大きく、長い病気の静脈のためには（例えば、vena saphena magna et parv）、１．２−２．８ミリメートルの直径、４０−８０センチメートルの長さで、非粘着性で、１つまたはいくつかのオプションの側孔（ｓｉｄｅｈｏｌｅｓ）を提供する、カテーテルを用いて作業するのが好ましい。これらのカテーテルは、ガイドワイヤーを用いたセルディンガー法において、または、組み込まれたカニューレ（ｉｍｐｌｅｍｅｎｔｅｄ ｃａｎｎｕｌａ）を使用した、単独で行う（ｓｔａｎｄ−ａｌｏｎｅ）手順として、導入された。

ヒトに使用される、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）は、一般に、無菌条件下で製造される。無菌条件下で、液体、硬化剤および医療用ガスを供給するために、環境への接触を制限して、閉鎖系で操作する血液ベースの、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）を生産する概念は、好ましい。これは、また、血液汚染またはサンプルの混同の危険性を排除する。好ましくは、デバイスは、無菌状態で提供されるか、または滅菌することができる。

１つの実施形態では、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）は、カテーテルの中のデバイスまたは、カテーテルに接続したデバイスにおいて製造される。理想的には、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）は、機械的な力を用いて、たとえば、チョッピング・エレメントを使用して、薬学上許容される液体に分散される。

本発明は、また、以下のステップを含む、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）の製造方法に関する。
（ａ）７８−１００℃に加熱された、薬学上許容される液体（ここで、当該液体は、少なくとも１つの硬化剤であるか、または、少なくとも１つの硬化剤を含むものであってもよい）を、血液を含むデバイスのコンパートメントに導入することによって、または、８０〜１３０℃の蒸気の導入によって、または、Ｏ_２および／またはＣＯ_２のような、静脈における使用に適した、加熱されたガスの導入によって、または、これらの手段の組合せによって、血液を変性すること；
（ｂ）ステップ（ａ）に含まれていない場合に、７７℃以下に冷却し、そして、少なくとも１つの硬化剤を追加すること；
（ｃ）さらに、上記で定義した、最大粒子サイズに達するまで、（ａ）−（ｂ）のステップで製造された、混合物を分散すること、
（ｅ）さらに、平均気泡径は１２０μｍ以上である場合に、分散体を、既存のまたは追加された、Ｏ_２および／またはＣＯ_２のような、静脈における使用に適したガスで起泡すること。

本発明は、様々なデバイス・タイプに関する。

１つの実施態様において、混合および分散のための、機械的な力を最小限にする、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）の製造のためのデバイスは、以下を含む。
（ａ）血液のサンプリングとフォームの分配のためのカテーテル（１）、
（ｂ）血液の採取および変性のための最初の容器（４）、
（ｃ）加熱流体を供給するためのエレメント（６）
（ｄ）少なくとも１つの硬化剤のための２番目の容器（１０）、
（ｅ）医療用ガスを追加した後に、起泡させるために、最初および／または２番目の容器の内容物に、機械的な力を適用するためユニット（１６）
（ｆ）必要に応じて、硬化剤または医療用ガス（８）を追加する、または、負の、または正の圧力を適用するための、あるいは、洗浄のためのアクセス（１１ａ、１１ｂ）。
（ｊ）必要に応じて、二方向スイッチ、三方向のスイッチ、一方向の弁、単一のコック栓または、これらの組み合わせ（２、３ａ、３ｂ、９）
（ｋ）すべてのモジュールの部品を接続する、接続エレメント。

ここで、カテーテル（１）を介して、ターゲットの静脈から、一定量の血液を採取し、そして、最初の容器（４）に誘導され、そこで、変性ユニット（５）の助けを借りて（この特別の実施態様においては、たとえば、８０℃から１００℃の等張生理食塩水または蒸留水の、加熱流体と混合することによって）、血液が変性され、第二の容器（１０）から、少なくとも１つの硬化剤を加え、分散体を形成する。最後に、補助ポート（８）を介して、医療用ガスが追加され、そして、機械的な力（１６）または様々な圧力（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ）（８、１１、４ａ）によって、起泡が実行される。得られるフォームは、カテーテル（１）を介して、病気の静脈に転送される。

本発明は、また、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）の生産のためのデバイスに関し、以下を含む：
（ａ）血液サンプリングおよびフォームの分配のためのカテーテル（１）、
（ｂ）血液のコレクションおよび変性（５）のための最初の容器（４）、
（ｃ）熱、放射（５）または化学物質（４ａ）による変性のための、１又はそれ以上のエレメント、
（ｄ）少なくとも１つの流体および／またはすくなくとも１つの硬化剤のための２番目の容器（１０）、
（ｅ）混合／分散のため、そして、医療用ガスの追加後、起泡するための、最初および／または２番目の容器の内容物に、機械的な力を適用するための、ユニット（７）、
（ｆ）医療用ガスを追加するための手段（１６）、
（ｊ）所望により、二方向スイッチ、一方向弁、または単一のコック栓（ｓｉｎｇｌｅ ｓｔｏｐ ｃｏｃｋｓ）、または、これらの組み合わせ（２、３）、
（ｋ）所望により、負のまたは正の圧力を適用するための、または、洗浄のための補助的手段（１１ａ、１１ｂ）、
（ｌ）すべてのモジュール部品を接続する、接続エレメント。

ここで、カテーテル（１）を介して、ターゲットの静脈から、一定量の血液を採取し、そして、最初の容器（４）に誘導され、そこで、変性ユニット（５）の助けを借りて、血液が変性される。変性された血液は、第二の容器（１０）からの、流体および硬化剤と混合させ、機械的な力（７）の適用によって、分散体を形成する。医療用ガスは、補助ポート（１６）を介して追加され、そして、機械的な力（７）によって、起泡が実行される。フォームは、容器（４、１０）の１つに、最後に収集され、そして、病気の静脈に、カテーテル（１）を介して転送される。

好ましくは、いくつかまたはすべてのコンポーネントは、外径３０ミリメートル以下、好適には、２０ミリメートル以下、さらにより好適には、１０ミリメートル以下の、カテーテルまたはカテーテルの拡張部の中にフィットするように、小型化される。

好ましくは、デバイスは、組み立て式である（ｍｏｄｕｌａｒ）。

好ましくは、デバイスは、加熱／変性ユニット（６）を含むまたは除外する、一体形式（ｉｎｔｅｇｒａｌ）である。

好適には、１つまたは複数の容器は注射器である。

本発明は、また、以下のステップを含む、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）を使用した、静脈不全（ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ）の治療法にも関する。
（ｉ）カニューラ（ｃａｎｕｌａｓ）、マイクロカテーテルまたは、好ましくはカテーテルの使用により、１つまたはいくつかのターゲットの静脈、好ましくは、最大のターゲットの静脈へのアクセスを確立すること、そして、少なくとも１つの自家血液サンプルを採取すること；
（ｉｉ）上記定義されているように、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）を調製すること；
（ｉｉｉ）好ましくは、超音波モニタリングを使用して、ターゲットの静脈の中に、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）を注入すること；
（ｉｖ）静脈内に、フォームを導くエレメント（カテーテル）を除去すること。

実施例

通常のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）と、変性された血液を基礎としたフォームとの比較

５種のフォームを、フォームの崩壊の速度に関して、評価した。

１．）（ＨＳ７８／７）
１０ｍｌのプラスチック注射器で、７８℃で、７分、加熱された２ｍｌのヒト全血から調製された、革新的なフォームは、５分間、室温で置かれ、それから、４ｍｌのエトキシスクレロール（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏｌ）（Ｋｒｅｕｓｓｌｅｒ製薬 ドイツ）１％と混ぜ、分散体を得た。２００ミクロンのフィルターを通し、そして、それから、テッサリ（Ｔｅｓｓａｒｉ）の方法に従って（同じ注射器２本の間で交互に移動ｘ１０回）、部屋の空気を用いて起泡させた。

２．）（ＨＳ７８／３０）
１．）と同じ手順で、しかし、血液サンプルは、３０分間、加熱された。

３．）（血液＋ＡＥ）
１．）と同じコンポーネント）、しかし、＞２１℃（常温）の熱への露出をせず、そのままのヒト全血を使用する。

４．）（ＡＥ２＋８）
テッサリ（Ｔｅｓｓａｒｉ）法に従って、２％のエトキシスクレロール（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏｌ）の２ｍｌおよび室内空気の８ｍｌから調整される、今日の医師によって使用されるような、標準的なフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）。

５．）（ＡＥ２、６＋４）
実施例１．）と同じ容積の流体を含む、代替のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）で、しかし、変性された血液は使用しない。

直立の位置に（ｉｎ ａｎ ｕｐｒｉｇｈｔ ｐｏｓｉｔｉｏｎ）貯蔵されたサンプルの注射器の底部に蓄積している流体の容積に応じて、フォームの崩壊の速度を測定した。フォームのバブルの崩壊の間に、これらは成長して、そして、あきらかに、フォームのレベルは同じに残ってもよく、しかし、蓄積された流体は、フォームの崩壊の有効な指標である。半減期は、注射器の底部に、初期の流体の容積の半分が見られる、経過時間として定義された。１、２、３、４、５、３０、６０分および２４時間後に、測定を行った（図７ａ〜ｄを参照）、表２および３。

［結果］
サンプル１は、非常に遅いフォーム崩壊を示し、２４時間後に、流体を丁度１．２ｍｌ収集した。したがって、容積半減期は、２４時間以上である。
サンプル２は、約５０％の容積のより明るく、空気を含有した画分の迅速な崩壊と、および、より暗い、粒子を含む沈殿部分を示した。
流体の収集は、沈殿物から、区別可能でなかったので、当該フォームの崩壊は、「確定できない」と評価された。大規模な未起泡の沈殿物の急速な形成のために、このようなフォームは、医療用には許容できなかった。
サンプル３は、１分後に、既に可視できる、使用された流体の容積の６６．６％の、すべてのフォームのサンプルの最速崩壊を示す。半減期は、１分以内である。サンプル１と比較すると、革新的なフォームの半減期の増加は、化学的に同一である、成分のせいではなく（血液−硬化剤−空気）、変性された血液の使用が原因であることを証明する。
サンプル４は、約２分で起泡容積の半分の崩壊を示す（表２参照）。これは、３０−１８０秒のフォームの半減期についての、多数の文献のデータと相関する。サンプル１と比較すると、本発明によって得られた半減期の大きい増加を証明する。サンプル４は、サンプル１と同量の硬化剤流体および、硬化剤物質の同量を含む。しかし、その崩壊は、標準のミクロフォーム（ｍｉｃｒｏｆｏａｍ）（サンプル４）のよりも速い。この結果は、流体の量は、革新的なフォームの半減期の増加のための原因ではないことを証明する。

さらに、本発明による、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）（上記の実施例では１）は、また、通常のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）（上記の実施例では４）に比べて、超音波画像（図８）で見ることができるように、静脈において、より大きい半減期を示す。

本発明による、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）の更なる性質は、次の表の通りである。

［フォーム粘度の比較］
１０ｍｌの用量のプラスチック注射器は、
ａ）１％のエトキシスクレロール（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏｌ）２ｍｌと、８ｍｌのガス（３０％ＣＯ_２＋７０％Ｏ_２）で調製された標準、および、
ｂ）１％のエトキシスクレロール（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏｌ）２ｍｌと、２ｍｌの新鮮なヒト全血、１ｍｌの蒸留水、および５ｍｌのガス（３０％ＣＯ_２＋７０％Ｏ_２）から、テッサリ（ＴＥＳＳＡＲＩ）の方法を使用して、調製された、本発明のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）で充填された。注射器は、先端で閉じられ、反対側で開き、そして、水平から６０度の傾斜位置で固定された。直径１３ミリメートルおよび１．６グラムの重さのプラスチック製のボールが、フォームの表面に配置され、リリースされた。フォームの通過時間を記録した。測定は、５回繰り返えされた。粘度測定用の商業的デバイスは、流体については入手可能であるが、フォームについては入手できないので、この設定が選ばれた。

［結果］
血液由来のマトリックスで調製された、フォームにおいては、ボールは、平均０．２センチメートル／秒に丁度達したが、標準的なフォーム内で、ボールは、平均１．９センチメートル／秒で動いた。これは、本発明のフォームの粘度は、標準的なフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍｓ）よりも、はるかに高いことを示す。粘度は、成分だけでなく、混合するときの機械的な力にも依存する。

赤血球細胞のない、血液由来のマトリックス
通常のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍ）（１％のエトキシスクレロール（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏｌ）２ｍｌと８ｍｌのガスの混合物（３０％のＣＯ_２と７０％のＯ_２）は、本発明によるフォームと比較された。本発明のフォームは、
５ｍｌの全血サンプルを採取し、
１０００ＵＰＭで、１０分、遠心分離することによって、赤血球細胞を抽出し、それから、
９５℃の温度で、５分間、２ｍｌのサンプルに暴露し、
最後に、それを、１％のエトキシスクレロール（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏｌ）２ｍｌと６ｍｌのガスの混合物（３０％のＣＯ_２と７０％のＯ_２）を用いて、起泡させて、調製された。両方のサンプルは、テッサリ（ＴＥＳＳＡＲＩ）の方法に従って、同時に起泡され、そして、フォームの崩壊を、３０分間観察した。

［結果］
サンプル容器の底部に蓄積した流体に従って、測定された半減期は、標準品が、２．５分で、本発明のフォームは、２７．５分であった。したがって、得られた、半減期の増加は、全血を基礎として調製された、フォームを用いて達成されたよりも低く、しかし、依然として、通常のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍ）より顕著に優れていた。赤血球細胞の低減された内容物を有する、フォームは、変色を避けるために、表在静脈で使用されてもよい。この種のフォームにおいては、適切な変性を示すために、赤血球細胞が存在しないので、すべてのパラメーター（温度、時間、サンプル形態）が、全血を含むサンプルの経験と同様に、選択された。

図１ａ−ｂは、ポリドカノール（ｐｏｌｉｄｏｃａｎｏｌ）マイクロフォーム（ｍｉｃｒｏｆｏａｍ）を注射した後の、下肢静脈瘤の超音波スキャンである。ａ：縦断ビュー、ｂ：断面図 音を反射するガスの内容物は、フォームの円柱（ｆｏａｍ ｃｏｌｕｍｎ）の可視化に関与するだけではなく、貴重な情報を隠す、音響の影（矢印の部分）の形成にも関与する。 図２ａ−ｂは、本発明による、フォームの適用後の超音波画像である。ａ）縦、およびｂ）断面。 フォームの沈殿がはっきりと見えるが（矢印部）、大部分は、超音波に透明である。 図３ａ−ｂは、通常の、白いフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍ）（Ｍ２、ＧＭ７−０４）と、本発明のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍ）（ＨＳ２）との比較である。Ｍ２は、２％のエトキシスクレロ−ル（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏｌ）２ｍｌと８ｍｌの部屋の空気で、テッサリ（ＴＥＳＳＡＲＩ）（Ｍ２）の方法に従って、調製され、ＧＭ７−０４は、２％のエトキシスクレロ−ル（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏｌ）２ｍｌ、７０％のグルコース２ｍｌと６ｍｌの部屋の空気で、テッサリ（ＴＥＳＳＡＲＩ）の方法に従って、調製された。本発明のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍ）（ＨＳ２）は、２ｍｌの変性された血液マトリックス、２％のエトキシスクレロ−ル（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏｌ）２ｍｌおよび６ｍｌの部屋の空気を用いて調製された。 変性された全血の内容物のせいで、このサンプルの色は茶色である。時計は、混合後の時間を示す。通常のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍ）においては、（ａ）崩壊が、３０秒後に、血管の底部で、可視さえでき、（ｂ）そして、９０秒後に、１５−２０％に達し、（ｃ）２１０秒までの推定半減期に対応する。このサンプルでは、改良されたフォームは、部分的に拡大されたバブルを有するが、４時間後でも、依然として、安定であるが、しかし、１５％未満の崩壊された流体部分を有する。 図３ａ−ｂは、通常の、白いフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍ）（Ｍ２、ＧＭ７−０４）と、本発明のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍ）（ＨＳ２）との比較である。Ｍ２は、２％のエトキシスクレロ−ル（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏｌ）２ｍｌと８ｍｌの部屋の空気で、テッサリ（ＴＥＳＳＡＲＩ）（Ｍ２）の方法に従って、調製され、ＧＭ７−０４は、２％のエトキシスクレロ−ル（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏｌ）２ｍｌ、７０％のグルコース２ｍｌと６ｍｌの部屋の空気で、テッサリ（ＴＥＳＳＡＲＩ）の方法に従って、調製された。本発明のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍ）（ＨＳ２）は、２ｍｌの変性された血液マトリックス、２％のエトキシスクレロ−ル（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏｌ）２ｍｌおよび６ｍｌの部屋の空気を用いて調製された。 変性された全血の内容物のせいで、このサンプルの色は茶色である。時計は、混合後の時間を示す。通常のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍ）においては、（ａ）崩壊が、３０秒後に、血管の底部で、可視さえでき、（ｂ）そして、９０秒後に、１５−２０％に達し、（ｃ）２１０秒までの推定半減期に対応する。このサンプルでは、改良されたフォームは、部分的に拡大されたバブルを有するが、４時間後でも、依然として、安定であるが、しかし、１５％未満の崩壊された流体部分を有する。 図３ａ−ｂは、通常の、白いフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍ）（Ｍ２、ＧＭ７−０４）と、本発明のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍ）（ＨＳ２）との比較である。Ｍ２は、２％のエトキシスクレロ−ル（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏｌ）２ｍｌと８ｍｌの部屋の空気で、テッサリ（ＴＥＳＳＡＲＩ）（Ｍ２）の方法に従って、調製され、ＧＭ７−０４は、２％のエトキシスクレロ−ル（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏｌ）２ｍｌ、７０％のグルコース２ｍｌと６ｍｌの部屋の空気で、テッサリ（ＴＥＳＳＡＲＩ）の方法に従って、調製された。本発明のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍ）（ＨＳ２）は、２ｍｌの変性された血液マトリックス、２％のエトキシスクレロ−ル（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏｌ）２ｍｌおよび６ｍｌの部屋の空気を用いて調製された。 変性された全血の内容物のせいで、このサンプルの色は茶色である。時計は、混合後の時間を示す。通常のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍ）においては、（ａ）崩壊が、３０秒後に、血管の底部で、可視さえでき、（ｂ）そして、９０秒後に、１５−２０％に達し、（ｃ）２１０秒までの推定半減期に対応する。このサンプルでは、改良されたフォームは、部分的に拡大されたバブルを有するが、４時間後でも、依然として、安定であるが、しかし、１５％未満の崩壊された流体部分を有する。 図４ａ−ｄは、そのより高い剛性や粘度のために、フォームは、非常に正確に、静脈内で分配できる。これは、本発明のフォーム（ｌ％のエトキシスクレロ−ル（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏ）２ｍｌ、２ｍｌの変性された血液マトリックスと、６ｍｌの濾過させた部屋の空気、混合後１００秒で）の、ｃ）垂直および、ｄ）水平の管の配置においてさえ、と比較して、一般的なフォーム（１％のエトキシスクレロ−ル（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏ）２ｍｌと、８ｍｌの濾過させた部屋の空気、混合後１００秒で）のａ）垂直および、ｂ）管を傾けた位置において、見ることができる透明なチューブを使用して、インビトロで証明される。通常のフォームは、分散および、くさび形（ｂ）を分配し、フォームの境界線における曲線は、試験管の不均一の（ｉｎｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ）、粘着性のないコーティングのためである。本発明のフォームは、試験管（ｃ、ｄ）の任意の空間的定位（ｓｐａｔｉａｌ ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）で、異なった長方形の境界線（ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｒｅｃｔａｎｇｕｌａｒ ｂｏｒｄｅｒ ｌｉｎｅ）を形成する。 図４ａ−ｄは、そのより高い剛性や粘度のために、フォームは、非常に正確に、静脈内で分配できる。これは、本発明のフォーム（ｌ％のエトキシスクレロ−ル（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏ）２ｍｌ、２ｍｌの変性された血液マトリックスと、６ｍｌの濾過させた部屋の空気、混合後１００秒で）の、ｃ）垂直および、ｄ）水平の管の配置においてさえ、と比較して、一般的なフォーム（１％のエトキシスクレロ−ル（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏ）２ｍｌと、８ｍｌの濾過させた部屋の空気、混合後１００秒で）のａ）垂直および、ｂ）管を傾けた位置において、見ることができる透明なチューブを使用して、インビトロで証明される。通常のフォームは、分散および、くさび形（ｂ）を分配し、フォームの境界線における曲線は、試験管の不均一の（ｉｎｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ）、粘着性のないコーティングのためである。本発明のフォームは、試験管（ｃ、ｄ）の任意の空間的定位（ｓｐａｔｉａｌ ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）で、異なった長方形の境界線（ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｒｅｃｔａｎｇｕｌａｒ ｂｏｒｄｅｒ ｌｉｎｅ）を形成する。 図４ａ−ｄは、そのより高い剛性や粘度のために、フォームは、非常に正確に、静脈内で分配できる。これは、本発明のフォーム（ｌ％のエトキシスクレロ−ル（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏ）２ｍｌ、２ｍｌの変性された血液マトリックスと、６ｍｌの濾過させた部屋の空気、混合後１００秒で）の、ｃ）垂直および、ｄ）水平の管の配置においてさえ、と比較して、一般的なフォーム（１％のエトキシスクレロ−ル（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏ）２ｍｌと、８ｍｌの濾過させた部屋の空気、混合後１００秒で）のａ）垂直および、ｂ）管を傾けた位置において、見ることができる透明なチューブを使用して、インビトロで証明される。通常のフォームは、分散および、くさび形（ｂ）を分配し、フォームの境界線における曲線は、試験管の不均一の（ｉｎｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ）、粘着性のないコーティングのためである。本発明のフォームは、試験管（ｃ、ｄ）の任意の空間的定位（ｓｐａｔｉａｌ ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）で、異なった長方形の境界線（ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｒｅｃｔａｎｇｕｌａｒ ｂｏｒｄｅｒ ｌｉｎｅ）を形成する。 図４ａ−ｄは、そのより高い剛性や粘度のために、フォームは、非常に正確に、静脈内で分配できる。これは、本発明のフォーム（ｌ％のエトキシスクレロ−ル（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏ）２ｍｌ、２ｍｌの変性された血液マトリックスと、６ｍｌの濾過させた部屋の空気、混合後１００秒で）の、ｃ）垂直および、ｄ）水平の管の配置においてさえ、と比較して、一般的なフォーム（１％のエトキシスクレロ−ル（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏ）２ｍｌと、８ｍｌの濾過させた部屋の空気、混合後１００秒で）のａ）垂直および、ｂ）管を傾けた位置において、見ることができる透明なチューブを使用して、インビトロで証明される。通常のフォームは、分散および、くさび形（ｂ）を分配し、フォームの境界線における曲線は、試験管の不均一の（ｉｎｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ）、粘着性のないコーティングのためである。本発明のフォームは、試験管（ｃ、ｄ）の任意の空間的定位（ｓｐａｔｉａｌ ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）で、異なった長方形の境界線（ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｒｅｃｔａｎｇｕｌａｒ ｂｏｒｄｅｒ ｌｉｎｅ）を形成する。 図５ａは、入力出力スイッチ（ＩＯＳ、２）を有するカテーテル（１）を使用する、自己の血液に基づくマトリックスを用いた、注射可能なフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｆｏａｍ）を製造するためのデバイスのスキームである。ここで、ＩＯＳは、二方向のコック栓または、対のシングルのコック栓でよく、一体型のまたは交換可能な、熱を提供する、および／または熱の転送ユニット（６）が適合する、最初の容器（４）に接続されている。 適切な、血液の変性度は、２番目の容器（１０）に、所望のＩＯＳ（３、９）を介して、接続されている熱変性ユニット（５）に接続されている、検出器システム（４ｂ）によって決定される。一方、（７ｂ）と、必要に応じて、切断デバイス（７ｂ）と、分散（ｄｉｓｐｅｒｇｉｎｇ）手段（７ａ）とは統合される。所望による、流体または硬化剤（８）の外部供給用コネクターは、洗浄または、正または負の圧力を適用するために（１１ａ、１１ｂ、１９ａ、１９ｂ）、容器４または１０に関連する、適切な位置で追加される。点線は、（４）から（１０）の単一通路、または、複数の交互の通路を示す。容器（４）と（１０）および関連するＩＯＳおよびコネクターは、変性および分散（ｄｉｓｐｅｒｇｉｎｇ）ユニット（１２）として纏めることができる。 前記分散は、所望により、フィルターエレメント（１３）を通過して分散（１４）を保持するための容器、医療用ガスを含むための容器（１８）および機械的な力またはエネルギー（１６）を適用するための手段からなる、起泡ユニット（２０）に移動する。さらに、ＩＯＳ（１５、１７）と外部から医療用ガスを供給するための手段（１９）。 容器を結ぶ線は、血液の流れ（太い線）、分散（太い点線）およびフォーム（小さい点線）を示す。 図５ｂは、血液の変性は、加熱された流体または蒸気を用いて行なうことも可能である。この場合、加熱エレメント（６）は、加熱された流体、加熱された硬化剤および／または蒸気をそれぞれ、提供するために、容器のいずれか１つに接続され、加熱されたガスおよび加熱された物質は、変性のための容器（４）に導かれる。 図５ｃは、簡素化するため、起泡ユニット（２０）は、ユニット（１２）の容器および他のエレメントによって置き換えらる。この場合、フィルターエレメント（１３）を使用しないか、または、それを、スイッチされたバイパス アレイが結合する容器（４）および（１０）における、オプションとして提供され、そして、医療用ガスを供給するための、補助のアクセスポイント（８、１１）を使用する。 図６は、本実施例においては、８０および９５℃の手順の温度で、注射器で調製され、組織に広がったサンプルと比較した、熱による、潜在的に固体を形成する、変性された血液を示す。 図７は、製造後の異なった時点での、本発明によるフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）の安定性の比較を示す。 ７ａ）１分、 ７ｂ）３分、 ７ｃ）３０分、 ７ｄ）２４時間 図７は、製造後の異なった時点での、本発明によるフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）の安定性の比較を示す。 ７ａ）１分、 ７ｂ）３分、 ７ｃ）３０分、 ７ｄ）２４時間 図７は、製造後の異なった時点での、本発明によるフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）の安定性の比較を示す。 ７ａ）１分、 ７ｂ）３分、 ７ｃ）３０分、 ７ｄ）２４時間 図７は、製造後の異なった時点での、本発明によるフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）の安定性の比較を示す。 ７ａ）１分、 ７ｂ）３分、 ７ｃ）３０分、 ７ｄ）２４時間 図８は、通常のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）と、本発明によるフォームの超音波の比較を示す。テッサリ（Ｔｅｓｓａｒｉ）法により、１％エトキシスクレロール（Ａｅｔｈｏｘｙｓｋｌｅｒｏｌ）２ｍｌおよび８ｍｌの室内の空気を使用して調製された、通常のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）を、注入し、直径（ｍ）５ミリメートルの分岐ヒト静脈を満たし、そして、１ｍｌの変性された全血から調製された、本発明のフォームのサンプルを注射し、直径５ミリメートル（ｈｓ）を有する、同じ静脈の対照セグメントを満たした。４時間後、超音波は、残留する通常のフォーム（ｍ）を示さなかったが、本発明のフォームは依然として、存在した（ｈｓ）。 図９は、通常のフォーム硬化剤（９ａ）および本発明の新しいフォーム硬化剤（９ｂ）の粘度測定による、ボールテストを示す。

Claims (14)

1. 注射可能なフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）であって、
   （ｉ）マトリックス；
   （ｉｉ）少なくとも１つの流体。
   （ｉｉｉ）少なくとも１つの硬化剤；
   （ｉｖ）静脈内に使用可能な医療用ガス、または、医療用ガス混合物
   （ｖ）前記マトリックスが、変性された血液に相当する物理的特性を有し、当該変性された血液は、以下により変性される。
   １ｍｌ量の新鮮なヒト静脈全血のサンプルを、内径３ミリメートルおよび外径３．４ミリメートルの円筒形ポリエチレン容器の中で、約０．５から約１０分、約７０℃から１００℃の温度で加熱される、
   を含む、硬化剤。
2. 前記マトリックスが、変性された血液を含む、請求項１のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）。
3. 請求項２のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）であって、前記変性された血液が、薬学上許容される液体に分散され、そして、所望により、前記薬学上許容される液体が、前記硬化剤であるか、または、前記硬化剤が、前記薬学上許容される液体に溶解されているか、または、分散されている、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）。
4. 請求項１乃至３のいずれか１項に記載のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）であって、前記変性された血液が、それぞれの患者の自己血液である、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）。
5. 請求項1乃至４のいずれか１項に記載のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）であって、血液が、化学的手段、熱、放射線、電子レンジのような、高周波（ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）、赤外線または他の種類の電磁波によって変性された、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）。
6. 請求項1乃至５のいずれか１項に記載のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）であって、前記少なくとも１つの硬化剤が、好適には、テトラデシル硫酸ナトリウム、エタノール、または、ポリドカノール（ｐｏｌｉｄｏｃａｎｏｌ）、または、恒久的な静脈内皮細胞変性の機能を有する他の医薬物質（ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）を含む群から選択される、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）。
7. 請求項1乃至６のいずれか１項に記載のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）であって、前記分散された、部分的に変性された血液が、５−３００μｍ、好ましくは５−１２０μｍ、更により好ましく５−５０μｍの最大の固体粒子のサイズを有する、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）。
8. 請求項1乃至７のいずれか１項に記載のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）であって、前記フォームは、１０−３００μｍ、好ましくは２０−２００μｍ、さらに好ましくは３０−１２０μｍのバブル（ｂｕｂｂｌｅ）のサイズを有する、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）。
9. 薬物として使用するための、請求項1乃至８のいずれか1項に記載のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）。
10. 硬化療法（ｓｃｌｅｒｏｔｈｅｒａｐｙ）において薬物として使用するための、請求項１乃至８のいずれか１項に記載のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）。
11. 請求項１乃至１０のいずれか１項に記載のフォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）を製造する方法であって、
    （ａ）マトリックスの提供；
    （ｂ）少なくとも１つの薬学上許容される液体と、少なくとも１つの硬化剤の提供；
    （ｃ）好ましくは、前記薬学上許容される液体が、前記少なくとも１つの硬化剤を含む、前記マトリックスを、１０℃と７７℃の間の温度で、前記薬学上許容される液体に分散；
    （ｄ）医療用ガスは、好適には、Ｏ_２、ＣＯ_２又はその混合物から、選択される、前記分散体を、静脈内の使用に適した医療用ガスで起泡、
    のステップを含む、方法。
12. フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）を生産するためのデバイスであって、
    （ａ）血液のサンプリングとフォームの分配のためのカテーテル（１）、および／または
    （ｂ）血液のコレクションおよび変性のための最初の容器（４）、および／または
    （ｃ）物理的にまたは熱的に（ｔｈｅｒｍｉｃａｌｌｙ）、最初の容器に接続される、熱、放射線または化学物質による変性のための、外部エレメント（６）、および／または
    （ｄ）少なくとも１つの流体および／またはすくなくとも１つの硬化剤のための２番目の容器（１０）、および／または
    （ｅ）混合／分散のための、最初および／または２番目の容器の内容物に、機械的な力を適用するための、ユニット（７ａ）、および／または
    （ｆ）チョッピング エレメント（ｃｈｏｐｐｉｎｇ ｅｌｅｍｅｎｔ）（７ｂ）、および／または
    （ｇ）濾過エレメント（１３）、および／または
    （ｈ）分散体（１４）を保持する第３の容器（１４）、および／または
    （ｉ）医療用ガスを含む、第４の容器（１８）、および／または
    （ｊ）起泡のために、３番目および／または４番目の容器の内容物に、機械的な力を適用する、ユニット（１６）、および／または
    （ｊ）二方向スイッチ、一方向弁、単一のコック栓（ｓｉｎｇｌｅ ｓｔｏｐ ｃｏｃｋｓ）、または、これらの組み合わせ（２、３、９、１５、１７）、および／または
    （ｋ）例えば、負のまたは正の圧力を適用する、または、流体またはガスを供給するための、前記デバイスへの補助的アクセス（ａｕｘｉｌｉａｒｙ ａｃｃｅｓｓ）（４ａ、８、１１ａ、１１ｂ、１９）、および／または
    （ｌ）すべてのモジュール部品を接続する、接続エレメント。
    を含む、デバイス。
13. （ａ）血液の変性および分散のためのユニット
    （ｂ）所望により、少なくとも１つの流体
    （ｃ）所望により、少なくとも１つの硬化剤
    （ｄ）少なくとも１つの医療用ガス
    （ｅ）所望により、静脈アクセスおよびフォームの展開のための、１つまたはいくらかのカテーテル、
    を含む、キット。
14. フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）を使用する、静脈不全（ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）の治療法であって、
    （ｉ）カニューレ（ｃａｎｕｌａｓ）、マイクロカテーテルまたは好ましくは、カテーテルの使用によって、１つまたはいくつかのターゲットの静脈、好ましくは、最大のターゲットの静脈へのアクセスの確立、そして、所望により、少なくとも１つの自己血液サンプルを採取する；
    （ｉｉ）請求項１乃至１０いずれか１項の、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）の調製；
    （ｉｉｉ）好適には、超音波モニタリングを使用して、ターゲットの静脈に、フォーム硬化剤（ｓｃｌｅｒｏｓａｎｔ ｄｒｕｇ ｆｏａｍ）を注入；
    （ｉｖ）静脈内に、フォームを導くエレメント（カテーテル）を除去すること、
    のステップを含む、方法。